КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Andraxan tabl. 250 mg x 30; x 100/
1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
ANDRAXAN® 250 mg таблетки
2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Лекарствено вещество: Flutamide 250 mg
З.ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Andraxan tabl. 250 mg x 30; x 100/
Таблетка обвита
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични индикации
Карцином на простатата в напреднал стадий, при който се налага подтискане на ефектите от тестостерона.
Andraxan® 250 mg таблетки може да се използва за начално лечение в комбинация с LHRH-антагонист, като допълваща терапия при пациенти, които вече се лекуват с LHRH-антагонист и за лечение на пациенти, които са претърпели хирургическа кастрация, както и на пациенти, които не реагират на други форми на хормонална манипулация или не ги понасят. Andraxan® 250 mg таблетки може да се използва в комбинация с LHRH-антагонист за лечение на локално ограничен карцином на простатата B2-C2 (T2b - Т4) като начална терапия; обемни тумори, ограничени в простатата (стадий В2 или Т2Ь) или излизащи извън капсулата (етап C или ТЗ-Т4), със или без засягане на тазовия възел.
4.2. Дозировка и начин на приложение
Препоръчителната доза е 250 mg три пъти дневно, за предпочитане след храна. Данните в литературата показват, че проявата и остротата на експлозивна реакция към LHRH антагонист може да се намали, като се започне лечение с антиандроген преди, а не едновременно с антагониста.
Поради тази причина, когато се използва flutamide за начално лечение в комбинация с LHRH антагонист, прилагането следва да започне поне три дни преди LHRH антагониста с дозировка от 750 mg/ден (1 таблетка 3 пъти дневно) и да продължи след това със същата доза.
Приложението на Andraxan® 250 mg таблетки и на LHRH антагониста трябва да започне 8 седмици преди радиационната терапия и да продължи по време на курса на радиационната терапия (обикновено около 8 седмици), т.е, общо около 16 седмици.
Мониторинг на клиничната реакция към flutamide в първите месеци на лечението се препоръчва при пациенти, които не са преминали медицинска или хирургическа кастрация.
Третирането с flutamide повишава нивата на тестостерона и естрадиола в плазмата и може да причини задържане на течности при пациенти, които не са били кастрирани преди; ето защо е необходимо внимание при наличие на сърдечно заболяване.
При пациенти с нарушена чернодробна функция, продължителното лечение с flutamide следва да се прилага само след внимателна преценка на ползата и риска за индивида.
Не са установени нарушения на бъбречните функции, въпреки че са отчетени повишени серумни нива на креатинина.
Flutamide се свързва с протеините и не може да бъде отстранен с диализа.
4.3. Противопоказания/Andraxan tabl. 250 mg x 30; x 100/
Flutamide е противопоказан за пациенти със свръхчувствителност към flutamide или друга съставка на препарата.
4.4. Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба
Flutamide може да бъде хепатотоксичен и следва да се използва внимателно при пациенти с предишна чернодробна дисфункция, едва след оценка на ползата и потенциалните рискове. Хепатотоксичността, която може да бъде фатална може да се прояви след няколко седмици или месеци терапия.
Чернодробната функция трябва да бъде следена редовно преди, по време и след започване на терапията с Andraxan .
Изследвания на чернодробната функция следва да се направят при първия признак или симптом за чернодробна дисфункция (напр. сърбеж, тъмна урина, упорита анорексия, жълтеница, чувствителност в горния десен квадрант на коремната област или необясними "грипоподобни""симптоми). Ако пациентът има жълтеница или лабораторни данни за увреждане на черния дроб, в отсъствието на чернодробни метастази, потвърдени чрез биопсия, терапията с Flutamide трябва да бъде преустановена или дозата да се намали. Хепатотоксичността, причинена от Flutamide, обикновено отшумява с намаляване на дозата или прекратяване приема на лекарството, но са докладвани смъртни случаи ( вж. т.4.8).
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да преустановят терапията с пгйагшае и незабавно да потърсят лекарска помощ при поява на симптоми или признаци за хепатотоксичност.
Пациентите трябва да бъдат информирани, че Andraxan® 250 mg таблетки и лекарството, използвано за медицинска кастрация, трябва да се приемат едновременно и че те не трябва да пропускат дози или да прекратяват приема на тези лекарствени продукти без консултация с лекар.
Препоръчва се проследяване на клиничната реакция към Andraxan® 250 mg таблетки в първите месеци на лечение на пациенти, които не са били подложени на медицинска или хирургическа кастрация.
Приемането на Flutamide повишава нивата на тестостерона и естрадиола в плазмата и може да причини задържане на течности при пациенти, които не са били кастрирани преди; ето защо е необходимо внимание при наличие на сърдечно заболяване.
Пациентите трябва да бъдат информирани също, че Andraxan® 250 mg таблетки съдържа лактоза, въпреки че количеството на този ексципиент не е достатъчно да причини симптоми на непоносимост.
4.5. Лекарствени взаимодействия и други форми на взаимодействие
Да се избягва едновременно приемане на потенциално хепатотоксични лекарства.
Да се избягва прекомерна консумация на алкохол
Взаимодействия между flutamide и leuprolide не са описани. Забелязано е увеличение на протромбиновото време при пациенти, продължително лекувани с warfarin, след започване на терапията с flutamide. Ето защо се препоръчва внимателен контрол на протромбиновото време и може да се наложи регулиране на дозата на антикоагуланта, когато flutamide се приема едновременно с warfarin.
4.6. Бременност и кърмене
Andraxan® 250 mg таблетки не е предназначен за жени.
4.7. Влияние върху концентрацията при шофиране и работа с машини
Пациентите трябва да бъдат информирани, че началните седативни ефекти могат да намалят концентрацията при шофиране и работа с машини.
4.8. Нежелани лекарствени реакции/Andraxan tabl. 250 mg x 30; x 100/
Монотерапия:
При клиничните изследвания най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции към Andraxan® 250 mg таблетки са гинекомастия и/или чувствителност на гърдите, понякога придружена от галакторея. Гинекомастията се прояви при 9% от пациентите, приемащи flutamide едновременно с медицинска кастрация.
Тези реакции изчезват при прекратяване на лечението или намаляване на дозата.
Andraxan® 250 mg таблетки показва нисък потенциал за сърдечносъдово засягане, а в сравнение с diethylstilbestrol това засягане е значително по-слабо. Нечести нежелани лекарствени реакции: диария, гадене, повръщане, увеличен апетит, безсъние, умора, временни нарушения на чернодробната функция и хепатит (вж. 4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки) Редки странични реакции: намалено либидо, стомашно неразположение, анорексия, язво-подобни болки, киселини, запек, едем, екхимози, херпес зостер, сърбеж, лупус-подобен синдром, главоболие, замаяност, слабост, неразположение, замъглено зрение, жажда, болки в гръдния кош, безпокойство, депресия, лимфедем.
Рядко се съобщава за случаи на намалена сперматогенеза.
Комбинирана терапия:
В клиничните изследвания най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции при комбинирана терапия с Andraxan® 250 mg таблетки и LHRH антагонист са топли вълни, намалено либидо, импотентност, диария, гадене и повръщане. С изключение на диарията, тези реакции са наблюдавани също при лечение само с LHRH антагонист и с подобна честота. Честите случаи на гинекомастия, наблюдавани при монотерапията с пигшшае значително намаляват при комбинираната терапия. При клиничните изследвания не се наблюдава значителна разлика в броя на случаите на гинекомастия между групите, третирани с плацебо и с комбинация от пЧ^апнае -LHRH антагонист.
Рядко пациентите страдат от анемия, левкопения, неопределени стомашно-чревни неразположения, анорексия, възпаление и обрив в мястото на инжекция, едем, невро-мускулни симптоми, жълтеница, симптоми на пикочно-половите пътища, високо кръвно налягане, странични ефекти върху централната нервна система (сънливост, депресия, объркване, безпокойство, нервност) и тромбоцитопения.
Много рядко се проявяват белодробни симптоми, хепатит и фото-чувствителност.
Допълнителни нежелани лекарствени реакции:
В допълнение, по време на световния маркетинг на Flutamide е съобщено за следните нежелани лекарствени реакции: хемолитична анемия, макроцитна анемия, метхемоглобинемия, фоточувствителни реакции - включително еритем, язви, булозни обриви и епидермална некролиза - и промяна в цвета на урината до тъмно жълт или жълто зелен, което може да се дължи на Andraxan и/или неговите метаболити.
Съобщава се за чернодробни реакции като холестатична жълтеница, чернодробна некроза и енцефалопатия, които могат да бъдат фатални (вж.т.4.4.) Съобщено е за два случая на злокачествена неоплазма на мъжките гърди при мъже, лекувани с Flutamide. Единият случай беше свързан с влошаване на съществуващ възел, който е бил открит 3-4 месеца преди започване на монотерапия с Flutamide при пациент с доброкачествена хипертрофия на простатата. След оперативно отстраняване, възелът е индифициран като недиференциран дуктален карцином. В другия случай се касаеше за гинекомастия и възел, забелязани съответно два и шест месеца след
започване на монотерапия с flutamide за лечение на карцином на простатата в напреднал стадий. Девет месеца след започване на терапията възелът беше отстранен оперативно и диагностициран като умерено диференциран инвазивен дуктален тумор в стадий T4NOMO, G3, без метастази.
Съобщените отклонения в стойности от лабораторни изследвания включват промени в чернодробната функция, повишен азот в кръвната урея (BUN) и рядко, повишени стойности на серумния креатинин, дори при отсъствие на нарушения в бъбречните функции.
Обикновено тези реакции не са били достатъчно остри за да налагат намаляване на дозата или прекратяване на терапията.
4.9. Предозиране
При изследванията с животни третирани само с flutamide се наблюдават следните симптоми на предозиране: намалена активност, пилоерекция, забавено дишане, атаксия, и/или лакримация, анорексия, успокояване, емезис, и метхемоглобинемия
Клиничните проучвания проведени с flutamide в дози до 1500 mg дневно за срок до 36 седмици са без сериозни нежелани лекарствени реакции. Докладваните нежелани лекарствени реакции включват гинекомастия, чувствителност на гърдите и известно увеличение на SGOT. Единичната доза на flutamide, обикновено свързана със симптоми на предозиране или считана за животозастрашаваща, не е определена.
Тъй като flutamide се свързва силно с протеина, диализата е безполезна при предозиране. Както при третирането при предозиране с други лекарствени продукти, не бива да се забравя, че може да са били поети различни лекарства. Ако няма спонтанно повръщане, то трябва да бъде предизвикано, ако пациентът е с нормални реакции. Предписват се стомашна промивка и общо укрепващи грижи, включително чест контрол на виталните реакции и внимателно наблюдение на пациентите.
Един пациент оцеля след поемане на повече от 5 g като еднократна доза - не бяха наблюдавани нежелани лекарствени реакции .
5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамика
В изследвания върху животни flutamide демонстрира мощни антиандрогенни ефекти. Той упражнява антиандрогенното си действие чрез инхибиране на андроген и/или чрез инхибиране ядреното свързване на андроген в тъканите-мишени или и двете.
Повечето случаи на карцином на простатата в напреднал стадий са чувствителни към андроген и реагират на терапията с flutamide. Когато flutamide се дава в комбинация с хирургическа или медицинска кастрация, се постига подтискане на действието както на тестикуларния, така и на надбъбречния андроген.
5.2. Фармакокинетика
Flutamide се абсорбира добре след перорален прием.
Анализът на плазмата, урината и фекалиите след еднократна перорална доза от 200 mg flutamide, маркиран с тритий, при доброволци показа, че лекарството бързо и напълно се абсорбира. То се изхвърля главно в урината, като само 4.2% от дозата се изхвърля в изпражненията за 72 часа.
Съставът на плазмената радиоактивност показа, че flutamide бързо и екстензивно се метаболизира, като flutamide съставлява само 2.5% от плазмената радиоактивност един час след администриране. Поне шест метаболита са идентифицирани в плазмата. Основният плазмен метаболит е биологично активен 2- hydroxy flutamide, на който се дължат 23% от плазмения тритии един час след приемане.
Основният метаболит в урината е 2-амино-5-нитро-4-(трифлуорометил) фенол. След еднократна перорална доза от 250 mg, приета от нормални пълнолетни доброволци, се откриват ниски плазмени нива на различни количества flutamide. Биологично активният метаболит 2-hydroxy flutamide достига максимални плазмени нива за около два часа, което показва, че той бързо се образува от flutamide. Плазменият полуживот на този метаболит е около 6 часа.
След многократни орални дози от 250 mg три пъти дневно, приемани от нормални възрастни доброволци, flutamide и неговите активни метаболити достигат състояние на равновесие (на базата на фармакокинетични стимулации) след четвъртата доза flutamide ,Периодът на полуемиминиране на активния метаболит при възрастни доброволци след еднократна доза flutamide е около 8 часа, а в състояние на равновесие е 9.6 часа.
94% до 96% от Flutamide in vivo, в стабилни плазмени концентрации от 24 до 78 ng/ml, са свързани с плазмените протеини. 92% до 94% от активния метаболит на flutamide in vivo в стабилни плазмени концентрации от 1556 до 2284 ng/ml са свързани с плазмените протеини.
При мъжки плъхове нито flutamide, нито някой от неговите метаболити се акумулира преференциално в някоя тъкан, освен в простатата, след орална доза от 5 mg/kg 14С- Flutamide. Общите нива на лекарствения продукт са най-високи 6 часа след администрирането му във всички тъкани. Нивата спадат със сравнително еднакви темпове до ниски на 18-ия час. Основният метаболит присъства в по- високи концентрации, отколкото flutamide, във всички изследвани тъкани.
5.3. Предклинични данни за безопасност
Изследванията на острата токсичност при плъхове показват, че LD50 на flutamide след орален прием е еквивалентен на 1078 mg/kg при мъжките и на 787 mg/kg при женските, докато LD50 р.о. при кучетата е над 2000 mg/kg. Третирането на плъхове и кучета в продължение на една година с дози до 75 mg/kg (7.5 пъти човешката доза) не показа някакви съществени ефекти, освен върху гениталиите (атрофия на семенниците, семенните везикули, простатата и семенните канали на тестисите, придружена от намалена сперматогенеза, хиперплазия на хипофизата), тясно свързани с механизма на действие на съединението.
Леките изменения на биохимичните и хематологични параметри се върнаха към нормалните след прекратяване на терапията.
Репродуктивните изследвания при възрастни мъжки плъхове показват, че гениталната атрофия, причинена от flutamide, намалява фертилитета. Flutamide не демонстрира ДНК-модифицираща активност в изследването AMES Salmonella/ микрозомна мутагенеза. Доминантните летални изследвания при плъховете също бяха негативни. _
Не са представени изследвания на карциногенезата с flutamide. Но продължителното третиране (1 година) на плъхове и кучета при изследванията на токсичността с дози до 75 mg/kg/ден не се свързва с развитието на тумори при кучетата, макар че повече случаи на аденом на тестикуларните фоликуларни клетки са наблюдавани при плъховете, третирани с дози равни или по-големи от 7.5 mg/kg/ден (7.5 пъти човешката доза).
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на ексципиентите
Помощните вещества на Flutamide са: lactose monohydrate, maize starch, povidone, crospovidone, sodium lauryl sulphate, magnesium stéarate, hydroxypropyl methylcellulose
6.2. Несъвместимости
He са известни
6.3 Срок на годност
36 месеца
6.4. Специални условия на съхранение
Да се съхранява при температури под 25°С, защитен от светлина и влага.
6.5. Вид и съдържание на опаковката
Зелени блистери от Al/PVDC с таблетки. Блистер от PVC 250 μ/PVDC 40 g - алуминий 20 μ
3 блистера по 10 таблетки в картонена кутия (30 таблетки)
10 блистера по 10 таблетки в картонена кутия (100 таблетки)
6.6. Инструкции за употреба
Не са необходими
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
ЦСЦ Фармасютикъл ЛТД -България ЕООД Ул. Асен Йорданов 10, София 1592
8. РЕГИСТРАЦИОНЕН НОМЕР
9900413
9. ДАТА НА ПЪРВОНАЧАЛНОТО РАЗРЕШЕНИЕ
29 Декември 1999 г.
10. ДАТА НА ПОСЛЕДНА РЕДАКЦИЯ НА ТЕКСТА
28/09/2003