КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Acrux 4 mg chwabl tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
АКРУКС 4 mg таблетки
АКРУКС 8 mg таблетки
АКРУКС 16 mg таблетки
АКРУКС 32 mg таблетки
ACRUX 4 mg tablets
ACRUX 8 mg tablets
ACRUX 16 mg tablets
ACRUX 32 mg tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 4 mg кандесартан цилексетил (Candesartan cilexetil).
Всяка таблетка съдържа 8 mg кандесартан цилексетил (Candesartan cilexetil).
Всяка таблетка съдържа 16 mg кандесартан цилексетил (Candesartan cilexetil).
Всяка таблетка съдържа 32 mg кандесартан цилексетил (Candesartan cilexetil).
Помощни вещества:
95,1 mg лактоза монохидрат/таблетка.
190,1 mg лактоза монохидрат/таблетка.
181,7 mg лактоза монохидрат/таблетка.
363,5 mg лактоза монохидрат/таблетка.
За пълния списък на помощните вещества, вж. точка 6.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Acrux 4 mg chwabl tablets/
Таблетка.
АКРУКС 4 mg таблетки са бели, кръгли, двойно изпъкнали таблетки, с означения СС от едната страна и 04 от другата, и с делителна черта от двете страни. Таблетката може да бъде разделена на две равни половини.
АКРУКС 8 mg таблетки са бели, кръгли, двойно изпъкнали таблетки, с означения СС от едната страна и 08 от другата, и с делителна черта от двете страни. Таблетката може да бъде разделена на две равни половини.
АКРУКС 16 mg таблетки са светлочервени, кръгли, двойно изпъкнали таблетки, с означения СС от едната страна и 16 от другата, и с делителна черта от двете страни. Таблетката може да бъде разделена на две равни половини.
АКРУКС 32 mg таблетки са светлочервени, елипсовидни, двойно изпъкнали таблетки, с означения СС от едната страна с 32 от другата, и с делителна черта от двете страни. Таблетката може да бъде разделена на две равни половини.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Есенциална хипертония.
Лечение на пациенти със сърдечна недостатъчност и нарушена левокамерна систолна функция (левокамерна фракция на изтласкване < 40%), като допълнително лечение с АСЕ-инхибитори или когато лечението с АСЕ-инхибитори не е подходящо (вж. точка 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировка при хипертония
Препоръчителната начална доза и обичайната поддържаща доза е 8 пта веднъж дневно. Дозата може да бъде увеличена до 16 mg веднъж дневно. При пациенти чието артериално налягане не се контролира адекватно след 4-седмично лечение с доза 16 mg веднъж дневно, дневната доза може да се повиши до максимална дневна доза от 32 mg веднъж дневно (вж. точка 5.1). Ако не се постигне контрол на кръвното налягане с тази доза, трябва да се обмисли алтернативна терапия. Лечението трябва да се коригира в зависимост състоянието на кръвното налягане. Най-значителен антихипертензивен ефект се постига в рамките на 4 седмици от започване на лечението.
Употреба при пациенти в старческа възраст (> 65 години)
Първоначално не се налага корекция на дозата при пациенти в старческа възраст.
Употреба при пациенти с интраваскуларна хиповолемия
При пациенти с риск от хипотония като такива с възможна хиповолемия, лечението може да започне с начална доза от 4 mg (вж. също 4.4 Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба).
Употреба при пациенти с увредена бъбречна функция
Началната доза при пациенти с бъбречна недостатъчност, включително пациенти на хемодиализа е 4 mg. Дозата трябва да се титрира в зависимост от клиничния отговор. Опитът при пациенти с много тежко увредена бъбречна функция или увреждания в крайна фаза е ограничен (креатининов клирънс <15 ml/min). Виж точка 4.4.
Употреба при пациенти с увредена чернодробна функция
Начална доза от 2 mg веднъж дневно се препоръчва при пациенти с леко до умерено тежко чернодробно увреждане. Дозата трябва да се коригира в зависимост от клиничния отговор. Няма опит при пациенти с тежко увредена чернодробна функция.
Съпътстващо лечение
Установено е, че тиазидните диуретици като хидрохлоротиазид усилват антихипертензивния ефект на кандесартан.
Дозировка при пациенти със сърдечна недостатъчност
Обичайно препоръчителната начална доза за кандесартан е 4 mg веднъж дневно. Достигането на целева доза от 32 mg веднъж дневно или на най-високата поносима доза се извършва чрез удвояване на дозата на интервал от най-малко 2 седмици (вж. точка 4.4).
Специални групи пациенти
Не се налага корекция на началната доза при пациенти в старческа възраст или при пациенти с интраваскуларна хиповолемия, увредена бъбречна функция или леко до умерено тежко увредена чернодробна функция.
Съпътстващо лечение
Кандесартан може да се прилага с други продукти за лечение на сърдечна недостатъчност,
включително АСЕ инхибитори, бета-блокери, диуретици и дигиталис или комбинация от тези
лекарствени продукти (вж. също точка 4.4 Специални предупреждения и специални предпазни мерки
при употреба и 5.1 Фармакодинамични свойства).
Приложение
Кандесартан трябва да се приема веднъж дневно с или без храна.
Приложение при чернокожи пациенти
Антихипертензивният ефект на кандесартан е по-слаб при пациенти от черната раса в сравнение с тези от бялата раса. Следователно може да се наложи по-често увеличаване на дозата на Кандесартан
и на лекарствените продукти в съпътстващото лечение за постигане на контрол на кръвното налягане при пациенти от черната раса, отколкото при тези от бялата раса (вж. точка 5.1).
Приложение при деца и юноши
Безопасността и ефикасността на кандесартан не са установени при деца и юноши (под 18 години).
4.3 Противопоказания/Acrux 4 mg chwabl tablets/
Свръхчувствителност към кандесартан цилексетил или към някое от помощните вещества. Тежко увредена чернодробна функция и/или холестаза. Втори и трети триместър на бременността (вж. точки 4.4 и 4.6).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Увредена бъбречна функция
Както и при други продукти, като следствие от инхибирането на ренин-ангиотензин-алдостероновата система са възможни промени в бъбречната функция при пациенти с предразположеност на лечение с кандесартан.
Когато кандесартан се прилага при пациенти с хипертония и с увредена бъбречна функция, препоръчително е периодично проследяване на нивата на серумния калий и креатинин. Опитът при пациенти с много тежко увредена бъбречна функция или, увреждания в крайна фаза е ограничен (креатининов клирънс <15 ml/min). При тези пациенти дозата кандесартан трябва внимателно да се титрира и е необходим стриктен контрол на кръвното налягане.
Оценката на състоянието на пациенти със сърдечна недостатъчност трябва да включва периодичен контрол на бъбречната функция, особено при пациенти в старческа възраст на 75 години или по-възрастни, както и при пациенти с увредена бъбречна функция. При титриране на дозата на кандесартан се препоръчва контрол на серумния креатинин и калий. Клиничните изпитвания за сърдечна недостатъчност не са включвали пациенти със серумен креатинин >5 μmol/L (>3 mg/dL).
Съпътстващо лечение с ACE инхибитори при сърдечна недостатъчност
Рискът от нежелани лекарствени реакции, особено увреждане на бъбречната функция и хиперкалиемия, може да се увеличи, ако кандесартан се прилага в комбинация с ACE инхибитори (вж. точка 4.8). Пациенти на такова лечение трябва да се мониторират редовно и внимателно.
Хемодиализа
По време на диализа, кръвното налягане може да бъде особено чувствително към блокада на АТ1-рецепторите в резултат на намаления плазмен обем и активирането на системата ренин-ангиотензин-алдостерон. Следователно, при пациенти на хемодиализа, кандесартан трябва да се титрира внимателно и е необходим стриктен контрол на кръвното налягане.
Стеноза на бъбречната артерия
Други лекарствени продукти повлияващи ренин-ангиотензин-алдостероновата система, т.е. ангиотензин конвертиращия ензим (ACE инхибитори), може да повишат нивата на кръвна урея и серумен креатинин при пациенти с двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на артерията на единствен функциониращ бъбрек. Подобен ефект може да се очаква при ангиотензин II рецепторни антагонисти.
Бъбречна трансплантация
Няма опит от приложението на кандесартан при пациенти със скорошна бъбречна трансплантация.
Хипотония
При пациенти със сърдечна недостатъчност може да се наблюдава хипотония по време на лечение с кандесартан. Както е описано и за други вещества, повлияващи ренин-ангиотензин алдостероновата система, хипотония може да се наблюдава при пациенти с хипертония с интраваскуларна хиповолемия, като тези, които получават високи дози диуретици. При започването на лечение са необходими внимание и мерки за корекция на хиповолемията.
Анестезия и хирургично лечение
По време на анестезия и хирургично лечение при пациенти на терапия с ангиотензин II рецепторни антагонисти (АИРА) може да се появи хипотония поради блокиране на ренин-ангиотензиновата система. Много рядко хипотонията може да бъде толкова тежка, че да наложи прилагане на интравенозни разтвори и/или вазопресори.
Стеноза на аортна или митрална клапа; обструктивна хипертрофична кардиомиопатия:
Както и за останалите вазодилататори, при пациенти с хемодинамична стеноза на аортна или митрална клапа, или обструктивна хипертрофична кардиомиопатия се препоръчва особена предпазливост.
Първичен хипералдостеронизъм
Пациентите с първичен хипералдостеронизъм обикновено не отговарят на терапия с антихипертензивни средства, които действат чрез инхибиране на ренин-ангиотензиновата система. Затова употребата на кандесартан при такива пациенти не се препоръчва.
Хиперкалиемия
Като се има предвид опита от употребата на други лекарствени продукти, които повлияват ренин-ангиотензин-алдостероновата система, едновременната употреба на кандесартан с калий-съхраняващи диуретици, калий-съдържащи заместители на солта или други лекарства, които може да повишат серумните нива на калий (напр. хепарин), може да доведе до повишаване нивото на серумния калий при пациенти с хипертония. При пациенти еъс сърдечна недостатъчност на лечение с кандесартан е въможно да се появи хиперкалиемия. При пациенти със сърдечна недостатъчност по време на лечение с кандесартан е препоръчителен периодичен контрол на серумния калий, особено когато се приема едновременно с ACE инхибитори и калий-съхраняващи диуретици като спиронолактон.
Общи предупреждения
При пациенти, чийто сърдечен тон и бъбречна функция зависят предимно от работата на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (например пациенти с тежка застойна сърдечна недостатъчност или бъбречно заболяване, включително стеноза на бъбречната артерия), лечението с други лекарствени продукти, повлияващи тази система е свързан о с остра хипотония, азотемия, олигурия или рядко остра бъбречна недостатъчност. Не може да се изключи възможността от поява на подобни ефекти при ангиотензин II рецепторните антагонисти.
Както и при останалите антихипертензивни продукти прилагани на пациенти с исхемична болест на сърцето или исхемична мозъчно-съдова болест, е възможно да се наблюдава рязко понижение на артериалното налягане, което да доведе до инфаркт на миокарда или инсулт.
Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp-лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Бременност
По време на бременност не трябва да се започва лечение с антагонисти на ангиотензин II. Освен ако терапията с антагонисти на ангиотензин II не се счита за съществена, пациентките планиращи бременност трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение, което е с установен профил на безопасност по време на бременност. При установяване на бременност, лечението с антагонисти на ангиотензин II трябва да бъде преустановено незабавно и ако е подходящо да се започне алтернативна терапия (вж. точки 4.3 и 4.6).
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Няма значими клинични изпитвания за лекарствени взаимодействия.
Проучваните вещества в клинични фармакокинетични изпитвания са включвали хидрохлоротиазид, варфарин, дигоксин,перорални контрацептиви (т.е. етинилестрадиол/левоноргестрел), глибенкламид, нифедипин и еналаприл.
Кандесартан се елиминира в незначителна степен от чернодробния метаболизъм (CYP2C9). Наличните изпитвания за взаимодействие не са показали никакъв ефект върху CYP2C9 и CYP3A4, но ефектът върху другите цитохром Р450 изоензими все още не е известен.
Антихипертензивният ефект на кандесартан може да се усили при приложение с други лекарствени продукти, понижаващи кръвното налягане, независимо дали са предписани като антихипертензивна терапия или за други показания. Като се има предвид опита от употребата на други лекарствени продукти, които повлияват ренин-ангиотензин-алдостероновата система, едновременната употреба на кандесартан с калий-съхраняващи диуретици, калий-съдържащи заместители на солта или други лекарства, които могат да повишат серумните нива на калий (напр. хепарин) може да доведе до повишаване нивото на серумния калий
Обратимо покачване на концентрациите и токсичността на Литий е докладвано при едновременно приложение на литий с ACE инхибитори. При едновременна употреба подобен ефект може да се наблюдава при ангиотензин II рецепторните антагонисти и се препоръчва внимателен контрол на серумните нива на литий.
Комбинираната терапия с ангиотензин II рецепторни антагонисти и Нестероидни противовъзпалителни лекарствени средства (напр. селективни СОХ-2 инхибитори, ацетилсалицилова киселина (> 3g /ден) и неселективни НСПВЛП) може да отслаби антихипертензивния ефект.
Както при ACE инхибиторите, едновременното приложение на ангиотензин II рецепторни антагонисти и нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти (НСПВЛП) може да доведе до повишен риск от увреждане на бъбречната функция, включително възможност за поява на остра бъбречна недостатъчност и повишаване нивото на серумния калий, особено при пациенти със слаба бъбречна функция. Комбинацията трябва да се прилага с повишено внимание, особено при пациенти в старческа възраст. При започване на съпътстваща терапия и периодично след това, пациентите трябва да бъдат подходящо хидратирани и е необходим стриктен контрол на бъбречната функция
Бионаличността на кандесартан не се повлиява от храната.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност
Употребата на антагонисти на ангиотензин II не се препоръчва през първия триместър от бременността (вж. точка 4.4). Употребата на антагонисти на ангиотензин II е противопоказана през втория и третия триместър от бременността (вж. точки 4.3 и 4.4).
Епидемиологичните данни по отношение на риска от тератогенност след експозиция на ангиотензин-рецепторни блокери през първия триместър от бременността не са категорични; все пак малко повишение на риска не може да бъде изключено. Докато липсват контролирани епидемиологични данни по отношение на риска с антагонисти на ангиотензин II, могат да съществуват сходни рискове за този клас лекарствени продукти. Освен ако продължителната употреба на ангиотензин рецепторни блокери не се счита за изключително необходима, пациентките планиращи бременност трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение, което е с установен профил на безопасност за употреба по време на бременност. При доказване на бременност, лечението с антагонисти на ангиотензин II трябва да бъде незабавно прекратено и ако е подходящо да се започне алтернативна терапия.
Известно е, че експозицията на антагонисти на ангиотензин II през втори и трети триместър на бременноста води до фетотоксичност при хора (намалена бъбречна функция, олигохидрамнион ,
забавена черепна осификация) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия) (вж. точка 5.3).
При експозиция с антагонисти на ангиотензин II след втория триместър от бременността, се препоръчва провеждането на ултразвуков контрол на бъбречната функция и черепа. Бебета, чиито майки са приемали антагонисти на ангиотензин II трябва да бъдат внимателно наблюдавани за хипотония (вж. също точки 4.3 и 4.4).
Кърмене
Тъй като липсва информация относно приложението на кандесартан по време на кърмене, АКРУКС не се препоръчва за приложение, като за предпочитане е използване на алтернативна терапия с по-добре установен профил на безопасност по време на кърмене, особено при новородени или преждевременно родени бебета.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не е проучен ефектът на кандесартан върху способността за шофиране и работа с машини, но въз основа на фармакодинамичните свойства е малко вероятно кандесартан да повлиява тези способности. При управление на превозни средства или работа с машини трябва да се има предвид, че по време на лечението може да се наблюдава замаяност или умора.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Acrux 4 mg chwabl tablets/
Лечение на хипертония
В контролирани клинични изпитвания, нежеланите лекарствени реакции са били леки, преходни и сравними с тези на плацебо. Общата честота на нежеланите лекарствени реакции не е показала връзка с дозата или възрастта. Съотношението на пациенти спрели лечението поради поява на нежелани реакции е било сходно при групата на кандесартан цилексетил (3,1%) и тази на плацебо (3,2%). В обобщен анализ на данни от клинични изпитвания' с кандесартан цилексетил са докладвани следните нежелани реакции, като са използвани нежелани реакции, появили се при кандесартан цилексетил с честота минимум с 1% по-висока от тази при плацебо: Честотите използвани в таблиците на този раздел са: много често (> 1/10); често (> 1/100, < 1/10); нечесто (> 1/1,000, < 1/100); рядко (> 1/10,000, < 1/1,000); много рядко (< 1/10,000), с неизвестна честота (не може да се направи оценка от наличните данни).
Инфекции и паразитози
ЧестоРеспираторна инфекция
Нарушения на нервната система
ЧестоЗамаяност/световъртеж, главоболие
Лабораторни резултати
Като цяло не се наблюдава клинично значимо влияние на кандесартан върху стойностите на рутинните лабораторни показатели. Наблюдавани са случаи на слабо понижение на хемоглобина както при другите инхибитори на ренин-ангиотензин-алдостероновата система. Наблюдавано е също повишаване нивото на креатинин, урея или калий и понижаване нивото на натрий. Повишаване на серумната АЛАТ (ГПТ) е било докладвано като нежелана реакция малко по-често при кандесартан, в сравнение с плацебо (1,3% срещу 0,5%).
Като цяло не се налага рутинен контрол на стойностите на лабораторните показатели при пациенти на лечение с кандесартан. Все пак, при пациенти с увредена бъбречна функция е препоръчително периодично проследяване на нивата на серумния калий и креатинин.
Лечение на сърдечна недостатъчност
Профилът на нежеланите реакции на кандесартан при пациенти със сърдечна недостатъчност съответства с фармакологията на лекарството и клиничния статус на пациентите . В клиничната програма CHARM, която сравнява кандесартан в дози до 32 mg (п = 3803) с плацебо (n= 3796/21% от групата на кандесартан цилексетил и 16,1% от групата на плацебо са спрели лечението поради нежелани реакции. Нежеланите реакции са били както следва:
Нарушения на метаболизма и храненето
ЧестоХиперкалиемия
Сърдечно-съдови нарушения
ЧестоХипотония
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
ЧестоУвредена бъбречна функция
Лабораторни показатели
Повишено ниво на креатинин, урея и калий. Препоръчва се периодичен контрол на серумния креатинин и калий (вж. точка 4.4).
Постмаркетингови данни
Следните нежелани реакции са съобщени от постмаркетинговия опит:
Нарушения на кръвта и лимфната система
Много рядкоЛевкопения, неутропения и агранулоцитоза
Нарушения на метаболизма и храненето
Много рядкоХиперкалиемия, хипонатриемия
Нарушения на нервната система
Много рядкоЗамаяност, главоболие
Стомашно-чревни нарушения
Много рядкоГадене
Хепато-билиарни нарушения
Много рядкоПовишени стойности на чернодробните ензими, необичайна чернодробна функция или хепатит
Нарушения на кожата и подкожните тъкани
Много рядкоАнгиоедем, обрив, уртикария, сърбеж
Мускулно-скелетна система, Съединителна тъкан и Костни заболявания
Много рядкоБолки в гърба, артралгия, миалгия
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Много рядкоУвредена бъбречна функция, . включително бъбречна недостатъчност при пациенти с предразположеност (вж. точка 4.4).
4.9 Предозиране
Симптоми
На базата на фармакологични фактори е вероятно основната проява наблюдавана при предозиране да е симптоматична хипотония и замаяност. В индивидуални доклади за предозиране (до 672 mg кандесартан цилексетил), възстановяването на пациентите е било нормално.
Контрол
При поява на симптоматична хипотония, трябва да се приложи поддържащо лечение и да се контролират жизнените показатели. Пациентът трябва да се постави в легнало положение по гръб с повдигнати крака. Ако това не е достатъчно, трябва да се направи инфузия за увеличаване на плазмения обем, например с изотоничен физиологичен разтвор. Симпатикомиметични лекарствени продукти може да се приложат, ако горепосочените мерки не са достатъчни. Кандесартан не се отстранява от организма чрез хемодиализа.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Ангинотензин II антагонисти, обикновени,
АТС код C09CA06
Ангиотензин II е главният вазоактивен хормон на системата ренин-ангиотензин-алдостерон и играе роля в патофизиологията на хипертонията, сърдечната недостатъчност и други сърдечно-съдови заболявания. Също така има роля в патогенезата на хипертрофията и увреждането на крайните органи. Основните физиологични ефекти на ангиотензин II като вазоконстрикция, стимулиране на алдостерона, регулиране на водно-солевата хомеостаза и стимулиране на клетъчния растеж се медиират от тип 1 (ATI) рецептори.
Кандесартан е предлекарство подходящо за перорално приложение. Той бързо се превръща в активното вещество кандесартан чрез естер хидролиза при абсорбция от стомашно-чревния тракт. Кандесартан е ангиотензин II рецепторен антагонист, селективен за ATI рецептори, със силна връзка и с бавна дисоциация от рецептора. Липсва агонистична дейност.
Кандесартан не инхибира ACE, който превръща ангиотензин I в ангиотензин II и разгражда брадикинина. Няма ефект върху ACE, нито потенциране на брадикинин или вещество Р. В контролирани клинични изпитвания сравняващи кандесартан с ACE инхибитори, честотата на кашлица е по-ниска при пациенти, приемащи кандесартан цилексетил. Кандесартан не се свързва и не блокира други хормонални рецептори или йонни канали, за които се знае, че са важни в сърдечносъдовата регулация. Антагонизмът на ангиотензин II (ATI) рецепторите води до дозозависимо увеличение на плазменото ниво на ренин и на нивата на ангиотензин I и ангиотензин II, както и до понижаване концентрацията на плазмения алдостерон.
Хипертония
При хипертония кандесартан предизвиква дозозависимо, дълготрайно понижаване на артериалното кръвно налягане. Антихипертензивното действие се дължи на намаляване на системната периферна резистентност, без увеличаване на рефлекса на сърдечната честота. Няма данни за сериозна или влошена хипотония от първа доза или обратен ефект след прекратяване на лечението.
След приложение на еднократна доза кандесартан цилексетил, антихипертензивния ефект обикновено се проявява в рамките на 2 часа. При продължително лечение независимо от дозата, понижение на кръвното налягане се наблюдава в рамките на четири седмици и се запазва по време на на дългосрочното лечение. Според мета-анализа, допълнителният ефект от увеличаване на дозата от 16 mg до 32 mg веднъж дневно е бил малък. Като бе вземе предвид интериндивидуалната вариабилност, при някои пациенти може да се очаква по-силен ефект от обичайния.
Прием на кандесартан веднъж дневно води до ефикасно и постепенно понижаване на кръвното налягане за период от 24 часа, с малки разлики между максималните и минималните резултати по време на дозовия интервал. Антихипертензивният ефект и поносимостта на кандесартан и лозартан са били сравнени в две рандомизирани, двойно слепи изпитвания при общо 1 8 пациенти с лека до умерена хипертония. Понижаването на кръвното налягане (систолно/диастолно) е било 13,1/10,5 mmHg с кандесартан цилексетил 32 mg веднъж дневно и 10,0/8,7 mmHg с лозартан калий 100 mg веднъж дневно (разлика в намалението на кръвното налягане 3,1/1,8 mmHg, р <0,0001/р <0,0001).
Най-честите нежелани реакции са били дихателна инфекци я (кандесартан 6,6%, лозартан 8,9%), главоболие (кандесартан 5,8%, лозартан 5,6%) и замаяност (кандесартан 4,4%, лозартан 1,9%).
При едновременен прием на кандесартан цилексетил с хидрохлоротиазид, се наблюдава допълнително понижение на кръвното налягане. Едновременното приложение на кандесартан цилексетил с хидрохлоротиазид или амлодипин се понася добре.
Кандесартан е еднакво ефикасен независимо от пола и възрастта на пациента. .Лекарствените продукти, блокиращи ренин-ангиотензин-алдостероновата система са с по- слабо изразен антихипертензивен ефект при чернокожи пациенти (обикновено при популация с ниско съдържание на ренин), отколкото при нечернокожи пациенти. Това е валидно за кандесартан . В едно отворено клинично изпитване с 5 156 пациенти с диастолна хипертония, понижаването на кръвното налягане с кандесартан е било значително по-слабо при чернокожи, отколкото при нечернокожи пациенти (14,4/10,3 mmHg срещу 19,0/12,7 mmHg, р <0,0001/р <0,0001).
Кандесартан увеличава бъбречния кръвоток като или не повлиява гломерулната филтрация, или я повишава, но понижава бъбречно-съдовото съпротивление и филтрационната фракция. В 3-месечно клинично изпитване при хипертонични пациенти с диабет тип 2 и микроалбуминурия, антихипертензивното лечение с кандесартан цилексетил е понижило уринната екскреция на албумин (съотношение албумин/креатинин, средно аритметично 30%, 95% ниво на доверителен интервал 15-42%). Към настоящия момент няма данни за ефекта на кандесартан върху прогресията на диабетна нефропатия. При хипертонични пациенти с диабет тип II, 12-седмично лечение с кандесартан цилексетил с доза 8 mg до 16 mg не е повлияло негативно върху стойностите на кръвната захар или липидния профил.
Ефектите от прием на кандесартан цилексетил 8-16 mg (средна доза 12 mg) веднъж дневно върху сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност са оценени в едно рандомизирано клинично изпитване с 4 937 пациенти в старческа възраст (възраст 70-89 години; 21% на възраст 80 години или повече), с лека до умерена хипертония проследявани средно в продължение на 3,7 години (Изпитване за разпознаване и прогнозиране при пациенти в старческа възраст). Пациентите са получавали кандесартан цилексетил или плацебо, като при необходимост е било добавено друго антихипертензивно лечение. Кръвното налягане се е понижило от 166/90 на 145/80 mmHg в групата с кандесартан и от 167/90 до 149/82 mmHg в контролната група. Не се е наблюдавала статистически значима разлика в първичната крайна точка или големи сърдечно-съдови събития (сърдечно-съдови заболявания, нефатален инсулт и нефатален инфаркт на миокарда). Наблюдавани са ,7 събития на 1 000 пациент-години в групата с кандесартан срещу 30,0 събития на 1000 пациент-години в контролната група (относителен риск 0,89, 95% CI 0,75 до 1,06, р = 0,19).
Сърдечна недостатъчност
Лечението с кандесартан цилексетил понижава смъртността, понижава броя на хоспитализирани пациенти със сърдечна недостатъчност и подобрява симптомите при пациенти с левокамерна систолна дисфункция, както се вижда от програмата Кандесартан при Сърдечна недостатъчност -Оценка на намаляване на смъртността и заболеваемостта (CHARM).
Тази мултинационална, плацебо контролирана, двойно сляпа програма за проучване на хроничната сърдечна недостатъчност (ХСН) при пациенти с NYHA функционален клас II до IV, се състои от три отделни изпитвания: CHARM-Alternative (п = 2 028) при пациенти с ЛФИ (левокамерна фракция на изтласкване) 2 40% нелекувани с ACE инхибитор поради непоносимост (главно вследствие на кашлица, 72%), CHARM-Added (п = 2 548) при пациенти с ЛФИ 40% лекувани с ACE инхибитор, както и CHARM-Preserved (п = 3 023) при пациенти с ЛФИ > 40 %. Пациенти на оптимално лечение с ХСН отначало са били рандомизирани на плацебо или кандесартан цилексетил (титриран от 4 mg или 8 mg веднъж дневно до 32 mg веднъж дневно или най-високата поносима доза, средна доза 24 mg) и проследявани за среден период от време 37,7 месеца. След 6 месеца лечение, 63% от пациентите, които все още са приемали кандесартан цилексетил (89%) са били достигнали целева доза от 32 mg.
В CHARM-Alternative, съставната крайна точка на смъртност поради сърдечно - съдови заболявания или първа ХСН хоспитализация е била значително намалена с кандесартан в сравнение с плацебо (съотношение на риска (CP) 0,77, 95% CI 0,67-0,89, р <0,001). Това съответства на относително понижаване на риска с 23%. Четиринадесет пациенти е трябвало да бъдат лекувани по време на изпитването, за да бъде предотвратена смъртта на един пациент от сърдечно-съдово събитие или неговата хоспитализация за лечение на сърдечна недостатъчност. Съставната крайна точка на общата смъртност или първата ХСН хоспитализация също е била значително понижена с кандесартан (HR 0,80, 95% CI 0,70-0,92, р = 0,001). Компонентите и на смъртността, и на заболеваемостта_(ХСН хоспитализация) за тези съставни крайни точки са допринесли за благоприятните ефекти на кандесартан. Лечението с кандесартан цилексетил е довело до подобряване на NYHA функционален клас (р = 0,008).
В CHARM-Added, съставната крайна точка на смъртност при сърдечно-съдовите заболявания или първата ХСН хоспитализация е била значително понижена с кандесартан в сравнение с плацебо (CP 0,85, 95% С1 0,75-0,96, р <0,011). Това съответства на относителното намаляване на риска от 1.5% .
Двадесет и три пациенти е трябвало да бъдат лекувани по време на изпитването, за да бъде предотвратена смъртта на един пациент от сърдечно-съдово събитие или неговата хоспитализация за лечение на сърдечна недостатъчност. Съставната крайна точка на общата смъртност или първата ХСН хоспитализация е била значително понижена с кандесартан (CP 0,87, 95% CI 0,78-0,98, р = 0,021). Компонентите от тези съставни крайни точки, смъртността и заболеваемостта са допринесли за благоприятните ефекти на кандесартан. Лечението с кандесартан цилексетил е довело до подобряване на NYHA функционален клас (р = 0,020).
В CHARM-Preserved не е постигнато статистически значимо намаление в съставната крайна точка на сърдечно-съдови заболявания или при първата ХСН хоспитализация (CP 0,89, 95% CI 0,77-1,03, р = 0,118). Цифровото понижение се дължи на намалена ХСН хоспитализация. В това изпитване няма доказателства за ефекта върху смъртността.
Общата смъртност не е била статистически значима при отделно разглеждане на всяко едно от трите CHARM изпитвания. Въпреки това, общите причини за смъртността са класифицирани в сборни групи от популации, CHARM-Alternative и CHARM-Added (CP 0,88, 95% CI 0,79-0,98, р = 0,018), и всичките три изпитвания (CP 0,91, 95% CI 0,83-1,00, р = 0.055). Положителните ефекти на кандесартан върху смъртността от сърдечно-съдови заболявания и ХСН хоспитализацията са били системно проявени без връзка с възрастта, пола и съпътстващото лечение. Кандесартан е с доказана ефикасност и при пациенти на съпътстващо лечение с бета-блокери и ACE инхибитори, като ефикасността не зависи от това дали пациентите са приемали ACE инхибитори в целевата доза препоръчана в насоките за лечение.
При пациенти с ХСН и депресирана левокамерна систолна функция (левокамерна фракция на изтласкване, ЛФИ й 40%), кандесартан понижава системното съдово съпротивление и белодробното капилярно налягане, повишава активността на плазмения ренин и ангиотензин II концентрацията, и понижава нивото на алдостерона.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция и разпределение
След перорално приложение, кандесартан цилексетил се превръща в активното вещество кандесартан. Абсолютната бионаличност на кандесартан е приблизително 40% след прием на перорален разтвор кандесартан цилексетил. Относителната бионаличност на таблетките в сравнение със същия перорален разтвор е приблизително 34%, с много малка вариабилност. Очакваната абсолютната бионаличност на таблетката е 14%. Максимална серумна концентрация (Cmax) се достига средно до 3 - 4 часа след прием на таблетка.
Серумните концентрации на кандесартан се повишават линейно с увеличаване на дозите в терапевтичния дозов интервал. Не се наблюдават различия във фармакокинетиката на кандесартан поради възрастта. Зоната под серумната концентрация спрямо кривата на времето (AUC) на кандесартан не се влияе значително от храната. Кандесартан е силно свързан с плазмените протеини (повече от 99%). Видимият обем на разпределение на кандесартан е 0,1 l/kg.
Метаболизъм и елиминиране
Кандесартан се елиминира непроменен главно чрез урината и жлъчката, и само в малка степен чрез чернодробния метаболизъм. Терминалният полуживот на кандесартан е приблизително 9 часа. Няма натрупване вследствие на многократни дози.
Общият плазмен клирънс на кандесартан е около 0,37 ml/min/kg, с бъбречен клирънс от около 0,19 ml/min/kg. Бъбречното елиминиране на кандесартан се извършва чрез гломерулна филтрация и чрез активна тубулна секреция.
След перорално приложение на маркиран с 14С кандесартан цилексетил, приблизително 26% от дозата се отделя в урината като кандесартан и 7% като неактивен метаболит, докато 86% от
дозата се открива във фекалиите като кандесартан и 10% като неактивен метаболит.
Фармакокинетика при специални популации пациенти .
При пациенти в старческа възраст (над 65 години), Cmax и AUC на кандасертан са увеличени с около 50% и 80% съответно, в сравнение с по-млади индивиди. Въпреки това, реакцията на кръвното налягане и честотата на нежеланите лекарствени реакции са сходни след прием на доза кандесартан както при млади така и при пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.2).
При пациенти с лека до умерено тежка бъбречна недостатъчност, Cmax и AUC на кандесартан са се увеличили при многократно приложение с приблизително 50% и 70% съответно, a Хт не се е променило в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. Съответните промени при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност са около 50% и 110%. Терминалния t1/2 на кандесартан е бил приблизително двоен при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност. AUC на кандесартан при пациенти на хемодиализа е била сходна с тази при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност. При пациенти с леко до умерено тежко увреждане на чернодробната функция се наблюдава 23% увеличение на AUC на кандесартан (вж. точка 4.2).
5.3 Предклинични данни за безопасност
Няма доказателства за нетипична системна или органна токсичност при клинично определени дози. В предклинични изпитвания за безопасност проведени при мишки, плъхове, кучета и маймуни, кандесартан във високи дози е повлиял върху бъбреците и параметрите на червените кръвни клетки. Кандесартан е понижил броя на червените кръвни клетки (еритроцити, хемоглобин, хематокрит). Кандесартан е повлиял върху бъбреците (като интерстициален нефрит, тубуларна дистензия, базофилна тубули; повишени плазмени концентрации на урея и креатинин), което може да се дължи на хипотоничния ефект, водещ до промени в бъбречната перфузия. Освен това, кандесартан е предизвикал хиперплазия/хипертрофия на юкстагломерулните клетки. Счита се че тези промени са били причинени от фармакологичното действие на кандесартан. Хиперплазията/хипертрофията на бъбречните юкстагломерулни клетки изглежда няма връзка с терапевтичните дози на кандесартан при хора.
Фетотоксичност е била наблюдавана в края на бременността (вж. точка 4.6).
Данни от in vitro и in vivo изпитване за мутагенност са показали, че кандесартан няма мутагенен или кластогенен ефект при клинично приложение. Няма доказателство за канцерогенност.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Натриев докузат
Натриев лаурилсулфат
Кармелоза калций
Прежелатинирано царевично нишесте
Хидроксипропилцелулоза
Лактоза монохидрат
Магнезиев стеарат (Е572)
Железен оксид, червен (Е172) (само 16 mg и 32 mg таблетки)
6.2 Несъвместимости
6.3 Срок на годност
Неприложимо.
18 месеца.
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.
6.5 Данни за опаковката
PVC/PVdC алуминиев блистер със 7, [10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50x1 таблетка еднодозова опаковка, 56, 60, 84, 90, 98, 100] таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при унищожаване и работа
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Тева Фармасютикълс България ЕООД ул. "Н.В.Гогол" 15, ет. 1 София 1124 България
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Юли 2010
