КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Aragil 10, 20, 40 mg film-coated tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Арагил 10 mg филмирани таблетки/ Aragil 10 mg film-coated tablets
Арагил 20 mg филмирани таблетки / Aragil 20 mg film-coated tablets
Арагил 40 mg филмирани таблетки/ Aragil 40 mg film-coated tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа: 10 mg, 20 mg, 40 mg. аторвастатин (като аторвастатин калций).
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Aragil 10, 20, 40 mg film-coated tablets/
Разрешение
Филмирана таблетка
10 mg,: бели, кръгли, двойноизпъкнали,7 mm, филмирани таблетки 20 mg,: бели, кръгли, двойноизпъкнали,9 mm, филмирани таблетки 40 mg,: бели, кръгли, двойноизпъкнали,8.2 х17 mm, филмирани таблетки
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Хиперхолестеролемия
Арагилсе използва като добавка към промяна в хранителния режим за намаляване на повишените нива на общия холестерол, LDL-холестерола, аполипопротеин В или триглицериди при пациенти с първична хиперхолестеролемия, хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия или комбинирана (смесена) хиперлипидемия (като тип Фредериксон IIа и IIб), когато не са постигнати задоволителни резултати със специална диета или с други нефармакологични средства.
В комбинирана терапия с други понижаващи LDL-холестерола лекарствени продукти или в случай, че не са постигнати задоволителни резултати с други средства за понижаване на общия холестерол и LDL-холестерола при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия.
Профилактика на сърдечно-съдово заболяване
Профилактика на сърдечно-съдови събития при пациенти, при които има риск за поява на сърдечно съдово заболяване (вижте раздел 5.1) като допълнително лечение за предпазване от други рискови фактори.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Пациентът трябва да се постави на стандартна диета за понижаване на холестерола преди да започне лечението с Арагили тази диета трябва да продължи и по време на лечението с Фармастатин. Дозите трябва да се определят индивидуално в съответствие с изходните стойности на LDL-холестерола, целта на лечението и терапевтичния отговор на пациента.
Обичайната начална доза е 10 mg веднъж дневно. Дозата може да се коригира през интервали от 4 седмици или повече. Максималната доза е 80 mg веднъж дневно. Дневната доза трябва да се прилага като еднократна и може да се взима по всяко време на деня, със или без храна.
Целите на лечението при пациенти с потвърдена коронарна болест на сърцето или при други пациенти с повишен риск от исхемия са LDL-холестерол < 3 mmol/l (или <115 mg/dl) и общ холестерол < 5 mmol/l (или <190 mg/dl).
Първична хиперхолестеролемия и комбинирана (смесена) хиперлипидемия
Подходящата доза за повечето пациенти е 10 Арагилна ден. Ефект от лечението настъпва след 2 седмици , а максимален ефект се постига след 4 седмици. Ефектът се запазва по време на продължителното лечение.
Хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия
Началната доза е 10 mg Арагил на ден. Дозите се определят индивидуално за всеки пациент и се коригират на 4-седмичен интервал до 40 mg на ден. След това дозата може да се увеличава или до максималната доза от 80 mg на ден или да се прилага 40 mg аторвастатин веднъж дневно в комбинация със секвестрант на жлъчните киселини.
Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия
В клинично проучване с 64 пациенти, от които 46 с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия, аторвастатин е прилаган в дози до 80 mg. При тези 46 пациенти средната редукция на LDL-холестерола е 21%.
Пациентите с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия са получавали аторвастатин в дози 10-80 mg на ден като допълнение към лечение с други липидопонижаващи средства (например други лекарства за понижаване на LDL-холестерола), когато не са постигнати адекватни резултати с друго лечение.
Пациенти с увредена бъбречна функция
Бъбречните заболявания не оказват въздействие върху плазмените концентрации или върху ефекта на аторвастатин върху липидите в кръвта, затова не се налага корекция на дозата при тези пациенти.
Профилактика на сърдечно-съдово заболяване
При проучвания за първична профилактика, дозата е 10 mg дневно. По-високи дози са необходими да се поддържат нивата на LDL -холестерол според актуалните указания.
Пациенти в напреднала възраст
Ефикасността и безопасността при прилагане на препоръчителните дози при пациенти над 70-годишна възраст са сходни с тези при останалите възрастни пациенти.
Пациенти с увредена чернодробна функция
Арагил трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с увредена чернодробна функция (вижте раздел 4.4 и раздел 5.2). Арагил е противопоказан при пациенти с активно чернодробно заболяване (вижте раздел 4.3).
Деца и подрастващи
Приложението на това лекарство при деца трябва да става само под надзора на специалист.
Опитът от приложението на лекарството при деца е ограничен до една малка група пациенти (на възраст 4-17 години) с тежка патологична хиперлипидемия, например хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия. Препоръчваната начална доза за тази група пациенти е 10 mg аторвастатин дневно. В зависимост от клиничния отговор и поносимост, дозата може да се увеличи до 80 mg дневно. Няма оценка на информацията за безопасността на лекарството във връзка с възрастта на пациентите в тази група.
4.3 Противопоказания/Aragil 10, 20, 40 mg film-coated tablets/
Арагил е противопоказан при:
• Пациенти с анамнеза за свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества
• Пациенти с активно чернодробно заболяване или неизяснено персистиращо повишение на
серумните трансаминази, когато повишението е три пъти повече от средната горна граница
• Пациенти с миопатия
• Бременни и кърмещи жени (вижте раздел 4.6)
• Жени в детеродна възраст, които не ползват подходящи мерки за контрацепция.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Чернодробни ефекти
Преди началото на лечението и периодично по време на лечението трябва да се правят изследвания на чернодробната функция. Изследвания на чернодробната функция трябва да се правят при наличие на симптоми за възможно увреждане на чернодробната функция. Пациентите с повишени нива на трансаминазите трябва да бъдат мониторирани до изчезване на симптомите. Ако повишението на нивата на трансаминазите е повече от три пъти над средната горна граница, се препоръчва намаляване на дозата или прекратяване на лечението с Арагил (виж т. 4.8).
Арагил трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, които консумират значително количество алкохол и/или имат анамнеза за бъбречно заболяване.
При прекаран инфаркт
Последващ анализ на видовете инсулт при пациенти без коронарна болест на сърцето, които наскоро са имали инсулт или „мини-инфаркт" (TIA), показва по-висока честота на хеморагичен инсулт при пациенти, лекувани с 80 mg аторвастатин в сравнение с тези, лекувани с плацебо. Повишеният риск се наблюдава особено при пациенти с анамнеза за хеморагичен инсулт или лакунарен инфаркт в началото на проучването. Съотношението полза / риск за аторвастатин 80 mg не е установена при пациенти с анамнеза за хеморагичен инсулт и лакунарен инфаркт. Потенциалния риск от хеморагичен инсулт трябва внимателно да се обмисли преди началото на лечението (вж. точка 5.1).
Ефекти, свързани със скелетната мускулатура
Аторвастатин, подобно на други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, може в редки случаи да окаже влияние върху скелетните мускули и да причини миалгия, миозит и миопатия, водещи до рабдомиолиза, която представлява потенциално опасно състояние и се характеризира с повишена стойност на креатин киназната активност в серума (надвишаваща десет пъти измерените горни граници), миоглобинемия и миоглобинурия, които могат да доведат до бъбречна недостатъчност.
Преди започване на лечението:
Аторвастатин трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с предразположение към рабдомиолиза. Нивата на креатин киназата трябва да се измерват преди започване на лечението със статини в случай на:
• Бъбречно увреждане
• Хипотиреоидизъм
• Лична или фамилна анамнеза за наследствени мускулни заболявания
• Анамнеза за миопатия във връзка с предишно лечение със статини или фибрати
• Чернодробно увреждане и/или прекомерна консумация на алкохол
• Пациенти в напреднала възраст (над 70-годишна възраст). Необходимостта от такова изследване се оценява във връзка с горното.
В тези случаи трябва внимателно да се прецени потенциалния риск от лечението по отношение на възможната полза. Препоръчва се клинично мониториране. Ако стойностите на креатин киназата еа значително повишени (над пет пъти повече от измерените горни граници), лечението трябва да бъде преустановено.
Измерване на креатин фосфокиназатата
Креатин фосфокиназата не трябва да се измерва след напрегнато физическо усилие или при наличие на възможна алтернативна причина за повишени стойности на креатин киназата, тъй като това затруднява интерпретацията на резултатите. Ако нивото на креатин киназата е значително повишено (пет пъти над измерените горни граници), измерването трябва да се повтори след 5-7 дни за потвърждаване на резултата.
По време на лечението:
• Необходимо е да се обясни на пациентите колко е важно да съобщават за симптоми на миалгия, крампи или умора, особен ако са последвани от неразположение и повишена температура.
• Ако тези симптоми се появят по време на лечението с аторвастатин, стойностите на креатин киназата трябва да се измерят и в случай на тяхното значително повишение (повече от пет пъти над измерените горни граници), лечението трябва да се преустанови.
• Ако симптомите в мускулите са сериозни или причиняват ежедневен дискомфорт, трябва да се помисли за преустановяване на лечението, даже и ако стойностите на креатин киназата не надхвърлят пет пъти измерените горни граници.
• Ако симптомите изчезнат и стойностите на креатин киназата се нормализират, може да се обсъди възможността за лечение с аторвастатин или с друг статин, с минимални дози и строго мониториране.
• Ако се наблюдава значително повишение на стойностите на креатин киназата (повече от десет пъти над измерените горни граници) или настъпи рабдомиолиза или подозрение за такава, лечението с аторвастатин трябва да бъде преустановено.
Рискът от рабдомиолиза нараства от едновременното приложение на аторвастатин и лекарствени продукти като циклоспорин, еритромицин, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, нефазодон, ниацин, гемфиброзил, други фибрати и HIV-протеазни инхибитори.
Рискът от миопатия може да нарастне по време на едновременно лечение с аторвастатин и езетимид. Ако е възможно трябва да се прилага различно лечение (при което няма взаимодействие). Когато използването и на двете вещества е крайно необходимо, ползата и рискът от лечението трябва внимателно да се обмислят. Препоръчва се по-ниска начална доза аторвастатин за пациентите, по време на комбинирано лечение с лекарствени продукти, които увеличават плазмената концентрация на аторвастатин. По време на комбинирано лечение с циклоспорин, кларитромицин или итраконазол, се препоръчва по-ниска начална доза на аторвастатин (вижте раздел 4).
Интерстициална белодробна болест
Отделни случаи на интерстициална белодробна болест са съобщавани при прием на някои статини, особено при продължителна терапия (виж точка 4.8). Представените случаи могат да включват диспнея, краткотрайна кашлица и влошаване на общото състояние (умора, отслабване и треска). Ако има съмнение, че пациентът е развил интерстициална белодробна болест, лечението със статини трябва да бъде прекратено.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Рискът от миопатия по време на приложението на инхибитори на HMG-CoA редуктазата нараства при едновременното приложение на циклоспорин, фибрати, макролидни антибиотици, включително еритромицин, азоли - противогъбични лекарства, HIV протеаза, циклоспорин или ниацин и много рядко води до рабдомиолиза и бъбречна недостатъчност причинени от миоглобинурия. Необходимо е внимателно да се прецени възможната полза и риска от едновременното приложение. Препоръчва се по-ниска начална доза аторвастатин в случай на комбинирано лечение с изброените лекарствени продукти. По-ниска начална доза аторвастатин се препоръчва и при необходимо комбинирано лечение с продукти, които увеличават плазмената концентрация на аторвастатин. По време на лечение с циклоспорин, кларитромицин или итраконазол, се препоръчва по-ниска максимална доза аторвастатин и пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани (вижте раздел 4.4).
Инхибитори на цитохром P450 3A4:
Аторвастатин се метаболизира от цитохром P450 3A4. Взаимодействия са възможни при едновременното приложение на аторвастатин и инхибитор на цитохром P450 3A4 (напривер циклоспорин, макролидни антибиотици, включително еритромицин и кларитромисин, нефазодин, противогъбични лекарства азоли , в това число итраконазол и HIV протеазни инхибитори). Едновременното приложение на аторвастатин с тези продукти трябва да става с повишено внимание, защото може да доведе до повишени плазмени концентрации на аторвастатин (виж също т. 4.4).
Транспортерни инхибитори:
Аторвастатин и метаболитите на аторвастатин са субстрати на ОАТР1В1 транспортера. Едновременното приложение на аторвастатин 10 mg и циклоспорин 5,2 mg/kg/ден е довело до повишение 7,7 пъти на експозицията на аторвастатин. В случаи, когато е необходимо едновременното приложение на аторвастатин с циклоспорин, дозата на аторвастатин не трябва да надвишава 10 mg.
Еритромицин, кларитромицин
Еритромицин и кларитромицин са известни инхибитори на цитохром Р-450 ЗА4. Едновременното приложение на аторвастатин 80 mg дневно с еритромицин (500 mg 4 пъти дневно води до 33% повишение на експозицията на общата активност на аторвастатин.
Едновременното приложение на аторвастатин 10 mg еднократно дневно и кларитромицин (500 mg 2 пъти дневно) води до повишение 3,4 пъти на експозицията на аторвастатин. В случаи, когато е необходимо едновременно приложение на кларитромицин и аторвастатин, се препоръчват по-ниски поддържащи дози на аторвастатин. При дози на аторвастатин, надвишаващи 40 гг^, се препоръчва подходящо клинично мониториране на тези пациенти.
Итраконазол:
Едновременното приложение на аторвастатин от 20 mg до 40 и итраконазол 200 mg дневно води до повишение от 1,5 - 2,3 пъти на експозицията на аторвастатин. В случаи, когато е необходимо едновременно приложение на итраконазол с аторвастатин, се препоръчват по-ниски поддържащи дози на аторвастатин. При дози на аторвастатин, надвишаващи 40 mg, се препоръчва подходящо клинично мониториране на тези пациенти.
Протеазни инхибитори
Едновременният прием на аторвастатин и протеазни инхибитори, известни като инхибитори на цитохром Р-450 ЗА4, е свързано с повишение на плазмените концентрации на аторвастатин.
Дилтиазем хидрохлорид
Едновременното приложение на 240 mg дилтиазем и 40 mg аторвастатин е довело до повишение с 51% на експозицията на аторвастатин. След започване на лечение с дилтиазем или след промяна на дозите се препоръчва подходящо клинично мониториране на тези пациенти.
Езетимид
Самостоятелното приложение на езетимид се свързва с миопатия. Затова рискът от миопатия може да бъде повишен при едновременното приложение на езетимид и аторвастатин.
Сок от грейпфрут:
Съдържа един или повече инхибитори на CYP 3A4 и може да доведе до повишение в плазмените концентрации на лекарствените продукти метаболизирани от СУРЗ А4. AUC на аторвастатин се увеличава с 37%, а AUC на активния ортохидрокси метаболит намалява с 20.4% след прием на 240 ml сок от грейпфрут.
Консумацията на голямо количество Сок от грейпфрут (повече от 1.2 литра на ден в продължение на пет дни) води до увеличение на AUC с 2.5 пъти при аторвастатин и 1.3 пъти увеличение на АТЛС за активните инхибитори на HMG-CoA редуктазата (аторвастатин и активните му метаболити). Ето защо не е препоръчително да се консумира Сок от грейпфрут в големи количества по време на лечение с аторвастатин.
Индуктори на цитохром P450 3A4:
Едновременното приложение на аторвастатин с индуктори на цитохром P450 3A4 (напр. ефавиренц, рифампицин, жълт кантарион ) може да доведе до променливи редукции на плазмените концентрации на аторвастатин. Поради двойния механизъм на взаимодействие на рифампин (индукция на цитохром Р-450 ЗА4 и инхибиране на транспортера на хепатоцитния захват ОАТР1В1) се препоръчва едновременното приложение на аторвастатин след прием на рифампин, тъй като по- късното приложение на аторвастатин след прием на рифампин се свързва със значимо намаление на плазмените концентрации на аторвастатин.
Верапамил и амиодарон
Проучвания за взаимодействие с верапамил и амиодарон не са проведени. Известно е, че верапамил, както и амиодарон, инхибират CYP 3A4 активността и едновременното им приложение с аторвастатин може да доведе до повишена експозиция на аторвастатин.
Едновременно прилагане с други лекарствени продукти:
Гемфиброзил/фибрати:
Самостоятелната употреба на фибрата се свързва понякога с миопатия. Рискът от миопатия, индуцирана от аторвастатин, може да се повиши при едновременното приложение на фибрата (виж точка 4.4). Едновременното приложение на гемфиброзил 600 два пъти дневно води до повишение с 24% на експозицията на аторвастатин.
Дигоксин:
Многократното приложение на дигоксин и аторвастатин 10 mg едновременно не повлиява плазмените концентрации на дигоксин в равновесно състояние. Концентрациите на дигоксин, обаче, се повишават с 20% при едновременен прием на дигоксин и аторвастатин 80 mg дневно. Това взаимодействие може да се обясни чрез инхибиране на Р-глюкопротеин. Пациентите на лечение с дигоксин трябва да бъдат внимателно мониторирани.
Орални контрацептиви:
Едновременният прием на аторвастатин и орални контрацептиви повишава концентрацията на норетистерон и етинил естрадиол. Тези увеличени концентрации трябва да се вземат под внимание при определяне дозировката на контрацептивите.
Колестипол:
Плазмените концентрации на аторвастатин и неговите активни метаболити намаляват (приблизително с 25%) когато колестипол се прилага с аторвастатин. Липидните ефекти, обаче, са по-големи, когато колестипол се прилага едновременно с аторвастатин отколкото когато всяко лекарство се прилага по отделно.
Антиациди:
Едновременният прием на аторвастатин и орален антиацид в течна форма съдържащ магнезиеви и алуминиеви хидроксиди, намалява плазмените концентрации на аторвастатин и на активните му метаболитис приблизително 35%; понижението на LDL-холестерола не се променя.
Варфарин:
Едновременното приложение на аторвастатин и варфарин води до леко понижаване на протромбиновото време през първите дни от лечението, но то се нормализира след 15 дни. Все пак пациентите, които приемат варфарин, трябва да бъдат мониторирани, когато към лечението се добави и аторвастатин.
Феназон:
Едновременният прием на аторвастатин и феназон за известно време дава слаб или невидим ефект върху клирънса на феназона.
Циметидин:
В едно проучване за взаимодействие между циметидин и аторвастатин не е установено взаимодействие.
Амлодипин:
В проучване за лекарствените взаимодействия върху здрави индивиди едновременното приложение на аторвастатин 80 mg или амлодипин 10 mg е довело до 18 % увеличение на експозицията на аторвастатин.
Други лекарствени продукти:
В клинични проучвания не се наблюдават клинично значими взаимодействия при едновременното приложение на аторвастатин и антихипертензивни или хипогликемични средства.
4.6 Бременност и кърмене
Арагиле противопоказан по време на бременност и кърмене (вижте раздел 4.3). Жени в репродуктивна възраст трябва да използват ефективни контрацептивни средства по време на лечението.
Не е установена безопасността на аторвастатин по време на бременност и кърмене (вижте раздел 4.3).
Изпитвания с животни показват, че инхибиторите на HMG-CoA редуктазата могат да повлияят ембрионалното и фетално развитие. Съзряването на новородените плъхове е било забавено и постнаталното оцеляване е намалено след като на майката е даван аторвастатин в дози над 20 mg/kg/ден (системна клинична експозиция).
При плъхове концентрацията на аторвастатин и неговите активни метаболити е сходна в плазмата и млякото. Не е известно дали аторвастатин се екскретира в майчиното мляко при хора.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не е известно аторвастатин да повлиява значително способността за шофиране и работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Aragil 10, 20, 40 mg film-coated tablets/
Най-честите нежелани лекарствени реакции, които могат да се очакват, са гастроинтестинални нарушения, в това число констипация, флатуленция, диспепсия, коремна болка, като тези реакции обикновено отшумяват при продължително лечение.
По-малко от 2% от пациентите са отпаднали от клинични проучвания поради нежелани реакции свързани с приложението на аторвастатин.
Следният списък на нежелани лекарствени реакции се базира на клинични проучвания и съобщения от постмаркетинговия период.
Нежеланите реакции се групират по честота както следва: чести (>1/100, <1/10); нечести (>1/1.000, <1/100); редки £1/10.000, <1/1.000); много редки (<1/10.000).
Нарушения на кръвта и лимфната система:
Нечести: тромбоцитопения
Нарушения на имунната система:
Чести: Свръхчувствителност
Много редки: анафилаксия
Нарушения на ендокринната система:
Нечести: Алопеция, хипер- или хипогликемия, панкреатит
Психични нарушения:
Чести: Безсъние
Нечести: Амнезия
Нарушения на нервната система:
Чести: главоболие, замайване, парестезия, хипоестезия
Нечести: периферна невропатия
Много редки:Нарушения на вкуса
Нарушения на ухото и лабиринта:
Нечести: тинитус
Много редки: загуба на слух
Стомашно-чревни нарушения:
Чести: констипация, флатуленция, диспепсия, гадене, диария
Нечести: анорексия, повръщане
Хепато-билиарни нарушения:
Редки: Хепатит, холестатична жълтеница
Много редки: чернодробна недостатъчност
Нарушения на кожата и подкожната тъкан:
Чести: обрив, пруритус
Нечести: уртикария
Много редки: ангиоедем, булозни ерупции (включително еритема мултиформе, синдром на Steven-Johnson и токсична епидермална некролиза).
Мускулоскелетни и съединително-тъканни нарушения:
Чести: миалгия, артралгия
Нечести: миопатия
Редки: миозит, рабдомиолиза, мускулни спазми
Много редки: руптура на сухожилие
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата:
Нечести: Импотентност
Много редки: гинекомастия
Изследвания:
При пациенти, които приемат аторвастатин, както и при други инхибитори на HMG-CoA редуктазата се съобщава за повишени нива на серумните трансаминази. Тези промени най-често са леки и преходни и не налагат прекратяване на лечението. Клинично значимо повишение на серумните трансаминази (три пъти над средните стойности на горната граница) е наблюдавано при 0.8% от пациентите на аторвастатин. Тези повишени стойности са дозозависими и изчезват при всички пациенти.
В клинични проучвания повишение на серумния креатин фосфокиназа (СРК) се наблюдава (три пъти над средните стойности на горната граница) при 2.5% от пациентите на аторвастатин, което е подобно при другите инхибитори на HMG-CoA редуктазата. Стойности над десет пъти над горните средни стойности са наблюдавани при 0.4% от пациентите на аторвастатин (виж т. 4.4).
Следните нежелани реакции са наблюдавани при приема на някои статини:
- Нарушение на съня, кошмари
- Нарушена памет
- Нарушение на сексуалната функция
- Депресия
- Изолирани случаи на интерстициална белодробна болест, особено при продължителна терапия (виж точка 4.4).
4.9 Предозиране
Няма специфично лечение за предозиране с Фармастатин. В случай на предозиране лечението е симптоматично и при необходимост се прилагат поддържащи мерки. Необходимо е да се мониторира чернодробната функция и стойностите на серумната креатин фосфокиназа . Поради екстензивното свързване с плазмените протеини се предполага, че хемодиализата няма да увеличи значително клирънса на аторвастатина.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: инхибитори на HMG-CoA редуктазата,
АТС код: С 10 АА05
Аторвастатин е селективен, конкурентен инхибитор на HMG-CoA редуктазата - ензим, който отговаря за превръщането на З-хидрокси-З-метил-глутарил коензим А до мевалонат- прекурсор на стеролите, в това число на холестерола. Триглицеридите и холестерола в черния дроб са инкорпорирани в липопротеини с много ниска плътност (VLDL) и се освобождават в кръвта, за да достигнат до периферните тъкани. Липопротеинът с ниска плътност (LDL) се образува от VLDL и се катаболизира основно чрез LDL рецептора с висок афинитет.
Аторвастатин понижава пазмените нива на холестерола и нивата на липопротеините в серума чрез инхибиране на HMG-CoA редуктазата и синтезата на холестерола в черния дроб. Аторвастатин също така увеличава броя на чернодробните LDL рецептори върху клетъчната повърхност на черния дроб, което води до повишен отговор и катаболизъм на LDL.
Аторвастатин намалява производството на LDL и броя на LDL-частиците. Аторвастатин предизвиква устойчиво засилване на дейността на LDL рецепторите заедно с благоприятни промени в качеството на циркулиращите LDL-частици. Аторвастатин понижава значително нивото на LDL-холестерола при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия, но тази група пациенти обикновено не се повлиява от лечение с липидо-понижаващи средства.
Аторвастатин понижава общия холестерол (3—46%), LDL-холестерола (41-61%), аполипопротеин В (34-50%о) и триглицеридите (14-33%), но води до променливи увеличения на HDL-холестерола и аполипопротеин A1 при дозосвързани проучвания. Тези резултати са приложими за пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, нефамилна хиперхолестеролемия и смесена хиперлипидемия, в това число и пациенти с неинсулино-зависим захарен диабет.
Доказано е, че понижаването на общия холестерол, LDL-холестерол и аполипопротеин В намалява риска от сърдечно-съдови събития и сърдечно-съдова смъртност.
Атеросклероза
В клиничнотопроучване REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering Study-Реверсия на атеросклерозата чрез агресивно липидно понижаване) ефектът на интензивно понижаване на липидите с аторвастатин 80 mg и стандартно понижаване на липидите с правастатин 40 mg при коронарна атеросклероза е оценен чрез вътресъдово ултразвуково изследване (IVUS) по време на ангиография при пациенти с исхемични болест на сърцето (ИБС). В това рандомизирано, двойно сляпо, мултицентрово, контролирано клинично проучване rVUS е направен в началото на проучването и на 18-ия месец при 502 пациенти. В групата на аторвастатин (п = 253) няма прогресия на атеросклерозата. Средният процент на промяна в общия обем на атеросклеротичната плака от началото на проучването (първичен критерий на проучването) е - 0,4% (р=0,98) в групата на аторвастатин и +2,7% (р=0,001) в групата на правастатин (п=249). В сравнение с правастатин ефектите на аторвастатин са статистически значими (р=0,02). Ефектът на интензивното липидно понижаване върху сърдечно-съдовата крайна цел (например необходимост от реваскуларизация, нефатален миокарден инфаркт, коронарна смърт) не е изследван в това проучване.
В групата на аторвастатин LDL - холестеролът се е понижил до средна стойност от 2,04 mmol/L + 0,8 (78,9 mg/dL+30) спрямо изходната стойност от 3,98 mmol/L + 0,7 (150 mg/dL + 28), а в групата на правастатин LDL- холестеролът се е понижил до средна стойност от 2,85 mmol/L + 0,7 (110 mg/dL + ) спрямо изходната стойност от 3,89 mmol/L + 0,7 (150 mg/dL + ) (р < 0,0001). Аторвастатин също така значително е намалил средните стойности на общия холестерол с 34,1% (правастатин: - 18, 4 %, р=0,0001), средните нива на триглицеридите с 20% (правастатин: -6,8%, р<0,0009) и средния аполипопротеин В с 39,1% (правастатин: -22,0%, р=0,0001). Аторвастатин е повишил средния HDL-C холестерол средно с 2,9% (правастатин: +5,6%, p=NS). Има средно намаление от 36,4% на С-реактивния протеин в групата на аторвастатин в сравнение с намаление от 5,2% в групата на правастатин (р<0,0001).
Резултатите от проучването са получени при дозировка от 80 mg. Следователно, те не могат да се екстраполират върху по-ниските дозировки.
Профилите на безопасност и поносимост в двете лекувани групи са били сравними. Ефектът от силния понижашащ липидите ефект върху смъртността и заболяваемостта не е изследван в това проучване. Следователно не е ясно клиничното значение на тези представени резултати относто първична и вторична профилактика на сърдечно-съдови заболявания.
Остър коронарен синдром
В последващо проучване за профилактика на Ранни Рецидивиращи Исхемични заболявания (MIRACL) се оценява аторвастатин 80 mg при 3086 пациенти аторвастатин п=1538; плацебо п=1548) с остър коронарен синдром (non-Q миокарден инфаркт или нестабилна ангина пекторис). Лечението е започнато по време на острата фаза след хоспитализиране и е продължило за период от 16 седмици. Лечението с аторвастатин 80 mg дневно увеличава времето до поява на комбинираната първична крайна цел, определена като смърт, независимо от причината, нефатален миокарден инфаркт, ресусцитиран сърдечен арест или ангина пекторис с данни за исхемия на миокарда, налагаща хоспитализация, показвайки редукция на риска с 16% (р=0,048). Това е предимно вследствие на % редукция на рехоспитализацията за ангина пекторис с данни за исхемия на миокарда (р=0,018). Другите вторични крайни цели не достигат статичиска значимост сами по себе си (общо: плацебо: 22,2%, аторвастатин: 22,4%).
Профилът на безопасност на аторвастатин в проучването MIRACL съотвества на описаният в раздел 4.8.
Профилактика на сърдечно-съдово заболяване
Ефектът на аторвастатин върху фатална и не-фатална исхемична болест на сърцето е оценен в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Пациентите са хипертоници, 40-79-годишни, без предходен миокарден инфаркт или лечение за стенокардия и с нива на общ холестерол (ОХ) <6,5 mmol/l (25 I mg/dl). Всички пациенти са имали най-малко 3 предварително дефинирани сърдечносъдови рискови фактори: мъжки пол, възраст >55 години, пушене, диабет, анамнеза за ИБС при родственик от първа линия, OX:HDL-C >6, периферно съдово заболяване, левокамерна хипертрофия, предходен мозъчно-съдов инцидент, специфична ЕКГ аномалия, протеинурия/албуминурия. Не всички включени пациенти са преценени като пациенти с висок риск за първи сърдечно-съдов инцидент.
Пациентите са лекувани с антихипертензивна терапия (или амлодипин - базиран режим, или атенолол - базиран режим), както и аторвастатин 10 mg дневно (n=5,168) или плацебо (n=5,137). Ефектът за намаляване на абсолютния и относителния риск с аторвастатин е бил както следва:
| Инциденти | Относително намаление на риска (%) |
Брой на инцидентите (аторвастатин (%)спрямо плацебо) | Абсолютно намаление на риска (%) | p-стойност |
| Фатална ИБС и нефатален МИ | 36% |
100 vs. 154 | 1.1% | 0.0005 |
| Общо сърдечно-съдови инциденти и реваскуларизационни процедури | 20% | 389 vs. 483 | 1.9% | 0.0008 |
| Общо коронарни инциденти | 29% | 178 vs. 247 | 1.4% | 0.0006 |
Въз основа на разликата в общата честота на инцидентите, наблюдавани при средно проследяване от 3,3 години.
ИБС - исхемична болест на сърцето; МИ - миокарден инфаркт.
Общата смъртност и сърдечно-съдовата смъртност не са значимо намалени (185 спрямо 212 инцидента, р=0,17 и 74 спрямо 82, р=0,51). В анализа на подгрупата по пол (81% мъже, 19% жени) благоприятен ефект на аторвастатин е бил наблюдаван при мъжете, но не може да се установи при жените, вероятно поради ниската честота на инциденти в женската подгрупа. Общата и сърдечносъдовата смъртност е числено по-висока при жените (38 спрямо 30 и 17 спрямо 12), но това не е било статистически значимо. Имало е значително терапевтично взаимодействие от антихипертензивната основна терапия. Първичната крайна цел (фатална ИБС плюс нефатален МИ) са значимо редуцирани от аторвастатин при пациенти, лекувани с амлодипин (HR 0,47 (0,32-0,69), р=0,00008), но не и при тези, лекувани с атенолол (HR 0,83 (0,59-1,17), р=0,287).
Ефектът на аторвастатин върху фатално и нефатално сърдечно-съдово заболяване е също оценен в рандомизирано, двойно-сляпо, мултицентрово, плацебо-контролирано проучване Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) при пациенти c тип 2 диабет, 40-75-годишни, без предходна анамнеза за сърдечно-съдово заболяване и с LDL-C <4=14 mmol/l (160 mg/dl) и триглицериди <6,78 mmol/l (600 mg/dl). Всички пациенти са имали поне 1 от следните рискови фактори: хипертония, настоящо пушене, ретинопатия, микроалбуминурия или макроалбуминурия.
Пациентите са лекувани с аторвастатин 10 mg дневно (n=1,428) или плацебо (n=1,410) при средно проследяване от 3,9 години.
| Инциденти | Относително намаление на риска (%) | Брой инциденти (аторвастатин спрямо плацебо) | Абсолютно намаление на риска (%) | p-стойност |
| Големи сърдечно-съдови инциденти(фатален и нефатален МИ, тих МИ, внезапна ИБС,смърт, нестабилна ангина пекторис, CABG, PTCA, реваскуларизация, инсулт) | 37% | 83 vs. 127 | 3.2% | 0.0010 |
| МИ (фатален и нефатален МИ, тих МИ) | 42% | 38 vs. 64 | 1.9% | 0.0070 |
| Инсулт (фатален и нефатален) | 48% | 21 vs. 39 | 1.3% | 0.0163 |
Въз основа на разликата в общата честота на инцидентите, наблюдавани при средно проследяване от 3,9 години.
ОМИ - остър миокарден инфаркт; CABG - коронарен артериален байпас; ИБС - исхемична болест на сърцето; МИ - миокарден инфаркт; PTCA - перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика.
Няма доказателство за разлика в ефекта от лечението според пола, възрастта или първоначалното ниво на LDL-C на пациента. Благоприятна тенденция е наблюдавана при смъртността (82 смъртни случаи при плацебо групата спрямо 61 в групата на аторвастатин, р=0,0592).
Рецидивиращ инсулт
В проучването Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), е оценен ефектът на аторвастатин 80 mg дневно или плацебо върху инсулта при 4731 пациенти с инсулт или преходна исхемична атака (TIA) в рамките на предходните 6 месеца и без анамнеза за ИБС. Пациентите са 60% мъже, 21-92 години (средна възраст 63 години) и изходно ниво на LDL средно 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Средната стойност на LDL-C е 73 mg/dl (1,9 mmol/l) по време на лечението с аторвастатин и 129 mg/dl (3,3 mmol/l) по време на лечението с плацебо. Средната продължителност на проследяване е 4,9 години.
Аторвастатин 80 mg е намалил риска от първичната крайна цел фатален и не-фатален инсулт с 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,71- ,00; Р=0,05 или 0, 84; 95% CI, 0,71-0,99; р=0,03 след адаптиране на изходните характеристики) в сравнение с плацебо. Общата смъртност е 9,1% (216/2365) при аторвастатин спрямо 8,9% (211/2366) при плацебо.
В post-hoc анализ аторвастатин 80 mg е намалил честотатата на исхемичен инсулт (218/2365, 9,2% спрямо 274/2366, 11,6%, р=0,02) и е повишил честотата на хеморагичен инсулт (55/2365, 2,3% спрямо 33/2366, 1,4%, р=0,02) в сравнение с плацебо.
• Рискът от хеморагичен инсулт е повишен при пациентите, които са с предшестващ хеморагичен инсулт при включване в проучването (7/45 при аторвастатин спрямо 2/48 . при плацебо; Н R 4,06; CI 0,84-19,57) и рискът от исхемичен инсулт е сходен в двете групи (3/45 при аторвастатин спрямо 2/48 при плацебо; HR 1,64; 95%» С1, 0,27-9,82)
• Рискът от хеморагичен инсулт е повишен при пациенти, които са с предшестващ лакунарен инфаркт при включване в проучването (20/708 при аторвастатин спрямо 4/701 при плацебо; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,6), но рискът от исхемичен инсулт при тези пациенти също е намалял (79/708 при аторвастатин спрямо 102/701 при плацебо; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02), Възможно е крайният риск от инсулт да е повишен при пациентите с предходен лакунарен инфаркт, които получават аторвастатин 80 mg на ден.
Общата смъртност е 15,6% (7/45) при аторвастатин спрямо 10,4% (5/48) при плацебо в подгрупата пациенти с предходен хеморагичен инсулт. Общата смъртност е 10,9% (77/708) при аторвастатин спрямо 9,1% (64/701) при плацебо в подгрупата пациенти с предходен лакунарен инфаркт.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция:
Аторвастатин се абсорбира бързо след перорално приложение, като максимална плазмена концентрация (Cmax) се достига след 1 -2 часа. Степента на абсорбция се увеличава пропорционално на дозата на аторвастатина. Бионаличността на аторвастатин след приема на филмирани таблетки е 95-99% в сравнение с бионаличността на аторвастатин като разтвор. Абсолютната бионаличност е около 12%, а системната наличност на активния редуктазен инхибитор на HMG-CoA е около 30%. Ниската системна наличност се дължи на пресистемния клирънс в гастроинтестиналната лигавица и/или first pass метаболизъм в черния дроб.
Разпределение:
Средният обем на разпределение на аторвастатин е приблизително 381L. Аторвастатин се свързва с плазмените протеини в >98%.
Метаболизъм:
Аторвастатин се метаболизира от цитохром P450 3A4 до орто- и парахидроксилни деривати и различни бета-оксидантни продукти. Тези съединения след това се метаболизират от глюкуронирането. Инхибирането in vitro на HMG-CoA -редуктазата от орто- и парахидроксилните метаболити е също като при аторвастатин. Приблизително 70% от инхибиторната активност на HMG-CoA -редуктазата се дължи на активните метаболити.
Екскреция:
Аторвастатин се екскретира главно в жлъчката след хепатален и екстрахепатален метаболизъм. Лекарственият продукт обаче не претърпява значителна ентерохепатална рециркулация. Средният период на полуелиминиране на аторвастатин при хора е приблизително 14 часа. Поради активните метаболити, полуживотът на инхибиторната активност на HMG-CoA - редуктазата е приблизително 20-30 часа.
Специални популации
Пациенти в напреднала възраст:
Концентрацията на аторвастатин и неговите активни метаболити в плазмата е по-висока при здрави индивиди в напреднала възраст отколкото при по-млади, но стойностите на липидите в кръвта са сходни в двете възрастови групи.
Деца:
Няма фармакокинетични данни за деца.
Пол:
Концентрациите на аторвастатин и неговите активни метаболити се различават при жени (максималната плазмена концентрация е с около 20% по-висока и AUC с около 10% по-ниска) и при мъже. Тази разлика не е клинично значима и разликите в ефектите върху липидите в кръвта между мъже и жени не са значителни.
Бъбречно увреждане:
Бъбречните заболявания нямат ефект върху плазмените концентрации или върху стойностите на липидите в кръвта на аторвастатин и неговите активни метаболити.
Чернодробно увреждане:
Плазмените концентрации на аторвастатин и неговите активни метаболити значително се повишават (Cmax приблизително 16-кратно и AUC 11 -кратно) при пациенти с хронично чернодробно заболяване свързано със злоупотреба с алкохола (Childs-Pugh В).
5.3 Предклинични данни за безопасност
Аторвастатин не показва карциногенен потенциал при плъхове. Използваната максимална доза е била 63 пъти по-висока от най-високата човешка доза (80 mg на ден) на база mg/kg/телесно тегло и 8 до 16 пъти по-висока на базата на стойностите на AUC (0-24) определени от общата инхибиторна активност. В едно 2-годишно проучване при мишки, случаите на хепатоцелуларен аденом при мъжки индивиди и хепатоцелуларен карцином при женски са се увеличили при максималната използвана доза, която е била 250 пъти по-висока от най-високата човешка доза използвана на база mg/kg/телесно тегло. Ефектите върху мишки са 6 до 11 пъти по-големи на база AUC (0-24). Аторвастатин не показва мутагенни ефекти или малформации на репродуктивните органи в четири изпитвания in vitro и едно in vivo. В проучвания с животни аторвастатин не показва данни за увреждане на фертилността при мъжките екземпляри при приложени дози до 175 mg/kg на ден или фертилността при женските при приложени дози до 225 mg/kg на ден и не води до малформации.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката:
Mannitol (Е 421)
Cellulose, microcrystalline
Calcium carbonate (Е 170)
Povidone (type K-30)
Croscarmellose sodium
Sodium laurylsulphate
Sillica colloidal, anhydrous
Magnesium stéarate
Таблетна обвивка:
Hypromellose 6 cP (Е 464)
Titanium dioxide (E 171)
Macrogol 6000
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
2 години
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение .
6.5 Данни за опаковката
Блистери (OPA-Al-PVC/A1): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 х 20), 500 за всички разфасовки. ,
Пластмасови бутилки (HPDE) с капачки (LDPE): 10, 20, 30, 50, 100, 200 за всички разфасовки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
STADA Arzneimittel AG, Stadastrasse 2-18, D-61118 Bad Vilbel Германия
Тел: 0049-6101-6030 Факс: 0049 6101 603259
8. НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Декември 2009
