КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Zisipra 20, 40, 60, 80 mg capsules/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Зисипра 20 mg капсули, твърди Zisipra 20 mg capsules, hard
Зисипра 40 mg капсули, твърди Zisipra 40 mg capsules, hard
Зисипра 60 mg капсули, твърди Zisipra 60 mg capsules, hard
Зисипра 80 mg капсули, твърди Zisipra 80 mg capsules, hard
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ/Zisipra 20, 40, 60, 80 mg capsules/
Всяка твърда капсула съдържа зипразидонов хидрохлорид, еквивалентен на 20 mg зипразидон (ziprazidone).
Всяка твърда капсула съдържа зипразидонов хидрохлорид, еквивалентен на 40 mg зипразидон (ziprazidone).
Всяка твърда капсула съдържа зипразидонов хидрохлорид, еквивалентен на 60 mg зипразидон {ziprazidone).
Всяка твърда капсула съдържа зипразидонов хидрохлорид, еквивалентен на 80 mg зипразидон
Помощно вещество:
Всяка твърда капсула от 20 mg съдържа 115,3 mg лактоза.
Всяка твърда капсула от 40 mg съдържа 230,6 mg лактоза.
Всяка твърда капсула от 60 mg съдържа 345,9 mg лактоза.
Всяка твърда капсула от 80 mg съдържа 461,2 mg лактоза.
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Zisipra 20, 40, 60, 80 mg capsules/
Капсула, твърда
20 mg капсули, твърди
Твърди желатинови капсули № 4, пълни с розов хомогенен прах. Капачето на капсулата е тъмносиньо, непрозрачно, а тялото е бяло непрозрачно с означение "Z20" с черно мастило.
40 mg капсули, твърди
Твърди желатинови капсули № 2, пълни с розов хомогенен прах. Капачето на капсулата е тъмносиньо, непрозрачно, а тялото е тъмносиньо непрозрачно с означение "Z40" с бяло мастило.
60 mg капсули, твърди
Твърди желатинови капсули № 0, пълни с розов хомогенен прах. Капачето на капсулата е бяло, непрозрачно, а тялото е бяло непрозрачно с означение "Z60" с черно мастило.
80 mg капсули, твърди
Твърди желатинови капсули № 00, пълни с розов хомогенен прах. Капачето на капсулата е тъмносиньо, непрозрачно, а тялото е бяло непрозрачно с означение "Z80" с черно мастило.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Зисипра е показан за лечение на шизофрения.
Зисипра е показан за лечение на умерено тежки манийни или смесени епизоди при биполарно разстройство (превенция на епизоди на биполарно разстройство не е било установено - вж. точка 5.1).
Лекарят трябва да има предвид способността на зипразидон да удължава QT -интервала (вж. точки 4.3 и 4.4).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Възрастни
Препоръчителната доза при остро лечение на шизофрения и биполарна мания е 40 mg зипразидон два пъти дневно, приемани с храна. Дневната доза може постепенно да бъде адаптирана като се има предвид клиничното състояние на всеки отделен пациент, до максимална доза от 80 mg два пъти дневно. При необходимост максималната дневна доза може да бъде достигната най-рано за три дни от началото на лечението.
Важно е да не се превишава максималната доза, тъй като профилът на безопасност на дози над 160 mg дневно не е бил потвърден, а зипразидон се свързва с дозозависимо удължаване на QT-интервала (вж. точки 4.3 и 4.4).
При поддържащо лечение на пациенти с шизофрения, зипразидон трябва да се прилага в най-ниската ефективна доза; в много случаи доза от 20 mg два пъти дневно може да е достатъчна.
Пациенти в старческа възраст
За пациенти на 65 години и по-възрастни когато клиничната ситуация го изисква, трябва да се обмисли прилагането на по-ниска начална доза, въпреки че не се счита за обичайно.
Пациенти с увредена бъбречна функция
При пациенти с увредена бъбречна функция не се налага адаптиране на дозата (вж. точка 5.2).
Пациенти с увредена чернодробна функция
При пациенти с чернодробна недостатъчност трябва да се обмисли приложението на по-ниски дози (вж. точки 4.4 и 5.2).
Зисипра не се препоръчва за употреба при деца поради липса на достатъчно данни за безопасност и ефикасност (вж. точки 4.4 и 5.2).
4.3 Противопоказания/Zisipra 20, 40, 60, 80 mg capsules/
Свръхчувствителност към зипразидон или към някое от помощните вещества.
Установено удължаване на QT -интервала. Синдром на вродено удължаване на QT -интервала. Пресен остър инфаркт на миокарда. Некомпенсирана сърдечна недостатъчност. Аритмии лекувани с антиаритмици от клас 1А и III.
Съпътстващото лечение с лекарствени продукти, които удължават QT -интервала като антиаритмици от клас 1А или III, арсениев триоксид, халофантрин, левометадилов ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрон мезилат, мефлокин, сертиндол или цизаприд (вж. точки 4.4 и 4.5).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
За да се уточнят пациентите, при които не се препоръчва лечение със зипразидон е необходимо внимателно снемане на анамнеза, включително фамилна анамнеза и физикален преглед (вж. Точка 4.3).
QT-интервал
Зипразидон предизвиква леко до умерено дозозависимо удължаване на QT-интервала (вж. точка 4.8). По тази причина зипразидон не трябва да се прилага заедно с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT-интервала (вж. точки 4.3 и 4.5). При пациенти със значима брадикардия се препоръчва повишено внимание. Нарушения на електролитния баланс като хипокалиемия и хипомагнезиемия повишават риска от злокачествени аритмии и затова преди започване на лечение със зипразидон трябва да бъдат коригирани. Ако се лекуват пациенти със стабилно сърдечно заболяване, преди започване на терапията трябва да се обмисли провеждане на ЕКГ изследване.
При поява на кардиални симптоми като палпитации, вертиго, синкоп или припадъци трябва да се обмисли възможността за злокачествена сърдечна аритмия и да се проведе изследване на сърдечносъдовата система включващо ЕКГ. Ако QT-интервалът е > 500 msec е препоръчително спиране на лечението (вж. точка 4.3).
При пациенти с множество рискови фактори приемащи зипразидон, в постмаркетинговия период са били докладвани редки случаи на torsade de pointes.
Педиатрична популация (деца и юноши)
Безопасността и ефикасността на зипразидон при деца и юноши не са били оценени.
Невролептичен малигнен синдром (НМС)
НМС е рядък, но потенциално фатален комплекс, за който е било докладвано при приложението на антипсихотични лекарствени продукти, включително зипразидон. Лечението на НМС трябва да включва незабавно спиране на всички антипсихотични лекарствени продукти.
Тардивна (късна) дискинезия
Съществува вероятност зипразидон да предизвика тардивна дискинезия и други късни екстрапирамидни синдроми след продължително лечение. За пациентите с биполарни разстройства е известно, че са особено чувствителни към тази категория симптоми. Това е по-често с повишаване продължителността на лечението и напредване на възрастта. Ако се появят признаци и симптоми на тардивна дискинезия, трябва да се има предвид понижаване на дозата или спиране на лечението със зипразидон.
Припадъци
При лечение на пациенти с анамнеза за припадъци е необходима предпазливост.
Увредена чернодробна функция
Тъй като липсва опит при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност и зипразидон трябва да се използва предпазливо в тази група (вж. точки 4.2 и 5.2).
Лактоза
Тъй като твърдите капсули съдържат като помощно вещество лактоза (вж. точка 6.1), пациентите с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp-лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Повишен риск от мозъчно-съдови инциденти при популацията с деменция
По време на рандомизирани, плацебо контролирани клинични изпитвания с някои атипични антипсихотици проведени при пациенти с деменция, е било наблюдавано приблизително трикратно повишение на риска от мозъчно-съдови нежелани събития. Механизмът на повишаване на риска е неизвестен. Повишен риск не може да бъде изключен и за други антипсихотици, както и за други популации пациенти. Зипразидон трябва да се използва предпазливо при пациенти с рискови фактори за мозъчен инсулт.
Повишена смъртност при пациенти в старческа възраст с деменция свързана с психоза
Установено е, че пациенти в старческа възраст с деменция свързана с психоза, които са лекувани с някои антипсихотични лекарства са с повишен риск от смърт в сравнение с плацебо. Данните от проведени изпитвания със зипразидон за лечение на пациенти в старческа възраст и свързана с деменцията психоза, са недостатъчни за окончателно становище дали лечението със зипразидон е свързано с повишен риск от смърт спрямо плацебо при тази популация пациенти. Зипразидон не е одобрен за лечение на пациенти в старческа възраст с деменция свързана с психоза.
Риск от венозна тромбоемболия
При употреба на антипсихотични лекарства са били докладвани случаи на венозна тромбоемболия (ВТУ). Тъй като пациентите лекувани с антипсихотични продукти често са с придобити рискови фактори за ВТУ, преди и по време на лечението със Зисипра трябва да се идентифицират всички рискови фактори за ВТУ и да се предприемат съответните профилактични мерки.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Не са провеждани фармакокинетични и фармакодинамични изпитвания за взаимодействията между зипразидон и други лекарствени продукти, които удължават QT-интервала. Тъй като не може да бъде изключен адитивен ефект между тези продукти, зипразидон не трябва да се дава с лекарствени продукти, които удължават QT-интервала като антиаритмици от клас IA или III, арсенов триоксид, халофантрин, левометадил ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрон мезилат, мефлокин, сертиндол или цизаприд (вж. точка 4.3).
Лекарствени продукти повлияващи ЦНС/алкохол
Като се има предвид основния ефект на зипразидон когато той се приема в комбинация с други централно действащи лекарствени продукти или алкохол, е необходима предпазливост.
Ефект на зипразидон върху други лекарствени продукти
Едно in vivo изпитване с декстрометорфан в плазмени концентрации 50% по-ниски от онези получени след 40 mg зипразидон два пъти дневно, не е показало изразено инхибиране на CYP2D6. In vitro данните са показали, че зипразидон може би е умерен инхибитор на CYP2D6 и CYP3A4. Все пак е малко вероятно зипразидон да повлияе фармакокинетиката на лекарствените продукти, които се метаболизират от тези изоформи на цитохром Р450 в клинично значима степен.
Перорални контрацептиви - приложението на зипразидон не е довело до значима промяна на фармакокинетиката на естрогенния (етинил естрадиол, който е субстрат на CYP3A4) или прогестеронов компонент.
Литий - съпътстващото приложение на зипразидон не е имало ефект върху фармакокинетиката на литий. Тъй като зипразидон и литий се свързват с промени в провеждането на електрическите импулси в сърцето, комбинацията може да представлява риск за фармакодинамични взаимодействия, включително аритмии. Данните за едновременно лечение със стабилизаторите на настроението карбамазепин и валпроат са ограничени.
Ефекти на други лекарствени продукти върху зипразидон
Инхибиторът на CYP3A4 кетоконазол (400 mg дневно) е повишил серумните концентрации на зипразидон с <40%. Серумните концентрации на S-метил-дихидрозипразидон и зипразидонов сулфоксид при очакваното Tmax на зипразидон са били повишени с 55% и 8% съответно. Не е било наблюдавано допълнително удължаване на QT-интервала. Малко вероятно е промените във фармакокинетиката, дължащи се на едновременното приложение на мощни инхибитори на CYP3A4 да са от клинично значение, поради което не се налага адаптиране на дозите.
Терапията с карбамазепин 200 mg два пъти дневно в продължение на 21 дни е довела до намаляване с приблизително 35% на експозицията на зипразидон.
Няма данни за съпътстващо лечение с валпроат.
Антиациди - многократното приложение на антиациди, съдържащи алуминий и магнезий или на циметидин не е имало клинично значим ефект върху фармакокинетиката на зипразидон когато е бил прилаган след хранене.
Серотонинергични лекарствени продукти
В изолирани случаи е било съобщавано за серотонинов синдром, временно свързан с терапевтичната употреба на зипразидон в комбинация с други серотонинергични лекарствени продукти като (вж. точка 4.8). Проявите на серотониновия синдром могат да включват обърканост, ажитация, повишена температура, изпотяване, атаксия, хиперрефлексия, миоклонус и диария.
4.6 Бременност и кърмене
Изпитванията за репродуктивна токсичност в дози свързвани с токсичност за майката и/или седация, са показали нежелани ефекти върху репродуктивните процеси. Не е имало доказателства за тератогенност (вж. точка 5.3).
Употреба по време на бременност
Не са били провеждани изпитвания при бременни жени. На жените с детероден потенциал, които получават зипразидон трябва да се препоръча употребата на сигурен метод за контрацепция. Тъй като опитът при хора е ограничен, приложението на зипразидон не се препоръчва по време на бременност, освен ако очакваният ефект за майката надхвърля потенциалния риск за плода.
Употреба по време на кърмене
Не е известно дали зипразидон се екскретира в кърмата. Пациентките на трябва да кърмят, ако приемат зипразидон. Ако лечението се счита за необходимо, кърменето трябва да бъде преустановено.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Зипразидон може да причини сомнолентност и да повлияе способността за шофиране и работа с машини.
Пациентите, при които съществува вероятност да шофират или да работят с машини, трябва да бъдат съответно предупредени.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Zisipra 20, 40, 60, 80 mg capsules/
Зипразидон перорално е бил прилаган по време на клинични изпитвания (вж. точка 5.1) на приблизително 6 500 възрастни пациенти. Най-честите нежелани реакции наблюдавани при пациентите с шизофрения са били седация и акатизия. По време на клинични изпитвания при пациенти с биполарна мания, най-честите нежелани реакции са били седация, акатизия, екстрапирамидни разстройства и световъртеж.
Таблицата по-долу съдържа нежеланите събития получени от клинични изпитвания при пациенти с шизофрения на комбинирано краткосрочно лечение (4-6 седмици) с фиксирана доза и изпитвания при пациенти с биполарна мания на краткосрочно лечение (3 седмици) с променящи се дози, както и с вероятна или възможна причинно-следствена връзка с лечението със зипразидон, и които са се появили в честота по-висока от тази при плацебо.
Всички нежелани реакции са описани по клас и честота.
Много чести(> 1/10)
Чести(> 1/100 до <1/10)
Нечести(> 1/1 000 до<1/100)
Редки(> 1/10 000 до<1/1 000)
Нежеланите реакции описани по-долу могат да се дължат и на основното заболяване и/или съпътстващо лечение.
При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Инфекции и инфестации
Редки Ринит
Нарушения на кръвта и лимфната система
Редки Лимфопения
Нарушения на метаболизма и храненето
Нечести Повишен апетит
Редки Хипокалциемия
Психиатрични нарушения
Чести Безпокойство
Нечести Ажитация, тревожност, стягане в гърлото, кошмари
Редки Панически атаки, симптоми на депресия, брадифрения, изравнен афект, аноргазмия
Нарушения на нервната система
Чести Дистония, акатизия, екстрапирамидни разстройства, паркинсонизъм (включително ригидност тип "зъбчато колело", брадикинезия, хипокинезия) тремор, световъртеж, седация, сомнолентност, главоболие
Нечести Генерализирани клонично-тонични гърчове, тардивна дискинезия, дискинезия, повишено слюноотделяне, атаксия, дизартрия, окулогирична криза, нарушения на вниманието, хиперсомния, хипестезия, парестезия, летаргия
Редки Тортиколис, пареза, акинезия, хипертония, синдром на неспокойните крака
Нарушения на окото
Чести Замъглено зрение
Нечести Фотофобия
Редки Амблиопия, зрителни нарушения, сърбеж в окото, сухи очи
Нарушения на ухото и лабиринта
Нечести Вертиго, тинитус
Редки Болка в ушите
Сърдечни нарушения
Нечести Палпитации,тахикардия
Съдови нарушения
НечестиХипертонична криза, хипертония, ортостатична хипотония, хипотония
Редки Систолна хипертония, диастолна хипертония, лабилно артериално налягане
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Нечести Диспнея, възпалено гърло
Редки Хълцане
Стомашно-чревни нарушения
Чести Гадене, повръщане, констипация, диспепсия, сухота в устата, хиперсекреция на слюнчените жлези
Нечести Диария, дисфагия, гастрит, гастро-езофагеален дискомфорт, оток на езика, задебеляване на езика, флатуленция
Редки Гастро-езофагеален рефлукс, кашави изпражнения
Нарушения на кожата и подкожните тъкани
Нечести Уртикария, обрив, макуло-папуларен обрив, акне
Редки Псориазис, алергичен дерматит, алопеция, оток на лицето, еритема, папуларен обрив, възпаление на кожата
Нарушения на мускуло-скелетната система и съединителната тъкан ,
Чести Ригидност на скелетната мускулатура
Нечести Мускуло-скелетен дискомфорт, мускулни крампи, болка в крайниците, схващане на ставите
Редки Тризъм
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Редки Инконтиненция на урина, дизурия
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата
Редки Еректилна дисфункция, усилена ерекция, галакторея, гинекомастия
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Чести Астения, отпадналост
Нечести Дискомфорт в гръдния кош, необичайна походка, болка, жажда
Редки Пирексия, усещане за горещина
Изследвания
Нечести Повишаване на чернодробните ензими
Редки Удължен коригиран QT-интервал, абнормни чернодробни функционални тестове, повишение на лактатдехидрогеназата в кръвта, повишен брой на еозинофилите
В краткосрочни и дългосрочни клинични изпитвания при пациенти с шизофрения и биполарна мания със зипразидон, честотата на тонично-клонични гърчове и хипотония е била нечеста, наблюдавана при по-малко от 1% от пациентите лекувани със зипразидон.
Зипразидон причинява леко до умерено дозозависимо удължаване на QT-интервала. В клиничните изпитвания при пациенти с шизофрения, при 12,3% (976/7 941) от проследените с ЕКГ пациенти на лечение със зипразидон е> било наблюдавано повишаване с 30 до 60 msec в сравнение със 7,5% (73/975) при проследените с ЕКГ от пациентите с плацебо. Удължаване с повече от 60 msec е било наблюдавано при 1,6% (128/7 941) и 1,2% (12/975) съответно при проследяване съответно на пациентите лекувани със зипразидон и плацебо. Честотата на удължаване на QT-интервала над 500 msec е била 3 при общ брой 3 6 (0,1%) пациенти получавали зипразидон и 1 от общо 538 (0,2%) пациенти на плацебо. При клинични изпитвания проведени при пациенти с биполарна мания е била установена сравнимост на резултатите.
По време на клинични изпитвания при дългосрочно поддържащо лечение при пациенти с шизофрения, е било наблюдавано повишаване на нивата на пролактин при пациентите на лечение със зипразидон, но повечето пациенти са се възстановили до нормата без спиране на терапията. Освен това, потенциалните клинични прояви (напр. гинекомастия и уголемяване на млечните жлези) са били редки.
Постмаркетингов опит
Следващата таблица с нежелани събития се базира на съобщенията получени в периода след пускане на пазара на зипразидон.
Нарушения на имунната система
Анафилактична реакция
Психиатрични нарушения
Безсъние, мания/хипомания
Нарушения на нервната система
Невролептичен малигнен синдром; серотонинов синдром (вж. точка 4.5)
Сърдечни нарушения
Torsade de pointes (вж. точка 4.4)
Съдови нарушения
Синкоп, венозна тромбоемболия, (включително белодробна емболия и дълбока венозна тромбоза)
Нарушения на кожата и подкожните тъкани
Свръхчувствителност, ангиоедем
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Енуреза
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата
Приапизъм
4.9 Предозиране
Опитът със зипразидон при предозиране е ограничен. Най-голямото потвърдено еднократно поглъщане на зипразидон е 12 800 mg. В този случай са били съобщени екстрапирамидна симптоматика и QT-интервал от 446 msec (без сърдечни последствия). По принцип, най-често съобщаваните симптоми след предозиране са екстрапирамидни симптоми, безсъние, тремор и тревожност.
Възможността за притъпена чувствителност, припадъци или дистонични реакции в областта на главата и врата след предозиране, може да създаде риск от аспирация и индуциран емезис. Сърдечносъдов мониторинг трябва да се започне незабавно и трябва да включва продължително ЕКГ-мониториране, за да се открият възможни аритмии. Няма специфичен антидот на зипразидон.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антипсихотик, индолови деривати,
АТС код: N05A Е04
Зипразидон има висок афинитет към допаминовите рецептори тип 2 (D2) и значително по-висок афинитет към серотониновите рецептори тип 2А (5НТ2А). Рецепторната блокада 12 часа след еднократна доза от 40 mg Зипразидон, е била над 80% за серотонин тип 2А и над 50% за D2, което е било установено с използването на позитронна емисионна томография (ПЕТ). Зипразидон също е взаимодействал със серотониновите рецептори 5НТ2С, 5HT1D и 5НТ1А, където неговият афинитет към тези места е бил еднакъв или по-висок отколкото афинитетът му към D2 рецептора. Зипразидон притежава умерен афинитет към невроналните серотонинови и норадреналинови преносители.
Зипразидон е демонстрирал умерен афинитет към хистамин Н(1)- и алфа(1)-рецептори. Зипразидон демонстрира пренебрижителен афинитет към мускариновите М(1)- рецептори.
Зипразидон е доказан антагонист както на серотониновите тип 2А (5НТ2А), така и на допаминовите тип 2 (02)рецептори. Предполага се, че терапевтичната активност е медиирана отчасти чрез тази комбинация на антагонистични въздействия. Зипразидон освен това е мощен антагонист на 5НТ2С и 5НТ1D рецепторите, мощен агонист на 5НТ1А рецептора и инхибира невроналния обратен захват на норадреналин и серотонин.
Допълнителни резултати от клиничните изпитвания
Шизофрения
В едно 52-седмично клинично изпитване, зипразидон е бил ефективен в поддържане на клиничното подобрение по време на поддържащата терапия при пациенти, които са показали първоначално повлияване от лечението: няма ясни данни за връзката доза-отговор в групите със зипразидон. В това изпитване, което е включвало болни и с позитивни и с негативни симптоми на шизофрения, ефикасността на зипразидсн е била демонстрирана и по отношение на позитивните и по отношение на негативните симптоми.
Честотата на повишаване на телесното тегло съобщена като нежелано събитие в краткосрочни (4-6 седмици) изпитвания при шизофрения, е била ниска и идентична при пациентите лекувани със зипразидон и при пациентите получавали плацебо (в двете групи 0,4%). В едногодишно плацебо контролирано изпитване, при пациентите на зипразидон е била наблюдавана средна загуба на телесно тегло от 1 -3 kg в сравнение със средна загуба от 3 kg при плацебо третираните пациенти.
В едно двойно сляпо сравнително изпитване при шизофрения, са били проследени метаболитните параметри в това число тегло, стойности на инсулина на гладно, общ холестерол и триглицериди, както и индекса на инсулинова резистентност (ИР). При пациентите на зипразидон не са били наблюдавани значими промени от изходните стойности на тези метаболитни параметри.
Биполарна мания
Ефикасността на зипразидон при мания е била установена в две плацебо контролирани двойно слепи 3-седмични клинични изпитвания, които са сравнявали зипразидон с плацебо, и едно двойно сляпо 12-седмично изпитване, което е сравнявало зипразидон с халоперидол и плацебо. Тези изпитвания са включвали около 850 пациенти, отговарящи на критериите на DSM-IV за биполарно разстройство I с остър или смесен епизод, с или без психотични прояви. Изходното наличие на психотични прояви в изпитванията е било 49,7%, 34,7% или 34,9%. Ефикасността е била оценена чрез Скалата за оценка на мания (Mania Rating Scale (MRS)). Скалата за глобално клинично впечатление - Тежест (CGI-S -Clinical Global Impression-Severity) е била или една от първичните, или основна вторична променлива по отношение на ефикасността в тези изпитвания. Лечението със зипразидон (40 - 80 mg два пъти дневно, средна дневна доза 120 mg) е довело до статистически значимо по-голямо подобрение и по двете скали MRS и CGI-S при последна визита (3 седмици), в сравнение с плацебо. В 12-седмичното изпитване, лечението с халоперидол (средна дневна доза 16 mg) е предизвикало статистически значимо по-голямо намаление на резултатите по MRS сравнено със зипразидон (средна дневна доза 121 mg). Зипразидон е демонстрирал ефикасност сравнима с халоперидол по отношение на процента пациенти поддържащи отговор към лечението от седмица 3 до седмица 12.
Липсват дългосрочни клинични изпитвания, проучващи ефикасността на зипразидон за предотвратяване на рецидиви на манийни/депресивни симптоми.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция:
Пиковите серумни концентрации на зипразидон след многократно перорално приложение с храна обикновено се достигат 6 до 8 часа след приема. Абсолютната бионаличност на доза от 20 mg приета с храната е 60%. Фармакокинетични изпитвания са показали, че бионаличността на зипразидон се повишава до 100% при наличие на храна. Ето защо се препоръчва зипразидон да се приема с храна.
Разпределение:
Обемът на разпределение е приблизително 1,1 L/kg. Зипразидон се свързва над 99% с плазмените протеини.
Биотрансформация и елиминиране: Средният терминален полуживот на зипразидон след перорално приложение е 6,6 часа. Концентрациите в стационарно състояние се достигат в рамките на 1-3 дни. Средният клирънс на зипразидон приложен интравенозно е 5 ml/min/kg. Около 20% от дозата се екскретират с урината, а приблизително 66% се елиминират с фекалиите.
Зипразидон показва линейна кинетика в терапевтичния дозов интервал от 40 до 80 mg два пъти дневно след хранене.
Зипразидон се метаболизира в голяма степен в организма след перорално приложение, като само малка част се екскретира в урината (< 1%) или фекалиите (4%) в непроменен вид. Зипразидон основно се отстранява по три метаболитни пътя, при което се получават четири основни циркулиращи метаболита, бензизотиазол пиперазин (ВIТР) силфоксид, BITP сулфон, зипразидонов сулфоксид и S-метил-дихидрозипразидон. Непромененият зипразидон представлява около 44% от всички форми на зипразидон в серума.
Данните от in vivo изпитване предполагат, че превръщането до S-метил-дихидрозипразидон е основният път на метаболизъм на зипразидон. In vitro изпитванията са показали, че този метаболит се получава чрез алдехид оксидаза, катализарана редукция с последващо S-метилиране. Участва също и оксидативен метаболизъм, основно чрез CYP3A4 с възможен принос на CYP1А2.
Зипразидон, S-метил-дихидрозипразидон и зипразидонов сулфоксид при изпитване in vitro са показали свойства, които могат да предполагат ефект на удължаване на QT-интервала. S-метил-дихидрозипразидон се елиминира главно с изпражнения чрез билиарна екскреция с малък принос на CYP3A4 катализирания метаболизъм. Зипразидоновия сулфоксид се елиминира чрез бъбречна екскреция и чрез вторичен метаболизъм, катализиран от CYP3A4.
Специални популации
Фармакокинетичният скрининг на пациенти не е дал някакви значими фармакокинетични разлики между пушачи и непушачи.
Не са били установени клинично значими възрастови или полови разлики във фармакокинетиката на зипразидон.
В съответствие с факта, че бъбречният клирънс има много малък принос към цялостния клирънс, не е било установено прогресивно нарастване на експозицията на зипразидон при неговото приложение при пациенти с различни степени на бъбречна функция. Експозициите при болни с леко (криатининов клирънс 30-60 ml/min), средно тежко (креатининов клирънс 10-29 ml/min) и тежко (изискващо диализа) увреждане са били 146%, 87% и 75% от тези при здрави хора (креатининов клирънс над 70 ml/min), след перорално приложение на 20 mg два пъти дневно за седем дни. Не е известно дали серумните концентрации на метаболитите нарастват при тези пациенти.
При лека до средна степен на увреждане на чернодробната функция (Child Pugh А или В) причинено от цироза, серумните концентрации след перорално приложение са били с 30% по-високи и крайният полуживот е бил около 2 часа по-дълъг, отколкото при пациенти с нормална чернодробна функция. Не е бил установен ефектът от увреждането на чернодробната функция върху серумните концентрации на метаболитите.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Неклиничните данни не са показали особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, генотоксичност и карциногенен потенциал. В репродуктивни изпитвания при плъхове и зайци, зипразидон не е показал тератогенен потенциал. Нежелани ефекти върху фертилитета и новородени с по-ниско тегло са били наблюдавани при дози, причиняващи токсични прояви при майката като по-слабо наддаване на тегло. При плазмени концентрации при майките, които при екстраполиране са били сходни с максималните концентрации при приложение на терапевтични дози при хора, е било установено увеличаване на перинаталната смъртност и забавено функционално развитие на поколението.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Съдържание на капсулата
Лактоза монохидрат
Силициев диоксид, колоиден, безводен
Магнезиев стеарат
20 mg
Обвивка на капсулата
Титанов диоксид (Е 171)
Патент синьо V (Е 131)
Железен оксид, черен (Е 172)
Желатин
Мастило:
Опакод черен 8-1-27794
Глазиращ шеллак
Железен оксид, черен (Е 172)
Пропилей гликол
40 mg
Обвивка на капсулата
Титанов диоксид (Е171)
Патент синьо V (Е 131)
Железен оксид, черен (Е 172)
Желатин
Мастило:
Тек
Принт 8В-0007Р бяло мастило
Глазиращ шеллак
Пропиленгликол
Натриев хидроксид 50%
Повидон К-16
Титанов диоксид (Е 171)
60 mg
Обвивка на капсулата:
Титанов диоксид (Е171)
Желатин
Мастило:
Опакод черен 8-1-27794
Глазиращ шеллак
Железен оксид, черен (Е172)
Пропиленгликол
80 mg
Обвивка на капсулата
Титанов диоксид (Е 171)
Патент синьо V (Е131)
Железен оксид, черен (Е 172)
Желатин
Мастило:
Опакод черен 8-1-27794 ,
Глазиращ шеллак
Железен оксид, черен (Е 172)
Пропиленгликол
6.2 Несъвместимости
Неприложимо.
6.3 Срок на годност
2 години.
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява под 30°С.
6.5 Данни за опаковката
20 mg
ОРА/Alu/PVC - Алуминиеви блистери
Опаковки от: 14, 30, 56, 60 или 100 капсули, твърди. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
40 mg
ОРА/Alu/PVC-Алуминиеви блистери
Опаковки от: 14, 30, 56, 60 или 100 капсули, твърди. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
60 mg
ОРА/Alu/PVC - Алуминиеви блистери
Опаковки от: 30, 56, 60 или 100 капсули, твърди. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
80 mg
ОРА/Alu/PVC - Алуминиеви блистери
Опаковки от: 30, 56, 60 или 100 капсули, твърди. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Тева Фармасютикълс България ЕООД ул. "Н. В. Гогол" № 15, ет 1 София 1124 България
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Юли 2010
