КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Acrux 8 mg/16 mg/12.5 mg tablets/
1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
АКРУКС плюс 8 mg/12,5 mg таблетки
ACRUX plus 8 mg/12.5 mg tablets
АКРУКС плюс 16 mg/12,5 mg таблетки
ACRUX plus 16 mg/12.5 mg tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 8 mg кандесартан цилексетил (candesartan cilexetil) и 12,5 mg хидрохлоротиазид {hydrochlorothiazide).
Всяка таблетка съдържа 16 mg кандесартан цилексетил (candesartan cilexetil) и 12,5 mg хидрохлоротиазид {hydrochlorothiazide).
Помощни вещества:
91,1 mg лактоза монохидрат/таблетка.
182,1 mg лактоза монохидрат/таблетка.
За пълния списък на помощните вещества, вж. точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Acrux 8 mg/16 mg/12.5 mg tablets/
Таблетка.
АКРУКС плюс 8 mg/12,5 таблетки са бели, елипсовидни двойно изпъкнали таблетки с означения СН и 08 от едната страна, и с делителна черта от двете страни.
Делителната черта е само за улеснение при счупване на таблетката за по-лесно поглъщане, а не за разделяне на еднакви дози.
АКРУКС плюс 16 mg/12,5 таблетки са бели, елипсовидни двойно изпъкнали таблетки с означения СН и 16 от едната страна страна, и с делителна черта от двете страни. Делителната черта е само за улеснение при счупване на таблетката за по-лесно поглъщане, а не за разделяне на еднакви дози.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Есенциална хипертония, която не е достатъчно добре контролирана с кандесартан цилексетил или хидрохлоротиазид като монотерапия.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировка
Препоръчителната доза за АКРУКС плюс 8 mg/12,5 mg е една таблетка веднъж дневно.
Препоръчителната доза за АКРУКС плюс 16 mg/12,5 mg е една таблетка веднъж дневно.
Преди преминаване към АКРУКС плюс, дозата на кандисартан цилексетил трябва да се титрира.
Когато е клинично показано, може да се премине директно от монотерапия към
кандесартан/хидрохлоротиазид.
Най-значителен антихипертоночен ефект се постига в рамките на 4 седмици след започване на лечението.
Приложение
АКРУКС плюс трябва да се приема веднъж дневно с или без храна.
Употреба при пациенти в старческа възраст
Първоначално не се налага корекция на дозата при пациенти в старческа възраст.
Употреба при пациенти с интраваскуларна хиповолемия
Препоръчва се титриране на дозата на кандесартан цилексетил при пациенти с риск от хипотония, напр. пациенти със съмнение за хиповолемия (на тези пациенти може да се назначи начална доза от 4 mg).
Употреба от пациенти с увредена бъбречна функция
При тази група пациенти, бримковите диуретици са предпочитани пред тиазидните. При пациенти с увредена бъбречна функция и бъбречен клирънс от > 30 ml/min/1,73 m2 телесна повърхност, се препоръчва постепенно увеличаване на дозата на кандесартан цилексетил преди преминаване към АКРУКС плюс (при пациенти с леко до умерено тежко увредена бъбречна функция се препоръчва начална доза от 4 mg кандесартан цилексетил).
АКРУКС плюс не трябва да се прилага при пациенти с тежко увредена бъбречна функция (креатининов клирънс <30 ml/min/1,73 m2 телесна повърхност).
Употреба при пациенти с увредена чернодробна функция
При пациенти с леко до умерено тежко увредена чернодробна функция се препоръчва постепенно увеличаване на дозата на кандесартан цилексетил преди преминаването към АКРУКС плюс (препоръчителната начална доза при тези пациенти е 2 mg кандесартан цилексетил).
АКРУКС плюс не трябва да се прилага при пациенти с тежко увредена чернодробна функция и/или холестаза.
Употреба при деца
Безопасността и ефикасността на кандесартан/хидрохлоротиазид не са били установени при деца.
4.3 Противопоказания/Acrux 8 mg/16 mg/12.5 mg tablets/
- Свръхчувствителност към някое от активните вещества или някое от помощните вещества, или към сулфонамидни производни (хидрохлоротиазид е производно на сулфонамид)
- Втори и трети триместър на бременността (виж точки 4.4 и 4.6),
- Тежко увредена бъбречна функция (креатининов клирънс <30 ml/min/1,73 m2 телесна повърхност),
- Тежко увредена чернодробната функция и/или холестаза
- Хипокалиемия и хиперкалциемия рефрактерни на терапия
- Подагра
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Увредена бъбречна функция/бъбречна трансплантация
При тази група пациенти, бримковите диуретици са предпочитани пред тиазидните. Ако кандесартан/хидрохлоротиазид се прилага при пациенти с увредена бъбречна функция, се препоръчва редовно наблюдение на нивата на калий, креатинин и пикочна киселина. Няма опит относно употребата на кандесартан/хидрохлоротиазид при пациенти със скорошна бъбречна трансплантация.
Стеноза на бъбречната артерия
Други лекарствени продукти, повлияващи ренин-ангиотензин-алдостероновата система, т.е.ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE инхибитори), може да повишат нивата на кръвната урея и серумния креатинин при пациенти с двустранна стеноза на бъбречната артерия или -стеноза на артерията при единствен функциониращ бъбрек. Подобен ефект не може да се изключи при лечение с ангиотензин-II антагонисти.
=====Намаляване на вътресъдовия обем
При пациенти с интраваскуларна хиповолемия и/или спад в нивото на натрий, може да се наблюдава симптоматична хипотония както е описано за други вещества, повлияващи ренин-ангиотензин-алдостероновата система. По тази причина, използването на кандесартан/хидрохлоротиазид плюс не се препоръчва докато не се коригира обема и/или недостига на натрий.
Анестезия и хирургично лечение
По време на анестезия и хирургично лечение при пациенти на терапия с ангиотензин II рецепторни антагонисти (АПРА), може да се появи хипотония поради блокиране на ренин-ангиотензиновата система. Много рядко хипотонията може да бъде толкова тежка, че да наложи прилагане на интравенозни разтвори и/или вазопресори.
Увредена чернодробна функция
Тиазидите трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с увредена чернодробна функция или прогресивно чернодробно заболяване, тъй като в такива случаи дори малки промени в баланса на течностите и електролитите могат да доведат до чернодробна кома. Няма клиничен опит с кандесартан/хидрохлоротиазид при пациенти с увредена чернодробна функция.
Стеноза на аортна или митрална клапа; обструктивна хипертрофична кардиомиопатия:
Както и с останалите вазодилататори, при пациенти със хемодинамична стеноза на аортна или митрална клапа, или обструктивна хипертрофична кардиомиопатия се препоръчва особена предпазливост.
Първичен хипералдостеронизъм
Пациентите с първичен хипералдостеронизъм обикновено не отговарят на терапия с антихипертензивни средства, които действат чрез инхибиране на ренин-ангиотензиновата система. Затова употребата на кандесартан/хидрохлоротиазид при такива пациенти не се препоръчва.
Електролитен дисбаланс
Както при всички пациенти на диуретична терапия, серумните електролити трябва да се определят редовно и на подходящи интервали от време.
Тиазидите, включително хидрохлортиазид, може да доведат до водно-електролитен дисбаланс (хиперкалциемия, хипокалиемия, хипонатриемия, хипомагнезиемия и хипохлоремична алкалоза).
Тиазидните диуретици е възможно да намалят бъбречната екскреция на калций и това може временно да доведе до леко повишени нива на серумния калций.
Значителната хиперкалциемия може да бъде признак на скрит хиперпаратиреоидизъм. Приемът на тиазиди трябва да бъде прекратен преди извършването на проверка на паратиреоидната функция.
Хидрохлортиазид предизвиква дозозависимо увеличение на бъбречната екскреция на калий, което може да доведе до хипокалиемия. Този ефект на хидрохлоротиазид изглежда по-слабо изразен в комбинация с кандесартан цилексил. Рискът от хипокалиемия може да се увеличи в случаите на чернодробна цироза, при пациенти подложени на форсирана диуреза, в случаите на неадекватен прием на електролити както и при едновременна употреба на кортикостероиди или адренокортикотропен хормон (АКТХ).
Въз основа на опита с други лекарствени продукти, повлияващи ренин-ангиотензин-алдостероновата система, серумните нива на калий може да се повишат, ако едновременно . с кандесартан/хидрохлоротиазид се приемат калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки; електролити или други лекарствени продукти, които може да повишат нивата на серумния калйй (напр. хепарин натрий).
Лечението с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) или ангиотензин-II рецепторни антагонисти може да доведе до хиперкалиемия, особено при наличието на съпътстваща сърдечна недостатъчност и/или увредена бъбречна функция. Това обаче досега не е наблюдавано с кандесартан/хидрохлоротиазид.
Тиазидите предизвикват усилване на бъбречната екскреция на магнезий, което може да доведе до хипомагнезиемия.
Метаболитни и ендокринни ефекти
Лечението с тиазидни диуретици може да повлияе неблагоприятно глюкозния толеранс. Може да се наложи корекция на дозата на антидиабетните продукти, включително инсулин. По време на лечение с тиазиди може да се прояви латентен захарен диабет. Повишените нива на холестерол и триглицериди се асоциира с лечението с тиазиди. Все пак, при дозата от 12,5 mg, която се съдържа в кандесартан/хидрохлоротиазид, не са докладвани никакви или са докладвани минимални реакции в това отношение. Тиазидните диуретици повишават концентрациите на серумната пикочна киселина и могат да предизвикат подагра при пациенти с предразположеност.
Общи предупреждения
При пациенти, чиито сърдечен тон и бъбречна функция зависят предимно от работата на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (например пациенти с тежка застойна сърдечна недостатъчност или бъбречно заболяване, включително стеноза на бъбречната артерия), лечението с други лекарствени продукти повлияващи тази система е свързано с остра хипотония, азотемия, олигурия или рядко остра бъбречна недостатъчност. Не може да се изключи възможността от поява на подобни ефекти при ангиотензин II рецепторните антагонисти.
Както и при останалите антихипертензивни продукти прилагани на пациенти с исхемична болест на сърцето или исхемична мозъчно-съдова болест, е възможно да се наблюдава рязко понижение на артериалното налягане, което да доведе до инфаркт на миокарда или инсулт.
Реакции на свръхчувствителност към хидрохлоротиазид може да възникнат при пациенти с или без анамнеза за алергия или бронхиална астма, но са по-вероятни при пациенти с такава анамнеза.
Обостряне или повторна поява на системен лупус еритематодес е докладвано по време на лечение с тиазидни диуретици.
Този лекарствен продукт съдържа лактоза като помощно вещество. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp-лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Бременност
По време на бременност не трябва да се започва лечение с антагонисти на ангиотензин II. Освен ако терапията с антагонисти на ангиотензин II не се счита за крайно необходима, пациентките планиращи бременност трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение, което е с установен профил на безопасност по време на бременност. При установяване на бременност, лечението с антагонисти на ангиотензин II трябва да бъде преустановено незабавно и ако е подходящо да се започне алтернативна терапия (вж. точки 4.3 и 4.6).
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Няма значими клинични изпитвания за лекарствени взаимодействия между кандесартан цилексетил и други лекарствени продукти. В клинични фармакокинетични изпитвания за взаимодействия са били проучвани следните вещества: хидрохлоротиазид, варфарин, дигоксин, перорални контрацептиви (напр. етинилестрадиол/левоноргестрел), глибенкламид и нифедипин.
Бионаличността на кандесартан не се повлиява от храната.
Антихипертензивния ефект на кандесартан/хидрохлоротиазид може да се усили при приложение с други антихипертензивни средства.
Хипокалиемичният ефект на хидрохлоротиазид вероятно е предизвикан от други лекарствени продукти, които могат да доведат до понижаване на нивото на калий и хипокалиемия (напр. други диуретици, които водят до повишаване на екскрецията на калий, лаксативи, амфотерицин, карбеноксолон, пеницилин G натрий, производни на салицилова киселина).
Като се има предвид опита от употребата на други лекарствени продукти, повлияващи ренин-ангиотензин-алдостероновата система, едновременната употреба на кандесартан с калий-съхраняващи диуретици, калий-съдържащи заместители на солта или други лекарства, които могат да повишат серумните нива на калий (напр. хепарин) може да доведе до повишаване нивото на серумния калий.
Индуцираната от диуретици хипокалиемия и хипомагнезиемия, са предпоставка за потенциални кардиотоксични ефекти при прием на Дигиталисови гликозиди и антиаритмични средства.
Препоръчва се редовен мониторинг на нивото на серумния калий, ако кандесартан/хидрохлоротиазид се прилага в комбинация с такива лекарства.
Обратимо покачване на концентрациите и токсичността на литий е докладвано при едновременно приложение на литий с ACE инхибитори. При едновременна употреба подобен ефект може да се наблюдава при ангиотензин II рецепторни антагонисти и се препоръчва внимателен контрол на серумните нива на литий.
Комбинираната терапия с ангиотензин II рецепторни антагонисти и нестероидни противовъзпалителни средства (напр. селективни СОХ-2 инхибитори, ацетилсалицилова киселина (> 3g/ден) и неселективни НСПВС), може да отслаби антихипертензивния ефект.
Както при ACE инхибиторите, едновременното приложение на ангиотензин II рецепторни антагонисти и нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) може да доведе до повишен риск от влошаване на бъбречната функция, включително възможност за поява на остра бъбречна недостатъчност и повишаване нивото на серумния калий, особено при пациенти със слаба бъбречна функция. Комбинацията трябва да се прилага с повишено внимание, особено при пациенти в старческа възраст. При започване на съпътстваща терапия и периодично след това, пациентите трябва да бъдат подходящо хидратирани и е необходим стриктен контрол на бъбречната функция
Диуретичният, натриуретичният и антихипертензивният ефекти на хидрохлоротиазид намаляват при употреба на нестероидни противовъзпалителни средства.
Абсорбцията на хидрохлортиазид намалява при употреба на колестипол и холестирамин.
Ефектът на недеполяризиращите мускулни релаксанти (например тубокурарин) може да бъде усилен от хидрохлоротиазид.
Тиазидните диуретици може да повишат нивата на серумния калций в резултат на намалена екскреция. Ако е необходим прием на калциеви продукти и витамин D, нивата на калций трябва да се контролират и съответно е необходимо корекция на дозата..
Хипергликемичният ефект на БЕТА-БЛОКЕРИте и диазоксид може да бъде усилен при употреба на тиазиди.
Антихолинергичните средства (напр. атропин, бипериден) може да повишат бйоналичността на тиазидните диуретици чрез намаляване на стомашно-чревния мотилитет и процента на изпразване на стомаха.
Рискът от нежелани лекарствени реакции от амантадин може да се увеличи при употреба на тиазиди.
Тиазидите може да намалят бъбречната екскреция на цитотоксични лекарства (напр. циклофосфамид, Метотрексат) и следователно да задействат техния миелосупресивен ефект.
Рискът от хипокалиемия може да се увеличи с едновременната употреба на стероиди или адренокортикотропен хормон (АКТХ).
Ортостатичната хипотония може да се влоши при едновременен прием на алкохол, барбитурати или анестетици.
Лечението с тиазидни диуретици може да повлияе неблагоприятно глюкозния толеранс. Може да се наложи корекция на дозата на антидиабетните продукти, включително инсулин.
Хидрохлортиазид може да доведе до понижен артериален отговор към вазопресорните амини (напр. адреналин), но не до степен, че да се изключи хипертензивен ефект.
Хидрохлортиазид може да увеличи риска от остра бъбречна недостатъчност, особено при едновременната употреба на високи дози йодсъдържащо рентгеново контрастно вещество.
Няма значимо клинично взаимодействие между хидрохлоротиазид и храна.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност
Употребата на антагонисти на ангиотензин II не се препоръчва през първия триместър от бременността (вж. точка 4.4). Употребата на антагонисти на ангиотензин II е противопоказана през втория и третия триместър от бременността (вж. точки 4.3 и 4.4)._
Епидемиологичните данни по отношение на риска от тератогенност след експозиция на ангиотензин-рецепторни блокери през първия триместър от бременността не са категорични; но леко повишение на риска не може да бъде изключено. Докато липсват контролирани епидемиологични данни по отношение на риска от употреба на антагонисти на ангиотензин II, може да съществуват сходни рискове за този клас лекарствени продукти. Освен ако продължителната употреба на ангиотензин рецепторни блокери не се счита за изключително необходима, пациентките планиращи бременност трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение, което е с установен профил на безопасност за употреба по време на бременност. При доказване на бременност, лечението с антагонисти на ангиотензин II трябва да бъде незабавно прекратено и ако е подходящо да се започне алтернативна терапия.
Известно е, че експозицията на антагонисти на ангиотензин II през втори и трети триместър на бременноста води до фетотоксичност при хора (намалена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавена черепна осификация) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия) (вж. точка 5.3).
При експозиция с антагонисти на ангиотензин II след втория триместър от бременността, се препоръчва провеждането на ултразвуков контрол на бъбречната функция и черепа. Бебета, чиито майки са приемали антагонисти на ангиотензин II трябва да бъдат внимателно наблюдавани за хипотония (вж. също точки 4.3 и 4.4).
Съществува ограничен опит с употребата на хидрохлоротиазид по време на бременност, особено през първия триместър. Изпитванията при животни са недостатъчни.
Хидрохлортиазид преминава плацентарната бариера. Въз основа на фармакологичния механизъм, на действие на хидрохлортиазид, употребата му по време на втория и третия триместър- може да изложи на риск фетоплацентарната перфузия и може да доведе до неонатални ефекти като жълтеница, нарушения на електролитния баланс и тромбоцитопения.
Кърмене
Липсва информация относно отделянето на кандесартан в кърмата. Въпреки това, кандесартан се отделя в млякото на плъховете.
Хидрохлортиазид се отделя в кърмата в малки количества. Тиазидите могат да попречат на производството на мляко. Не се препоръчва приемането на кандесартан/хидрохлоротиазид по време на кърмене. За предпочитане е използване на алтернативна терапия с по-добре установен профил на безопасност по време на кърмене, особено при новородени или преждевременно родени бебета.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не е проучен ефекта на кандесартан/хидрохлоротиазид върху способността за шофиране и работа с машини. Все пак, въз основа на фармакодинамичните свойства е малко вероятно кандесартан/хидрохлоротиазид да повлиява тези способности. При шофиране или работа с машини трябва да се има предвид, че по време на лечението може да се наблюдават замаяност или умора.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Acrux 8 mg/16 mg/12.5 mg tablets/
В контролирани клинични изпитвания с кандесартан цилексетил/хидрохлоротиазид, наблюдаваните нежелани събития са били леки и преходни. Съотношението на пациенти спрели лечението поради поява на нежелани събития е било сходно при групата пациенти на лечение с кандесартан цилексетил/хидрохлоротиазид (3,3%) и тази на плацебо (2,7%).
Следните категории са използвани за определяне честотата на нежеланите реакции: много често (> 1/10); често (> 1/100, < 1/10); нечесто(> 1/1,000, < 1/100); рядко (> 1/10,000, < 1/1,000); много рядко (< 1/10,000), с неизвестна честота (не може да се направи оценка от наличните данни).
В обобщен анализ на данни от клинични изпитвания с кандесартан цилексетил/хидрохлоротиазид са докладвани следните нежелани реакции, като са използвани нежелани реакции появили се при кандесартан цилексетил/хидрохлоротиазид с честота минимум с 1% по-висока от тази при плацебо:
| Системо-органен клас | Честота | Нежелани лекарствени реакции |
| Нарушения на нервната система | често | Сънливост/световъртеж |
На базата на широк постмаркетингов опит, следните нежелани лекарствени реакции са били наблюдавани при кандесартан цилексетил:
| Системо-органен клас | Честота | Нежелани лекарствени реакции |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | много рядко |
Левкопения, неутропения и агранулоцитоза |
| Нарушения на метаболизма и храненето | много рядко | Хиперкалиемия, хипонатриемия |
| Нарушения на нервната система | много рядко | Замаяност, главоболие |
| Стомашно-чревни нарушения | много рядко | Гадене |
| Хепато-билиарни нарушения | много рядко | Повишени стойности на на чернодробните ензими, нарушена чернодробна функция или хепатит |
| Нарушения на кожата и подкожните тъкани | много рядко | Ангиоедем, обрив, уртикария, сърбене |
| Мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | много рядко | Болки в гърба, артралгия, миалгия |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | много рядко | Увредена бъбречната функция, включително бъбречна недостатъчност при предразположени пациенти (вж. точка 4.4) |
При монотерапия с хидрохлоротиазид обикновено в доза от 25 mg или повече, са докладвани следните нежелани реакции
| Системо-органен клас | Честота | Нежелани лекарствени реакции |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | рядко | Левкопения, неутропения/агранулоцитоза, тромбоцитопения, апластична анемия, депресия на костния мозък, хемолитична анемия |
| Нарушения на имунната система | рядко | Анафилактични реакции |
| Нарушения на метаболизма и храненето | често | Хипергликемия, хиперурикемия, електролитен дисбаланс (включително хипонатриемия и хипокалиемия) |
| Психични нарушения | рядко | Нарушения на съня, депресия, безпокойство |
| Нарушения на нервната система | често рядко |
Сънливост, замаяност Парестезия |
| Заболявания на очите | рядко | Преходно замъглено зрение |
| Сърдечни нарушения | рядко | Сърдечни аритмии |
| Сърдечно-съдови нарушения | нечесто рядко |
Ортостатична хипотония Некротичен ангиит (васкулит, кожен васкулит) |
| Респираторни нарушения | рядко | Диспнея (включително пневмонит и белодробен оток) |
| Стомашно-чревни нарушения | нечесто рядко |
Анорексия, липса на апетит, стомашно дразнене, диария, запек, панкреатит |
| Хепато-билиарни нарушения | рядко | Жълтеница (интрахепатална холестатична жълтеница) |
| Нарушения на кожата и подкожните тъкани | нечесто рядко |
Кожни обриви, уртикария, фоточувствителност Токсична епидермална некролиза, подобни на лупус еритематозни кожни реакции или реактивиране на кожен еритематоден лупус |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | рядко | Мускулни спазми |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | често рядко |
Глюкозурия Бъбречна недостатъчност и интерстициален нефрит |
| Общи нарушения | често рядко |
Астения Повишена температура |
| Изследвания | често рядко |
Повишени стойности на холестерол и триглицериди Повишени стойности на азот в кръвната урея (BUN) и серумния креатинин |
Лабораторни показатели
За повишени стойности на серумната пикочна киселина, глюкоза в кръвта и серумната ALT (SGPT) е било съобщено като нежелана реакция, малко по-често с кандесартан цилексетил/хидрохлоротиазид (необработени данни, 1,1%, 1,0% и 0,9%) в сравнение с плацебо (необработени данни 0,4% , 0,2% и 0%). При отделни пациенти, които са приемали кандесартан цилексетил/хидрохлоротиазид е било наблюдавано минимално понижение на стойностите на хемоглобина и повишение на стойностите на серумната ASAT (SGOT). Освен това са наблюдавани повишени нива на креатинин, урея или калий и понижени нива на натрий в кръвта.
4.9 Предозиране
Симптоми
Въз основа на фармакологични фактори е вероятно основната проява наблюдавана при предозиране да бъде симптоматична хипотония и замаяност. В индивидуални доклади за предозиране до 672 mg кандесартан цилексетил, възстановяването на пациентите е било нормално.
Основната проява на предозиране с хидрохлоротиазид е остра водно-електролитна загуба. Симптоми като замаяност, хипотония, жажда, тахикардия, камерни аритмии, седиране/понижено ниво на съзнание и мускулни спазми също могат да бъдат наблюдавани.
Контрол
Няма специфична информация за лечение на предозиране с кандесартан/хидрохлоротиазид. Въпреки това, в случай на предозиране се препоръчват следните мерки.
Трябва да се предизвика повръщане или да се направи стомашна промивка скоро след приема. При поява на симптоматична хипотония, трябва да се приложи поддържащо лечение и да се контролират жизнените показатели. Пациентът трябва да се постави в легнало положение по гръб с повдигнати крака. Ако това не е достатъчно, трябва да се направи инфузия за увеличаване на плазмения обем, например с изотоничен физиологичен разтвор. Симпатикомиметични лекарствени продукти може да се приложат, ако горепосочените мерки не са достатъчни.
Кандесартан не може да се отстрани от организма чрез хемодиализа.
Не е известно до каква степен хидрохлортиазид се елиминира чрез хемодиализа.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Ангиотензин-II антагонисти + диуретици,
АТС код: C09D А06.
Ангиотензин II е главният вазоактивен хормон на системата ренин-ангиотензин-алдостерон и играе роля в патофизиологията на хипертонията, сърдечната недостатъчност и други сърдечно-съдови заболявания. Също така има роля в патогенезата на хипертрофията и увреждането на крайните органи. Основните физиологични ефекти на ангиотензин II като вазоконстрикция, стимулиране на алдостерона, регулиране на водно-солевата хомеостаза и стимулиране на клетъчния растеж се медиират от тип 1 (AT1) рецептори.
Кандесартан е предлекарство подходящо за перорално приложение. Той бързо се превръща в активното вещество кандесартан чрез естер хидролиза при абсорбция от стомашно-чревния тракт. Кандесартан е ангиотензин II рецепторен антагонист, селективен за AT1 рецептори, със силна връзка и с бавна дисоциация от рецептора. Липсва агонистична дейност.
Кандесартан не влияе на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) или на други ензимни системи и обикновено се свързва с употребата на ACE инхибитори. Малко вероятно е ангиотензин-II рецепторните антагонисти да бъдат свързани с появата на суха кашлица, тъй като нямат ефект върху разпределението на кинините или върху метаболизма на други вещества, като например вещество Р. В контролирани клинични изпитвания сравняващи кандесартан цилексетил с ACE инхибитори, честотата на суха кашлица е по-ниска при пациенти приемащи кандесартан цилексетил. Кандесартан не се свързва и не блокира други хормонални рецептори или йонни канали, за които се знае, че са важни в сърдечно-съдовата регулация. Антагонизмът на ангиотензин II (AT1) рецепторите води до дозозависимо увеличение на плазменоте ниво на ренин и на нивата на ангиотензин I и ангиотензин II, както и до понижаване концентрацията на плазмения алдостерон.
Ефектите от прием на кандесартан цилексетил 8-16 mg (средна доза 12 mg) веднъж дневно върху сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност са оценени в едно рандомизирано клинично изпитване с 4 937 пациенти в старческа възраст (възраст 70-89 години; 21% на възраст 80 години или повече), с лека до умерена хипертония, проследявани средно в продължение на 3,7 години (Изпитване за разпознаване и прогнозиране при пациенти в старческа възраст). Пациентите са получавали кандесартан цилексетил или плацебо, като при необходимост е било добавено друго антихипертензивно лечение.
Кръвното налягане се е понижило от 166/90 на 145/80 mmHg в групата с кандесартан и от 167/90 до 149/82 mmHg в контролната група. Не са били наблюдавани статистически значима разлика в първичната крайна точка и големи сърдечно-съдови събития (сърдечно-съдови заболявания, нефатален инсулт и нефатален инфаркт на миокарда). Наблюдавани са ,7 събития на 1 000 пациент-години в групата с кандесартан срещу 30,0 събития на 1000 пациент-години в контролната група (относителен риск 0,89, 95% CI 0,75 до 1,06, р = 0,19).
Хидрохлортиазид инхибира активно натриевата реабсорбция главно в дисталните бъбречни тубули и усилва екскрецията на натрий, хлор и вода. Бъбречната екскреция на калий и магнезий се увеличава в зависимост от дозата, като по-голямата част калций се абсорбира отново. Хидрохлортиазид понижава плазмения обем и екстрацелуларната течност, понижава сърдечния дебит както и кръвното налягане. При дългосрочна терапия, намаляването на периферното съпротивление допринася за понижаване на кръвното налягане.
Широкообхватни клинични изпитвания са показали, че продължителното лечение с хидрохлоротиазид намалява риска от сърдечно-съдови заболявания и смъртност.
Кандесартан и хидрохлортиазид имат адитивен антихиперзентивен ефект.
При пациенти с хипертония, кандесартан/хидрохлоротиазид води до ефикасно и дългосрочно понижаване на артериалното кръвно налягане без рефлексно повишаване на сърдечния ритъм. Няма данни за сериозна или крайна хипотония при прием на първа доза, или някакъв внезапен ефект при прекратяване на лечението.
Антихипертензивен ефект възниква обикновено в рамките на 2 часа след прием на еднократна доза кандесартан/хидрохлоротиазид. При продължително лечение, най-силен антихипертензивен ефект се достига в рамките на 4 седмици и се поддържа дори при дългосрочно лечение.
Кандесартан/хидрохлоротиазид даван веднъж дневно осигурява ефикасно, но и в същото време неусетно понижаване на кръвното налягане за 24 часа, с малка разлика между максималната и минималната стойност (амплитудния) по време на интервалите на дозиране
В рандомизирано двойно сляпо изпитване с подобен одобрен продукт, който съчетава ангиотензин-II антагонисти и хидрохлоротиазид, антихипертензивният ефект на кандесартан/хидрохлоротиазид е бил значително по-силно изразен при прием веднъж дневно. Освен това е било възможно да се контролират целевите стойности на кръвното налягане при значително по-голям брой пациенти.
В двойно слепи рандомизирани изпитвания, честотата на нежеланите събития, особено наличието на суха кашлица, е била по-ниска при лечение с кандесартан цилексетил/хидрохлоротиазид в сравнение с комбинирано лечение с ACE инхибитори и хидрохлоротиазид.
Ефикасността на кандесартан цилексетил/хидрохлоротиазид не се влияе от възрастта или пола на пациентите.
Понастоящем няма данни относно използването на кандесартан цилексетил/хидрохлоротиазид при пациенти с увредена бъбречна функция/нефропатия, намалена левокамерна функция/сърдечна недостатъчност и след прекаран инфаркт на миокарда.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция и разпределение
Кандесартан цилексетил
След перорален прием, кандесартан цилексетил се превръща в кандесартан, който е активната лекарствена форма. Абсолютната бионаличност на кандесартан е приблизително 40% след прием на перорален разтвор на кандесартан цилексетил. Относителната бионаличност на таблетките кандесартан цилексетил в сравнение със същия перорален разтвор е приблизително 34% с много малка вариабилност. Максималната серумна концентраця (Cmax) се достига средно за 3 - 4 часа след прием на таблетка. Серумните концентрации на кандесартан се повишават линейно с увеличаване на дозите в терапевтичния дозов интервал. Във фармакокинетиката на кандесартан не са наблюдавани различия поради полова принадлежност. Площа под серумната концентрация спрямо кривата на времето (AUC) на кандесартан не се повлиява значително от прием на храна.
Кандесартан е силно свързан с плазмените протеини (> 99%). Видимият обем на разпределение на кандесартан е 0,1 l/kg.
Хидрохлоротиазид
Хидрохлортиазид се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт с абсолютна бионаличност от около 70%. При поглъщане заедно с храна, абсорбцията се увеличава с приблизително 15%. Бионаличността може да бъде по-ниска при пациенти със сърдечна недостатъчност и маркиран оток.
Свързването на плазмените протеини с хидрохлоротиазид е приблизително 60%. Видимият обем на разпределение е приблизително 0,8 l/kg.
Метаболизиране и екскреция
Кандесартан цилексетил
Кандесартан се елиминира непроменен главно чрез урината и жлъчката, и само в малка степен чрез чернодробния метаболизъм (CYP2C9). Наличните изпитвания за взаимодействие не предоставят данни за ефектите върху CYP2C9 или CYP3A4. Данните от in vitro изпитвания не предполагат in vivo взаимодействия с лекарства, чиито метаболизъм зависи от цитохром Р450 изоензимите CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4. Терминалният полуживот (t1/2) на кандесартан е приблизително 9 часа. Няма натрупване вследствие на многократни дози.
Полуживотът на кандесартан (около 9 часа) остава непроменен при комбинирано приложение с хидрохлоротиазид. При комбинирано приложение на кандесартан с хидрохлоротиазид, се наблюдава незначително клинично увеличение на AUC (15 - 18%) и Cmax (23 - 24%) при кандесартан. Преди преминаване към лечение с кандесартан/хидрохлоротиазид се препоръчва титриране на отделните вещества (вж. точка 4.2). В сравнение с монотерапията, няма допълнително натрупване на кандесартан при многократно приложение на комбинацията.
Общият плазмен клирънс на кандесартан е около 0,37 ml/min/kg с бъбречен клирънс приблизително 0,19 ml/min/kg. Бъбречното елиминиране на кандесартан се извършва чрез гломерулна филтрация и чрез активна тубулна секреция.
След перорално приложение на маркиран с 14С кандесартан цилексетил, приблизително % от дозата се отделя в урината като кандесартан и 7% като неактивен метаболит, докато около 56% от дозата се открива във фекалиите като кандесартан и 10% като неактивен метаболит.
Хидрохлоротиазид
Хидрохлортиазид не се метаболизира и се излъчва почти изцяло в непроменен вид чрез гломерулна филтрация и активна тубулна секреция. Терминалният полуживот на хидрохлоротиазид е приблизително 8 часа. Приблизително 70% от пероралната доза се елиминира до 48 часа чрез урината. Полуживотът на хидрохлоротиазид (около 8 часа) остава непроменен в комбинация с кандесартан цилексетил. В сравнение с монотерапията, няма допълнително натрупване на хидрохлоротиазид при многократно приложение на комбинацията.
Фармакокинетика при специални групи пациенти
Кандесартан цилексетил
При пациенти в старческа възраст (> 65 години), Cmax и AUC на кандесартан се увеличават с около 50% и 80% съответно, в сравнение с по-млади пациенти. Въпреки това, след идентична доза кандесартан/хидрохлоротиазид при млади пациенти и пациенти в старческа възраст, реакцията на кръвното налягане и честотата на нежеланите събития са били сравними (вж. точка 4.2).
При пациенти с леко до умерено тежко увредена бъбречна функция, Cmax и AUC на кандесартан са се увеличили при многократно приложение с приблизително 50% и 70% съответно, а t1/2 не се е променило в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. Съответните промени при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност са около 50% и 110%. Терминалният полуживот на кандесартан е бил приблизително двоен при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност.
Фармакокинетиката при пациенти на диализа е сравнима с тази при пациенти с тежко увредена бъбречна функция.
При пациенти с леко до умерено тежко увредена чернодробна функция се наблюдава 23% повишение на AUC на кандесартан.
Хидрохлоротиазид
Терминалният полуживот (t1/2) на хидрохлоротиазид се удължава при пациенти с увредена бъбречна функция.
5.3 Предклинични данни за безопасност
В сравнение с отделните компоненти, не са били направени качествено нови токсикологични открития за комбинирания продукт. В предклинични изпитвания за безопасност проведени при мишки, плъхове, кучета и маймуни, кандесартан във високи дози е повлиял върху бъбреците и параметрите на червените кръвни клетки. Кандесартан е понижил броя на червените кръвни клетки (еритроцити, хемоглобин, хематокрит). Кандесартан е повлиял върху бъбреците (като интерстициален нефрит, тубуларна дистензия, базофилна тубули; повишени плазмени концентрации на урея и креатинин), което може да се дължи на хипотоничния ефект, водещ до промени в бъбречната перфузия.
Добавянето на хидрохлортиазид засилва нефротоксичността на кандесартан. Освен това, кандесартан е предизвикал хиперплазия/хипертрофия на юкстагломерулни клетки. Счита се че тези промени са били причинени от фармакологичното действие на кандесартан.
Хиперплазията/хипертрофията на бъбречните юкстагломерулни клетки изглежда няма връзка: с терапевтичните дози на кандесартан
Наблюдавана е фетотоксичност с кандесартан в края на бременността. Едновременното приложение на хидрохлоротиазид не е оказало значително въздействие върху развитието на плода в изпитване проведено при плъхове, мишки и зайци (вж. точка 4.6).
Както кандесартан така и хидрохлоротиазид са показали генотоксична активност при много високи концентрации/дози. Данните от in vitro и in vivo изпитвания за генотоксичност са показали, че кандесартан и хидрохлоротиазид вероятно нямат мутагенен или кластогенен ефект при клинично приложение. Няма доказателство за канцерогенност и при двете вещества.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Натриев докузат
Натриев лаурилсулфат
Кармелоза калций
Прежелатинирано царевично нишесте
Хидроксипропилцелулоза
Лактоза монохидрат
Магнезиев стеарат (Е572)
6.2 Несъвместимости
Не е приложимо.
6.3 Срок на годност
18 месеца.
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.
6.5 Данни за опаковката
PVC/PVdC алуминиев блистер със 7, [10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, еднодозова опаковка 50x1 таблетка , 56, 60, 84, 90, 98, 100] таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при унищожаване и работа
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Тева Фармасютикълс България ЕООД ул. "Н.В. Гогол" 15, ет. 1 София 1124
България ,.
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Юли 2010
