КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Almesten 25 mg film-coated tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Алместен 25 mg филмирани таблетки
Almesten 25 mg film-coated tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Екземестан (Exemestane). Всяка филмирана таблетка съдържа 25 mg екземестан.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Almesten 25 mg film-coated tablets/
Филмирана таблетка.
Бяла до почти бяла, двойноизпъкнала филмирана таблетка, с вдлъбнато, релефно изображение „25" от едната страна и гладка от другата страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1. Терапевтични показания
Алместен е показан за адювантна терапия при жени след менопауза с положителен за естрогенни рецептори инвазивен карцином на гърдата в ранен стадий след първоначално адювантно лечение с тамоксифен в продължение на 2 - 3 години.
Алместен е показан за лечение на напреднал карцином на гърдата при жени с естествена или предизвикана менопауза, чието заболяване е прогресирало след антиестрогенно лечение. Не е установена ефикасност при пациенти с отрицателен статус за туморни естрогенни рецептори.
4.2. Дозировка и начин на приложение
Възрастни и пациенти в старческа възраст
Препоръчителната доза Алместен е една филмирана таблетка (25 mg), приета през устата един път дневно, за предпочитане след хранене.
При пациенти с карцином на гърдата в ранен стадий, лечението с Алместен трябва да продължи до завършване на комбинираното секвенциално адювантно хормонално лечение (тамоксифен, следван от Алместен) за период от пет години или по-рано при поява на рецидив на тумора.
При пациенти с напреднал карцином на гърдата, лечението с Алместен трябва да продължи до обективно доказано прогресиране на тумора.
При пациенти с чернодробна или бъбречна недостатъчност не е необходима корекция на дозата
(вж. точка 5.2).
Деца и юноши
Не се препоръчва за употреба при деца и юноши.
4.3 Противопоказания/Almesten 25 mg film-coated tablets/
Алместен таблетки е противопоказан при:
- Жени в пременопауза.
- Бременни или кърмещи жени.
- Пациенти със свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Алместен не трябва да бъде прилаган при жени в пременопаузно ендокринно състояние. Следователно, при всички случаи когато е клинично показано, постменопаузният статус трябва да бъде установен чрез изследване нивата на LH, FSH и естрадиол.
Алместен трябва да се използва внимателно при пациенти с увредена чернодробна или бъбречна функция .
Алместен е мощен понижаващ естрогените агент и след приложението му са наблюдавани намаление на костната минерална плътност и повишена честота на фрактури (вж. точка 5.1). По време на адювантната терапия с Алместен, при жени с остеопороза или с риск от остеопороза трябва да се направи стандартно изследване на костната плътност чрез костна дензитометрия в началото на лечението. Въпреки липсата на адекватни данни, които да показват влиянието на Алместен върху терапия срещу загубата на костна минерална плътност , трябва да се започне лечение на остеопорозата при рискови пациенти. Пациентите, лекувани с Алместен, трябва внимателно да се мониторират.
4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Проведените in vitro изследвания показват, че лекарството се метаболизира чрез цитохром Р450 (CYP) ЗА4 и алдокеторедуктазите (вж. точка 5.2) и не инхибира никой от основните CYP изоензими. В клинично фармакокинетично проучване специфичната инхибиция на CYP ЗА4 от кетоконазол не показва сигнификантни ефекти върху фармакокинетиката на екземестан.
В проучване за лекарствено взаимодействие с рифампицин, мощен индуктор на CYP450, в доза 600 mg дневно и еднократна доза екземестан от 25 mg, AUC на екземестан е намаляла с 54%, а Cmax с 41%>. Тъй като клиничното значение на това взаимодействие не е изяснено, съвместното приложение на лекарствени продукти като рифампицин, антиепилептични лекарства (напр. фенитоин и карбамазепин) и билкови препарати, съдържащи жълт кантарион (St. John's Wort), за които се знае, че индуцират CYP ЗА4, могат да намалят ефикасността на Алместен.
Алместен трябва да се използва внимателно с лекарства, които се метаболизират чрез CYP ЗА4 и имат малка терапевтична ширина. Липсва клиничен опит за съпътстваща употреба на екземестан с други противоракови лекарства.
Алместен не трябва да се прилага съвместно с лекарствени продукти, съдържащи естрргенй, тъй като те биха отслабили неговото фармакологично действие.
4.6. Бременност и кърмене
Бременност
Няма клинични данни за експозиция на екземестан по време на бременност. Проучвания върху животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Следователно Алместен е противопоказан при бременни жени.
Кърмене
Не е известно дали екземестан се екскретира в кърмата. Алместен не трябва да се прилага при жени, които кърмят.
Жени в перименопауза или с детероден потенциал
Лекарят трябва да обсъди необходимостта от адекватна контрацепция при жени в детеродна възраст, при жени които са в перименупаузна възраст или които от скоро са в менопауза, докато техният постменопаузен статус се установи напълно (вж. точки 4.3 и 4.4).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Съобщава се за сънливост, сомнолентност, астения и замайване при употреба на лекарствения продукт. Пациентите трябва да бъдат посъветвани, че при поява на тези оплаквания, техните физически и/или психически способности, необходими за работа с машини или шофиране, могат да бъдат нарушени.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Almesten 25 mg film-coated tablets/
Екземестан се понася добре във всички клинични проучвания, проведени с екземестан в стандартна доза от 25 mg дневно и нежеланите реакции обикновено са били леки до умерено тежки.
Честотата на прекъсване на лечението (оттегляне от участие в клинично проучване) поради нежелани реакции е била 7,4% при пациенти с карцином на гърдата в ранен стадий, провеждащи адювантно лечение с екземестан след начално адювантно лечение с тамоксифен. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са били горещи вълни (22%), артралгия (18%) и уморяемост (16%).
Честотата на прекъсване на лечението поради нежелани реакции е 2,8% в общата популация пациенти с напреднал карцином на гърдата. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са горещи вълни (14%) и гадене (12%).
Повечето нежелани лекарствени реакции могат да бъдат приписани на нормалните фармакологични последствия от намаляването на естрогенните нива (напр. горещите вълни).
Докладваните нежелани реакции са представени в таблицата по-долу, класифицирани по системо-органни класове и подредени по честота. Честотите са определени като: много чести (>1/Ю), чести (>1/100 до <1/10), нечести (>1/1000 до < 1/100), редки (>1/10000 до < 1/1000), много редки (< 10000) и неизвестна честота (не може да се изчисли от наличните данни).
| MedDRA база данни по системо-органни класове | Много чести (>1/10) | Чести (>1/100до <1/10) | Нечести (>1/1,000 до <1/100) | Редки (<1/10,000) | Много редки (>1/10,000) |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Безапетитие | ||||
| Психични нарушения | Безсъние | Депресия | |||
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Световъртеж,синдром на карпалния тунел | Сънливост | ||
| Съдови нарушения | Горещи вълни | ||||
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене | Коремна болка, повръщане, запек, диспепсия, диария | |||
| Нарушения на кожата и подкожните тъкани | Повишено изпотяване | Обрив, алопеция | |||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Болка по ставите и мускулно-скелетна болка* | Остеопороза, фрактура | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора | Болка, периферен оток | Астения |
(*) Включва: артралгия, по-рядко болка в крайниците, остеоартрит, болка в гърба, артрит, миалгия и скованост на ставите
Нарушения на кръвта и лимфната системи
При пациенти с напреднал карцином на гърдата има редки съобщения за тромбоцитопения и левкопения. При приблизително 20% от пациентите, получаващи екземестан, е наблюдавано временно понижение на лимфоцитите, особено при пациенти с предшестваща лимфопения; средният брой на лимфоцитите при тези пациенти, обаче не е променен значително и не се установява очакваното повишаване на честотата на вирусните инфекции. Тези ефекти не са наблюдавани при пациенти, лекувани в проучванията за карцином на гърдата в ранен стадий.
Хепато-билиарни нарушения
Наблюдавано е повишаване на лабораторните параметри, отразяващи чернодробната функция, включващи ензими, билирубин и алкална фосфатаза.
Таблицата по-долу представя честотата на предварително определените нежелани събития и заболеваемост в проучването за рак на гърдата в ранен стадий (ШБ), независимо от причинно-следствената връзка, които са съобщени при пациенти, получаващи изпитваната терапия и до 30 дни след прекратяване на терапията.
В проучването IES, честотата на исхемичните сърдечни нежелани събития в терапевтичните рамена с екземестан и тамоксифен е била съответно 4,5%> спрямо 4,2%. Не е била отбелязана значима разлика за някое отделно сърдечно-съдово събитие, включително хипертония (9,9% спрямо 8,4%>), инфаркт на миокарда (0,6% спрямо 0,2%) и сърдечна недостатъчност (1,1% спрямо 0,7%>).
В проучването IES, приложението на екземестан е свързано с по-голяма честота на хиперхолестеролемия в сравнение с тамоксифен (3,7% срещу 2,1%).
В друго двойносляпо, рандомизирано проучване при жени в менопауза с карцином на гърдата в ранен стадий с нисък риск, лекувани с екземестан (N=73) или плацебо (N=73) за 24 месеца, екземестан е свързан със средно 7-9% редукция в плазмените нива на холестерол в HDL, срещу 1% повишаване при плацебо. Установено е също 5-6% редукция на аполипопротеин Al в групата на екземестан срещу 0-2% при плацебо. Ефектът върху другите анализирани параметри (общ холестерол, холестерол в LDL, триглицериди, аполипопротеин-В и липопротеин-а) е сходен до двете групи на лечение. Клиничното значение на този резултат не е ясен.
В проучването IES е наблюдавана язва на стомаха с по-висока честота в рамото с екземестан в сравнение с тамоксифен (0,7% срещу 0,1%). По-голямата част от пациентите на екземестан с язва на стомаха са получавали съпътстващо лечение с нестероидни противовъзпалителни лекарства и/или са имали предходна анамнеза.
Нежелани реакции, докладвани в постмаркетинговия период
Хепатобилиарни нарушения: хепатит, холестатичен хепатит.
Тъй като реакциите са докладвани доброволно от популация с неизвестен размер, не винаги е възможно да се уточни сигурно техния брой или да се установи причинно-следствената връзка с лекарствената експозиция.
4.9 Предозиране
Проведени са клинични проучвания с екземестан, прилаган в еднократна доза до 800 mg на здрави доброволци от женски пол и до 600 mg дневно на жени след менопауза с напреднал карцином на гърдата; тези дозировки са били понасяни добре. Еднократната доза екземестан, която би могла да доведе до животозастрашаващи симптоми, не е известна. При плъхове и кучета смъртни случаи са били наблюдавани след еднократни перорални дози, еквивалентни съответно на 2000 и 4000 пъти по-високи от препоръчителната доза при хора, определени на базата на mg/m2. Липсва специфичен антидот при предозиране и лечението трябва да бъде симптоматично. Показани са общи поддържащи мерки, включително често мониторираие на жизнените показатели и внимателно наблюдение на пациента.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: антинеопластични и имуномодулиращи агенти, хормонални антагонисти и подобни на тях лекарствени продукти, ензимни инхибитори
АТС код: L02BG06
Екземестан е необратим инхибитор (със стероидна структура) на ароматазата, подобен на естествения субстрат андростендион. При постменопаузни жени, естрогените се произвеждат главно чрез превръщане на андрогени в естрогени с помощта на ензима ароматаза в периферните тъкани. Естрогенното изчерпване чрез инхибиране на ароматазата е ефективно и селективно лечение на хормоналнозависимия карцином на гърдата при постменопаузни жени. При постменопаузни жени, екземестан приет перорално значително понижава серумните концентрации на естрогените, започващо при доза 5 mg, достигащо до максимална супресия (>90%) с доза от 10-25 mg. При постменопаузни пациенти с карцином на гърдата, лекувани с дневна доза от 25 mg, активността на ароматазата в целия организъм намалява с 98%.
Екземестан не притежава прогестагенна или естрогенна активност. Леко изразена андрогенна активност, вероятно дължаща се на неговото 17-хидропроизводно, е наблюдавана главно при високи дози. В проучвания с многократно приложение екземестан не е показал доловими ефекти върху надбъбречната биосинтеза на кортизол или алдостерон, измерени преди или след стимулация с АСТН (адренокортикотропен хормон), което показва неговата селективност по отношение на другите ензими, участващи в стероидогенезата.
Поради това не е необходимо заместващо лечение с глюкокортикоиди или минералкортикоиди. Леко, независимо от дозите повишаване на серумните концентрации на LH и FSH е наблюдавано дори и при ниски дози: този ефект, обаче, е очакван за фармакологичния клас и вероятно е резултат от обратната връзка на хипофизно ниво, дължащо се на понижението на естрогенните нива, което стимулира хипофизната секреция на гонадотропини също и при постменопаузни жени.
Адювантна терапия на карцином на гърдата в ранен стадий
В многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо проучване, проведено при 4724 пациенти след менопауза с положителен резултат за туморни естрогенни рецептори или първичен карцином на гърдата с неизяснен рецепторен статус, тези от тях, които са останали без болестни прояви след провеждане на адювантно лечение с тамоксифен за 2 до 3 години, са били рандомизирани да получават 3 до 2 години екземестан (25 mg/ден) или тамоксифен (20 или 30 mg/ден), за да завършат пълния 5 - годишен период на хормонално лечение.
След лечение със средна продължителност около 30 месеца и среден срок на проследяване около 52 месеца, резултатите показват, че последващото лечение с екземестан след 2 до 3 години адювантна терапия с тамоксифен е свързано с клинично и статистически значимо подобрение по отношение на преживяемост без заболяване (Disease-free survival, DFS) в сравнение с продължаване на лечението с тамоксифен. Анализът показва, че екземестан намалява риска от рецидив на карцинома на гърдата с 24% спрямо тамоксифен (коефициент на риска [hazard ratio] 0,76; р=0,00015) в рамките на периода на наблюдение в това проучване. По-благоприятният ефект на екземестан спрямо тамоксифен по отношение на преживяемост без заболяване е виден, независимо от степента на засягане на лимфните възли или предшестваща химиотерапия.
Екземестан също значително намалява риска от рак на контралатералната гърда (коефициент на риска 0,57, р=0,04158).
Наблюдавана е тенденция за подобрена обща преживяемост за екземестан в цялата проучвана популация (222 смъртни случая) в сравнение с тамоксифен (2 смъртни случая) с коефициент на риска 0,85 (log-rank test: р=0,07362), което представлява намаление с 15% на риска от смърт в полза на екземестан. Наблюдавано е статистически значимо намаление с 23% на риска от смърт (коефициент на риска за общата преживяемост 0,77; тест хи-квадрат на Wald: р=0,0069) за екземестан в сравнение с тамоксифен при корекция спрямо предварително определените прогностични фактори (т.е. рецепторен (ER) статус, статус на лимфни възли, предшестваща химиотерапия, употреба на хормонозаместваща терапия (ХЗТ) и употреба на бифосфонати).
Основните резултати по отношение ефикасността при всички пациенти (популация за лечение) и пациенти с позитивен за естрогенни рецептори тумор са обобщени в таблицата по-долу.
* Log-rank тест: ER+ пациенти = пациенти с позитивен за естрогенни рецептори тумор;
а Преживяемост без заболяване се определя като първа поява на локален или далечен рецидив,
рак на контралатералната гърда или смърт поради каквато и да е причина;
б Преживяемостта без прояви на карцином на гърдата се определя като първа поява на локален
или далечен рецидив, рак на контралатералната гърда или смърт от рак на гърдата;
в Преживяемостта без прояви на далечен рецидив се определя според първата поява на далечен
рецидив или смърт от рак на гърдата;
г Общата преживяемост се определя като смърт, поради каквато и да е причина.
В допълнителния анализ на подгрупата пациенти с положителен за естрогенни рецептори тумор или с неуточнен рецепторен статус, некоригирания коефициент на риска за обща преживяемост е бил 0,83 (Log-rank тест: р=0,04250), което представлява клинично и статистически значимо намаление със 17% на риска от смърт.
Резултатите от подпроучване, оценяващо костните промени, показват, че при жени, лекувани с екземестан след лечение с тамоксифен 2 до 3 години, е настъпило умерено намаление на костната минерална плътност. В цялостното проучване честотата на фрактурите в резултат на терапията е по-висока при пациенти, лекувани с екземестан в сравнение с тамоксифен' (съответно 4,5% и 3,3%, р=0,038), оценена за 30-месечния период на лечение.
Резултатите от подпроучване, оценяващо ефекта върху ендометриума показват , че след двегодишно лечение е настъпило средно намаление с 33% на дебелината на ендометриума при
пациенти, лекувани с екземестан, без изразена разлика спрямо пациентите, лекувани с тамоксифен. Задебеляването на ендометриума, докладвано в началото на проучването, е претърпяло обратно развитие към нормализиране (< 5 mm) при 54% от пациентите, лекувани с Алместен.
Лечение на напреднал карцином на гърдата
В рандомизирано, контролирано клинично проучване, наблюдавано от независима експертна комисия, Екземестан в дневна доза от 25 mg показва статистически значимо удължаване на преживяемостта, времето до настъпване на прогресия (time to progression, ТТР), времето до неуспех на лечението (time to treatment failure, TTF), в сравнение със стандартно хормонално лечение с мегестрол ацетат при жени след менопауза с напреднал карцином на гърдата, който е прогресирал след или по време на лечение с тамоксифен като адювантна терапия или като лечение от първа линия при напреднало заболяване.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция:
След перорално приложение на екземестан таблетки, екземестан се абсорбира бързо. Фракцията от дозата, абсорбирана от стомашно-чревния тракт, е висока. Абсолютната бионаличност при хора не е известна, въпреки че се очаква да бъде ограничена от изразен ефект на първо преминаване през черния дроб. Подобен ефект води до абсолютна бионаличност при плъхове и кучета от 5%. След еднократна доза от 25 mg, максималните плазмени нива от 18 mg/ml се достигат след 2 часа. Съвместният прием на храна повишава бионаличността с 40%.
Разпределение:
Обемът на разпределение на екземестан, без корекция за бионаличност след перорално приложение, е около 20 000 1. Кинетиката е линейна и времето на полуживот е 24 часа. Свързването с плазмените протеини е 90% и е независимо от концентрацията. Екземестан и неговите метаболити не се свързват с еритроцитите. Екземестан не кумулира по неочакван начин след многократно дозиране.
Метаболизъм и екскреция:
Екземестан се метаболизира чрез окисление на метиленовата група на 6-та позиция от CYP ЗА4 изоензим и/или редукция на 17-кетогрупата от алдокеторедуктазата, последвани от конюгиране. Клирънсът на екземестан е около 500 l/h без корекция спрямо бионаличност след перорално приложение.
Метаболитите са неактивни или инхибирането на ароматазата е по-слабо от това на изходното съединение.
Количеството, което се екскретира непроменено в урината е 1%> от дозата. В урината и изпражненията за една седмица се елиминират еднакви количества (40%>) 14С-белязан екземестан.
Специални групи пациенти
Възраст:
Не е наблюдавана значителна корелация между системната експозиция на екземестан и възрастта на индивидите.
Бъбречна недостатъчност:
При пациенти с тежко увреждане на бъбречната функция (CLcr < 30 ml/min) системната експозиция към екземестан е била 2 пъти по-висока, в сравнение със здрави доброволци.
Като се има предвид профила на безопасност на екземестан не се счита за необходимо > коригиране на дозата.
Чернодробна недостатъчност:
При пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане експозицията на екземестан е 2-3
пъти по-висока, в сравнение със здрави доброволци. Като се има предвид профила на безопасност на екземестан не се счита за необходимо коригиране на дозата.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Токсикологични изпитвания:
Данните от проучвания за токсичност при многократно приложение при плъхове и кучета могат най-общо да бъдат свързани с фармакологичната активност на екземестан като ефекти върху репродуктивни и аксесорни органи. Други токсикологични ефекти (върху черния дроб, бъбреците или централната нервна система) са били наблюдавани само при експозиция, значително по-голяма от максималната експозиция при човек, показваща несъществено значение за клиничната практика.
Мутагенност:
Екземестан не е генотоксичен при бактерии (тест на Ames), при V79 клетки от китайски хамстер, при хепатоцити от плъх или при миши микронуклеарен тест. Въпреки че екземестан е бил кластогенен при лимфоцити in vitro, той не е бил кластогенен при две in vivo проучвания.
Репродуктивна токсикология:
Екземестан е ембриотоксичен при плъхове и зайци при нива на системна експозиция, подобни на тези, получени при хора след прилагане на доза 25 mg/ден. Няма данни за тератогенност.
Канцерогенност:
В двугодишно проучване върху канцерогенност при женски плъхове не са наблюдавани тумори, свързани с лечението. При мъжки плъхове проучването е прекратено на 92-та седмица поради ранна смърт от хронична нефропатия. В двугодишно проучване за канцерогенност при мишки е наблюдавано повишаване на честотата на чернодробни неоплазми в двата пола при средните и високите дози (150 и 450 mg/kg/дневно). Счита се, че тези резултати са свързани с индукцията на чернодробните микрозомни ензими, ефект, наблюдаван при мишки, но не и в клинични проучвания. Повишаване на честотата на бъбречни тубулни аденоми е също отбелязано при мишки от мъжки пол (450 mg/kg/дневно). Тази промяна се счита за видово и полово специфична и е настъпила при доза, която представлява 63 пъти по-голяма експозиция от тази при терапевтична доза при хора. Нито един от наблюдаваните ефекти не се счита за клинично значим за лечението на пациенти с Екземестан.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ СВОЙСТВА
6.1. Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката:
Манитол (Е421)
Коповидон
Кросповидон
Силицифицирана, микрокристална целулоза
Натриев нишестен гликолат (тип А)
Магнезиев стеарат (Е470b)
Филмово покритие:
Хипромелоза (Е464)
Макрогол 400
Титанов диоксид (Е171).
6.2. Несъвместимости
Не е приложимо.
6.3. Срок на годност
2 години
6.4. Специални условия на съхранение
Няма специални условия на съхранение.
6.5. Данни за опаковката
PVC/PVDC/Al блистери по:
10, 14, 20, 30, 60, 90, 100 (блистери по 10 или 14) филмирани таблетки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6. Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Неизползваният продукт или отпадъчни материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните законови изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Алапис България ЕООД ул. "Атанас Дуков" № 29 1407 София, България тел.++359 2 862 4698 факс++359 2 868 7975
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА ПОСЛЕДНАТА РЕДАКЦИЯ НА ТЕКСТА
Март 2010 г.
