КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ/Zequipra 2,5 mg film-coated tablets/
1.НАИМЕНОВАНИЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
ZEQUIPRA 2.5 mg film-coated tablets
ЗЕКВИПРА 2.5 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Активно вещество: летрозол /letrozole
Всяка филмирана таблетка съдържа 2.5 mg летрозол Всяка филмирана таблетка съдържа 77.5 mg лактоза монохидрат.
Пълен списък на помощните вещества виж в 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Zequipra 2,5 mg film-coated tablets/
Филмирани таблетки
Кръгли таблетки с бяло ядро и жълта обвивка.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Спомагателно лечение при жени след менопауза с рак на гърдата в ранен стадий.
Продължително спомагателно лечение на хормонално-зависим рак на гърдата в ранен стадий , при жени след менопауза, които са преминали стандартното спомагателно лечение за пет години с тамоксифен/ tamoxifen.
Като основно лечение при жени след менопауза с хормонално-зависим рак на гърдата в напреднал стадий.
Рак на гърдата в напреднал стадий при жени с естествен или изкуствено причинен посменструален статус, след ремисия или прогрес на болестта, които преди това са били лекувани с анти-естрогени.
Не е установена ефикасност при пациенти с хормонално независим рак на гърдата.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Възрастни и пациенти в надпреднала възраст
Препоръчителната доза летрозол е 2.5 мг един път дневно. Не е нужно коригиране на дозата при по-възрастните пациенти.
При помощното лечение се препоръчва то да продължи 5 години или до настъпване на ремисия. При помощното лечение има клиничен опит за 2 години (средна продължителност 25 месеца).
При продължителното помощно лечение, има клиничен опит за 4 години (средна продължителност на лечението).
При пациенти в напреднал стадий или с метастази, лечението с летрозол трябва да продължи до поява на туморна прогресия.
Деца и подрастващи (под 18 години)
Не се препоръчва.
Пациенти с чернодробни или бъбречни смущения
Не се налага коригиране на дозите за пациенти с бъбречна недостатъчност с креатининов клирънс по-голям от 30 ml/min.
Няма достатъчно данни за случаи на бъбречна недостатъчност с креатининов клирънс но-нисък от 30 ml/min или при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност ( виж раздели 4.4. и 5.2.).
4.3 Противопоказания/Zequipra 2,5 mg film-coated tablets/
Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества. Пред менопаузен ендокринен статус; бременност и кърмене (виж 4.6 Бременност и кърмене и 5.3 Предклинични данни за безопасност).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
При пациенти с неясен постменструален статус, LH, FSH и/или естрогенните нива трябва да бъдат изследвани преди лечението, за да се постигне ясен постменопаузен статус.
Бъбречни смущения
Летрозол не е бил изследван при достатъчен брой пациенти с креатининов клирънс по-нисък от 10 ml/min. Потенциалните рискове/ползи за тези пациенти трябва да бъдат внимателно обмислени преди започване на лечение със Зеквипра.
Чернодробни смушения
Летрозол е бил изследван при ограничен брой пациенти без метастази с вариращи нива на чернодробната функция: слаба до средна и тежка чернодробна недостатъчност. При мъже доброволци без рак с тежки чернодробни нарушения (цироза на черния дроб и Child-Pugh score С), изследване на целия организъм граничните стойности на полуживот са били увеличени с 2-3 степени в сравнение със здравите доброволци. Зеквипра трябва да се прилага внимателно и след обстойно обмисляне на съотношението потенциален риск/полза за такива пациенти (виж 5.2 Фармакокинетични свойства).
Ефект върху костите
Летрозол е агент с потенциал за намаляване нивото на естроген. Помощното и продължителното помощно лечение с продължителност от 30 и 49 месеца може да повиши риска от фрактури, което се смята за свързано с дълготрайната употреба на летрозол. Жени с епикриза на остеопорза и/или фрактури или при които има повишен риск от остеопороза, трябва да бъдат изследвани за плътността на костните минерали, преди да започнат помощното и продължителното помощно лечение и трябва да бъдат внимателно следени за развитие на остеопороза по време на цялото лечение с летрозол и след това. Препоръчително е да се започне профилактика или лечение на остеопороза и да бъдат внимателно наблюдавани (виж 4.8 „Нежелани лекарствени реакции").
Тъй като таблетките съдържат лактоза, Зеквипра не се препоръчва при пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, на остър галактозен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие.
Клинични изследвания с циметидин и варфарин показват, че едновременното им приемане с летрозол няма за резултат значими взаимодействия между тези лекарствени продукти.
В допълнение, преглед на базата данни от клиничните тестове не показва свидетелства за клинично значими взаимодействия с други често предписвани лекарствени продукти.
In vitro, лертозол инхибира ситохром/ Р450 изозензими 2А6 и средно 2С19. Трябва да се внимава при едновременното приложение на медикаменти, чиято диспозиция зависи главно от тези изоензими и чийто терапевтичен индекс е тесен.
4.6 Бременност и кърмене
Жени в предменопаузен период или с потенциал за забременяване
Лекарят трябва да обсъди необходимостта от тест за бременност преди започването на лечение с и подходяща контрацепция при жени, които могат да забременеят (т.е. жени в предменопаузен период или такива, които от скоро са в менопауза) до достигането на пълен постменопаузен статус (виж 4.4 специални предупреждения и предпазни мерки за употреба и 5.3. Предклинични данни за безопасност).
Бременност
Зеквипра е противопоказен по време на бременност (виж 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки за употреба и 5.3. Предклинични данни за безопасност). Кърмене
Зеквипра е противопоказен по време на кърмене (виж 4.3. Противопоказания)
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Тъй като са били наблюдавани умора и замаяност при употребата на летрозол, а също в редки случаи е забелязана и сънливост, се препоръчва повишено внимание при шофиране или работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Zequipra 2,5 mg film-coated tablets/
Всички изследвания показват, че летрозол се понася добре като цяло и при основно и допълнително лечение на рак на гърдата в напреднал стадий и при помощно лечение на рак на гърдата в ранен стадий. Около една трета от пациентите с метастази , подложени на лечение, около 70-75% от пациентите от помощното лечение и около 40 % от продължителното допълнително лечение (и с летрозол и с плацебо) са почувствали нежелани лекарствени реакции. Общо взето, наблюдаваните нежелани лекарствени реакции са главно леки до средни по природа. Повечето могат да се отдадат на нормалните фармакологични последствия от занижаването на естрогена (горещи вълни).
Най-често наблюдаваните нежелани лекарствени реакции при клиничните изследвания са горещи вълни, артралгия, гадене и умора. Много от нежеланите реакции може да се дължат на обичайните фармакологични последствия от намаляването на нивата естроген (горещи вълни, алопеция и вагинално кървене).
След стандартно приложение на тамоксифен като помощно средство, базирани на наблюдение от средно 28 месеца, са наблюдавани следните нежелани рекации, без оглед на честотата, които са били отчетени значително по-често при летрозол, отколкото при плацебото - горещи вълни (50.7% с-у 44.3%), атртралгия/артрит (28.5% с-у. 23.2%) и миалгия (10.2% с-у 7.0%). Повечето от тези нежелани реакции са наблюдавани по време на първата година от лечението. Има висока, но не значителна честота на остеопороза и фрактури на костите при пациентите, приемали летрозол, отколкото при тези приемали плацебо (съответно 7.5% с-у. 6.3% с-у 6.7% с-у. 5.9%).
При обновен анализ на дълготрайното помощно лечение, проведен при средна продължителност на лечението 47 месеца за летрозол и 28 за плацебо, следните нежелани реакции, са били отчетени, срвнително по-често при летрозол, отколкото при плацебо, без оглед на честотата на проява: горещи вълни (60.3% уб. 52.6%), атртралгия/артрит (37.9% уб. .8%) и миалгия (15.8% уб. 8.9%). Повечето от тези нежелани лекарствени реакции са наблюдавани през първата година на лечението. При пациентите от плацебо групата, които са минали на летрозол е наблюдавана подобна реакция. Установена е по-висока честота на остеопороза и фрактури на костите след рандомизацията при пациентите, приемали летрозол, отколкото при пациентите, примали плацебо (съответно 12.3% уб. 7.4% и 10.9% уб. 7.2%,). При пацентите минали на летрозол, е установена ново диагностицирана остеопороза, след смяната при 3.6%, докато фрактури са установени при 5.1% от пациентите, след смяната.
При помощното лечение, без оглед на честотата, са се проявили следните нежелани реакции, след рандомизацията на летрозол и тамоксифен групите, съответно: тромбоемболични състояния (1.5% уб. 3.2%, Р<0.001), ангина пекторис (0.8% уб. 0.8%,), инфаркт на миокарда (0.7% уб. 0.4%) и сърдечен колапс (0.9% уб. 0.4%, /> =0.006).
Следните нежелани лекарствени реакции, изброени в Таблица 1, са установени от клиничните изследвания и от постмаркетинговите проучвания.
Нежеланите лекарствени реакции са изброени по низходящ ред, като първи са най-честите, със следните честоти: много чести > 10%; чести > 1% до < 10%; редки0.1% до < 1%; много редки > 0.01% до < 0.1%; изключително редки < 0.01%, включително изолирани случаи.
Таблица 1
Инфекции и инфестации | Редки | Инфекции на уро-гениталния тракт |
Туморни образувания, доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи) | Редки | Туморна болка (не се отнася за допълнителното и продължителното допълнително лечение) |
Нарушения на кръвоносната и лимфната система | Редки | Левкопения |
Нарушения на маетаболизма и храненето |
Чести Редки |
Анорексия. повишен апетит, хиперхолестеролемия Общ оток |
Психиатрични смущения |
Чести Редки |
Депресия Неспокойствие, включително нервност, раздразнителност |
Смушения на нервната систе |
Чести Редки |
Главоболие, замайване Сънливост, безсъние, нарушения на паметта, дизастезия,включително парестезия, хипоестезия, нарушения на вкуса, цереброваскуларни инциденти |
Очни смушения | Редки | Катаракта, дразнене на очите, замъглено зрение |
Сърдечни смушения | Редки | палпитации, тахикардия. |
Съдови смущения |
Редки Редки |
Тромбофлебит включително повърхностен и дълбок тромбофлебит,хипертония, иехемични сърдечни пристъпи. Белодробна емболия, артериална тромбоза, цереброваскуларенинфаркт |
Респираторни, торакални и медиастинални смущения | Редки | Диспнея,кашлица |
Стомашно-чревни смушения |
Чести Редки |
гадене, повръщане, диспепсия, запек, диария стомашни болки, стоматит, сухота в устата |
Чернодробно-жлъчни смущения |
Редки Неизвестни |
Повишени нива на чернодробни ензими Хепатит |
Смушения при кожата и подкожната тъкан |
Много чести Чести Редки Неизвестни |
Повишено потене Алопеция, екземен обрив, включително еритематозис, Сърбеж, суха кожа, уртикария Анафилактична реакция, ангиоедем, токсична епидермалнанекролиза, еритема мултиформе, анафилактична реакция |
Мускулноскелетни смушения и смушения при съединителната тъкан |
Много чести Чести Редки |
Артралгия Миалгия, болки в костите, остеопороза, фрактури на костите Артрит |
Бъбречни и пикочни смущения | Редки | повишена честота на уриниране |
Репродуктивни и гръдни смушения | Редки | Вагинално кървене, Вагинален секрет, Вагинална сухота,болка в гърдите |
Обши смушения и такива, свързани с приложението |
Много чести Чести Редки |
Горещи вълни, умора, включително астения Общ дискомфорт, периферна едема Треска, изсъхване на лигавицата, жажда |
Изследвания |
Чести Редки |
Повишаване на теглото Загуба на тегло |
4.9 Предозиране
Регистрирани са изолирани случаи на предозиране.
Няма специално лечение за предозиране; лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: 16.2.2.3- антинеопластични и имуномодулаторни агенти. Хормони и антихормони. Ароматазни инхибитори.
АТС code: L02B G04.
Фармакодинамични ефекти
Елиминацията на естроген-опосредстваната стимулация на растежа е предпоставка за туморна реакция в случаи, където растежа на туморната тъкан зависи от наличието на естроген и се използва ендокринна терапия. При жени след менопауза естрогенът произлиза от действието на ензима ароматаза, който преобразува надбъбречните андрогени - основно андростендион и тестостерон - в естрон и естрадиол. Подтискането на биосинтезата на естрогена в периферните тъкани и в самата туморната тъкан може да бъде постигнато чрез специфичното инхибиране на ензима ароматаза.
Летрозол е нестероиден ароматазен инхибитор. Той инхибира ензима ароматаза, като свързва с кръвта за получаване на aromatase cytochrome Р450, и в резултат редуцира биосинтеза на естрогена във всички тъкани, където е наличен.
При здрави жени след менопауза, единична доза от 0.1, 0.5, и 2.5 mg летрозолът подтиска серумнните естрон и естрадиол до 75-78% и 78% от базовите нива. Максимално подтискане се постига до 48-78 часа.
При пациенти след менопауза, с рак на гърдата в напреднал стадий, дневите дози 0.1 до 5 mg намаляват плазмената концентрация на естрадиол, естрон и естрон сулфат до 75-95% при всички пациенти. С дози от 0.5 mg и по-големи, много нива на естрон и естрадиол и естрон сулфат са под нивото на засичане в изследванията, като показват, че силното подтискане на естрогена се постига при тези дози. Подтискане на естрогена е постигнато чрез лечение при всички пациенти.
Летрозол е тясно специализиран за инхибиране на активността на ароматаза. Нарушение на надбъбречната стероидогенеза не се наблюдава. Няма клинично значими изменения при плазмената концентрация на кортизол, алдостерон, 11 -деоксикортизол, 17-хидроксипрогестерон и АСТН или в активността на плазмения ренин, сред пациентите след менопауза, лекувани с летрозол 0.1 до 5 mg. Тест стимулация на АСТН, извършена след 6 и 12 седмици от лечението с дневни дози от 0.1, 0.25, 0.5, 1, 2.5, и 5 mg не показва никакво намаляване на произвеждането на алдостерон или кортизол. Не се налага добавяне на глюкокортикоид и минералкортикоид.
Не са забелязани изменения в плазмената концентраця на андрогените (андростенедион и тестостерон) сред здравите жени след менопауза, след приемане на единични дози летрозол от 0.1, 0.5, and 2.5 mg или в плазмената концентрация на андростенедион сред пациентите след менопауза, лекувани с дневни дози от 0.1 до 5 mg, което показва, че блокирането на биосинтеза на естроген не води до акумулация на андрогенни прекурсори. Плазмените нива на LH и FSH не са засегнати от летрозола при пациентите, нито е засегната щитовидната функция, както се вижда от TSH, Т4, и ТЗ вертикален тест.
Допълнително лечение :
Мултицентрово, двойно изследване сред повече от 8000 жени след менопауза с установен рецептор-позитивен рак на гърдата в ранен стадий, до една от следните възможности:
Възможност 1:
A. тамоксифен за 5 години
B. летрозол за 5 години
C. тамоксифен за 2 години, следван от летрозол за 3 години
D .летрозол за 2 години, следван от тамоксифен за 3 години
Възможност 2:
A. тамоксифен за 5 години
B. летрозол за 5 години
Данните в таблица 2, отразяват резултатите, базирани на данни от монотерапевтични групи при всяка рандомизирана възможност и даннните от преминаването от една група в друга от двете групи до 30 дни след датата на смяната. Анализът на сравнението между монотерапията и последващо ендокринно лечение ще бъде изведен след достигането на необходдимите резултати.
Пациентите са наблюдавани за период от месеца, 76% от пациентите за повече от 2 години и 16% (1252 пациенти) за пет години или повече.
Първоначалната крайна точка на изследването е била оцеляване и оздравяване (DFS), което е оценявано като времето на рандомизирането до ранното локално-регионално или дистантно повторение (метастази) на първоначалното заболяване, развитие на инвазивен контралатерален рак на гърдата, поява на втори тумор, който не е на гърдата или смърт по друга причина, без наличие на рак. Летрозол редуцира риска от повторна поява до 19% в сравнение с тамоксифен (ниво на риска 0.81; Р=0.003). Петгодишните нива са 84.0% за летрозол и 81.4% за тамоксифен. Подобрението в DFS с летрозол се вижда най-рано до 12 месец и се задържа и след 5 години. Летрозол също чувствително редуцира риска от повторна поява в сравнение с тамоксифен, независимо дали е имало предварителна химиотерапия (ниво на риска 0.72; Р=0.018) или не (ниво на риска 0.84; Р=0.044).
За следваща крайна точка на общото оцеляване общо са отчетени 358 смъртни случая (166 за летрозол и 192 за тамоксифен). Няма значимо различие на леченията при общата смъртност (ниво на риска 0.86; Р=0.15). дистантно оцеляване и оздравяване (дистанти метастази), заместител за общото оцеляване, варира значително, общо (ниво на риска 0.73; Р=0.001) и при предварително уточнении и стратифицирани подгрупи. Летрозол значително редуцира риска от системен колапс до 17% в сравнение с тамоксифен (ниво на риска 0.83; Р=0.02).
Въпреки благоприятното влияние на летрозол, се наблюдава незначително различие контралатералния рак на гърдата (ниво на риск 0.61; Р=0.09). Изследователски анализ на DFS по нодален статус, показва, че летрозол е значително по-добър от тамоксифен в редуцирането на риска от повторна поява при пациенти с позитивен нодален статус (HR 0.71; 95% CI 0.59, 0.85; Р=0.0002), докато няма значителна разлика между леченията при пациенти с негативен нодален статус (HR 0.98; 95% CI 0.77, 1.25; Р=0.89). Това намалява ползата при пациенти с негативен нодален статус и се потвърждава от изследователски интерактивен анализ. (р=0.03).
Пациенти, приемащи летрозол, в сравнение с такива, приемащи тамоксифен, имат по-малко вторични злокачествени образувания (1.9% с-у 2.4%). Особено по-ниска е появата на ендометриален рак при пациентите, приемащи летрозол в сравнение с тамоксифен (0.2% с-у 0.4%).
Вижте Таблици 2 и 3, които обобщават резултатите. Анализите, обобщени в Таблица 4, не взимат предвид двете секвенциални групи от рандомизираната възможност 1, т.е. отразяват само монотерапиите:
Таблица 2: Оцеляване и оздравяване и общо оцеляване (ITT популация)
Летрозол Letrozole N=4003 |
Тамоксифен Tamoxifen N=4007 |
Риск Hazard (95 % CI) |
ниво Ratio |
P-Value1 | |
Оцеляване и оздравяване (първично) - случаи (протокол, общо) | 351 | 428 | 0.81 |
(0.70, 0.93) |
0.0030 |
Дългосрочно оцеляване и оздравяване (метастази)(вторично) | 184 | 249 | 0.73 | (0.60, 0.88) | 0.0012 |
Общо оцеляване (вторично)- брой смъртни случаи (общо) | 166 | 192 | 0.86 | (0.70, 1.06) |
0.1546 |
Оцеляване и системно оздравяване (вторично) | 323 | 383 | 0.83 | (0.72, 0.97) |
0.0172 |
Контралатерален рак на гърдата (инвазивен) (вторично) | 19 | 31 | 0.61 | (0.35, 1.08) |
0.0910 |
CI = интервал на сигурност
1Logrank test, стратифициран от рандомизираната възможност и използването ан първоначално помощно лечение
Таблица 3: Оцеляване и оздравяване и общо оцеляване по нодален статус и първоначална помощна химиотерапия (ITT популация)
Таблица 4: Първичен ядрен анализ: крайни точки на ефикасност, според рандомизираната възможност от монотерапиите (ITT популация)
Средната продължителност на лечението е 25 месеца, 73% от пациентите са били лекувани повече от 2 години, 22% за повече от 4 години. Средната продължителност на наблюдението е 30 месеца и за летрозол, и за тамоксифен.
Нежелани лекарствени реакции, смятани за свързани с медикамента са регистрирани при 78% от пациентите, приеамали летрозол в сравнение с 73% от тези на тамоксифен. Най-честите нежелани лекарствени реакции са горещи вълни, нощно изпотяване, артралгия, повишаване на теглото и гадене. От изброените, само артралгията се проявява значително по-често при лечението с летрозол, в сравнение с тамоксифен (20% с-у 13% за тамоксифен). Лечението с летрозол се свързва с повишен риск от остеопороза (2.2% с-у 1.2% с тамоксифен). Общо, без оглед на честотата, кардиоваскуларни/цереброваскуларни ефекти са регистрирани по всяко време след рандомизацията за подобни проценти пациенти и в двете групи (10.8% за летрозол гог, 12.2% за тамоксифен). Освен тях, тромбоемболични реакции са регистрирани значително по-рядко при летрозол (1.5%) отколкото при тамоксифен (3.2%) (P<0.001), докато кардиологични проблеми са регистрирани, значително по-често при летрозол (0.9%) отколкото при тамоксифен (0.4%) (P=0.006). Сред пациентите, които са имали базови нива на серумен холестерол, в рамките на нормалните, е наблюдавано увеличение от 1.5 пъти ULN се наблюдава при 5.4% от пациентите от летрозолната група, в сравенние с 1.1% при групата на тамоксифен.
Продължително допълнително лечение:
При мултицентрово, двойно, рандомизирано плацебо изследване, проведено сред повече от 5,100 пациенти след менопауза с рецептор позитивен или неизвестен първичен рак на гърдата, на пациенти, които напълно са се излекували след помощно лечение с тамоксифен (4.5 to 6 години) им е бил безразборно предписан плацебо или летрозол.
Пръвоначалният анализ, проведен при средна продължителност на наблюдението 28 месеца (25% от пациентите са били наблюдавани в продължение на не по-малко от 38 месеца), показва, че летрозол редуцира риска от повторна поява до 42% в сравнение с плацебо (ниво токсичност 0.58; Р=0.00003). Статистически значимата полза при DFS в полза на летрозола е наблюдавана без оглед на нодалния статус - нод негативен: ниво на риск 0.48; Р=0.002; нод позитивен:ниво на риск 0.61; P=0.002.
За вторичната крайна точка на общото оцеляване (OS) общо 113 смъртни случая са регистрирани (51 летрозол, 62 плацебо). Общо, няма значителна разлика между леченията при OS (ниво риск 0.82; Р=0.29).
В последствие, изследването продължава по несмесен принцип и пациентите от плацебо групата са могли да преминат на летрозол по желание. След отварянето на изследването повече от 60% от пациентите от плацебо групата, които са можели да изберат да продължат на летрозол са пожелали да преминат на летрозол (т.е. късна удължена допълнителна популация). Пациентите, които са минали на летрозол от плацебо са спрели тамоксифена преди средно 31 месеца (варира от 14 до 79 месеца ).
Обновеният с намерение за лечение анализ е проведен за среден период на наблюдение от 49 месеца. При летрозол групата най-малко 30% от пациентите са били наблюдавани 5 години и 59% са наблюдавани 4 години. При обновения анализ на ОРБ, летрозолът значително намалява риска от повторна поява рак на гърдата в сравнение с плацебо (риск ниво 0.68; 95% С1 0.55,0.83; Р=0.0001). Летрозолът също значително редуцира възможността за поява на нов инвазивен контралатерален рак до 41% , в сравнение с плацебо (ниво възможност 0.59; 95% С1 0.36, 0.96; Р=0.03). Няма значителна разлика между дистантното оцеляване и излекуване и общото оцеляване.
Обновени резултати (средна продължителност на наблюдението е 40 месеца) за плътност на костите (BMD) подизследване (2 записани пациенти) показва, че за 2 години, в сравнение с базовите нива, пациентите, приемали летрозол имат по-голямо намаление на BMD в целия хълбок (средно намаление на нивата от 3.8% в ВМО на хълбока, сравнено със средно 2.0% при пплацебо групата (Р=0.012„ добавено за употреба на бисфосфонат P=0.018). Пациентите, приемали летрозол показват по-голямо намаление на лумбално гръбначната BMD, въпреки че не е значително.
Едновременното приемане на калций и витамин D е било задължително при BMD подизследването.
Обновени резултати (средна продължителност на наблюдението 50 месеца) от липидно подизследване (347 записани пациенти) не показва значителна разлика между летрозол и плацебо групата за общия холестерол или в която и да е липидна фракция.
При обновен анализ на основното изследване 11.1% от пациентите в летрозол групата са съобщили за кардиоваскуларни нежелани лекарствени реакции по време на лечението в сравнение с 8.6% в плацебо групата до смяната. Тези реакции включват инфаркт на миокарда (летрозол 1.3%, плацебо 0.9%); ангина, изискваща хирургична на меса (летрозол 1.0%, плацебо 0.8%), новопоявила се или влошаваща се ангина (летрозол 1.7% vs плацебо 1.2%), тромбоемболични реакции (летрозол 1.0%, плацебо 0.6%) и цереброваскуларни (летрозол 1.7% vs плацебо 1.3%).
Няма значителна разлика при общите физически и психически резултати, което предполага, че летрозол не влошава като цяло качеството на живот, сравнено с плацебо. Разлики в полза на плацебо са наблюдавани при оценяване на пациенти особено за физическите функции, болки в тялото, жизненост, сексуални и съдодвигателни аспекти. Въпреки че са били статистически значими, тези различия не се определят като клинично релевантни.
Основно лечение :
Едно контролирано, двойно изследване е проведено за сравнение на летрозол 2.5 mg с тамоксифен 20 mg като основно лечение при жени след менопауза с рак на гърдата в напреднал стадий. При 907 жени, летрозол показва по-добри резултати от тамоксифен по време на прогресията (първа крайна точка) и обща позитивна рекация, времето до края на лечението и клиничен резултат.
Тези резултати са обобщени в Таблица 5:
Таблица 5 резултати от средно продължителност на наблюдението 32 месеца
Времето до прогресията е значително по-дълго, а нивото на реакцията по-високо за летрозол, отколкото за тамоксифен при пациенти с тумори с неизвестен рецепторен статус както и с позитивен рецепторен статус. Подобно, време до прогресияата е значително по-дълго и нивото на реакцията значително по-високо за летрозол, без оглед дали е имало допълнителна антиестроген терапия или не. Времето на прогресията е значително по-дълго за летрозол без оглед на доминантното състояние на болестта. Средното време на прогресията е почти два пъти по-дълго за летрозол при пациенти само със заболяване на меките тъкани (средно 12.1 месеца за летрозол, 6.4месеца за тамоксифен ), и при пациенти със съдови метастази (средно 8.3 за летрозол, 4.6 месеца за тамоксифен). Нивото на реакция е значително по-високо за летрозол, при пациенти само със заболяване на меките тъкани (50% vs 34% за летрозол и съответно тамоксифен), и за пациенти със съдови метастази (28% летрозол vs 17% тамоксифен).
Изследването е позволявало на пациентите след прогресията да преминават на друга терапия или да се оттеглят от изследването. Приблизително 50% от пациентите са преминали към лечението на другата група и преминаването е приключило фактически до 36 месеца. Средното време до смяната е било 17 месеца (летрозол към тамоксифен) и 13 месеца (тамоксифен към летрозол).
Лечението с летрозол като основна терапия на рак на гърдата в напреднал стадий , дава в резултат средно общо оцеляване 34 месеца, в сравнение с 30 месеца при тамоксифен. (logrank test Р=0.53, нерелевантно). По добро оцеляване има при летрозол до най-малко 24 месеца. Нивото на оцеляване при 24 месеца е 64% при летрозол групата срещу 58% при тамоксифен групата. Липсата на предимство за летрозол при общото оцеляване може да се дължи на характерът на изследването.
Общата продължителност на ендокринната терапия ('"време до химиотерапия") е значително по-дълга при летрозол (средно 16.3месеца , 95% С1 15 до 18 месеца) отколкото за тамоксифен (средно 9.3 месеца, 95% CI 8 до 12 месеца) (logrank Р=0.0047).
Помощно лечение:
Две клинични изследвания са направени за сравнение на дози летрозол (0.5 mg и 2.5 mg) с мегестрол ацетат и аминоглутетимид, съответно, при жени след менопауза с рак на гърдата в напреднал стадий, преди това подложени на антиестрогенно лечение.
Времето до прогресията не се различава значително между летрозола 2.5 mg и megestrol acetate (Р=0.07). статистически значими резултати са наблюдавани в полза на летрозол 2.5 mg в сравнение с megestrol acetate в общото положително ниво на реакция (24% vs 16%, Р=0.04), и до времето на прекратяването ан лечението (,Р=0.04). Общото оцеляване не се различава значително при двете групи. (Р=0.2).
При второто изследване, нивото на реакция не се различава значително между летрозол 2.5 mg и aminoglutethimide (Р=0.06). Летрозол 2.5 mg е значително по-добър от aminoglutethimide за времето на прогресията (Я=0.008), времето до прекратяване на лечението (Р=0.003) и общото оцеляване (P=0.002).
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Летрозол се абсорбира бързо и напълно от гастроинтестиналния тракт (средна абсолютна бионаличност: 99.9%). Храната слабо понижава нивото на абсорбция (средно tmax 1 час на гладно с-у 2 часа след хранене; и главно Cmax 129 ± 20.3 nmol/litre на гладно с-у 98.7 ± 18.6 nmol/litre след хранене), но нивото (AUC) на абсорбцията не се променя. Минималният ефект върху нивото на абсорбция не се смята за клинично релевантно и така летрозол може да се приема на гладно или след хранене.
Разпределяне
Плазменият протеин, свързан с летрозол е приблизително 60%, главно за албумин (55%). Концентрацията на летрозола в еритроцитите е около 80% от тази в плазмата. След приемане на 2.5 mg 14C-labelled letrozole, приблизително 82% от радиоактивността в плазмата е с непроменен състав. Системното излагане на метаболитите е ниско. Летрозол се разпределя напълно и бързо в тъканите. Неговото видимо ниво на дистрибуция в стабилно състояние е около 1.87 ± 0.47 l/kg.
Метаболизъм и елиминиране
Метаболитното изчистване на фармакологично неактивен карбинол метаболит е основният път на изчистване на летрозола (CLm = 2.1 l/h), но е относително бавно в сравнение с чернодробния кръвен поток (about 90 l/h). Цитохром Р450 изоензими ЗА4 и 2А6 са способни да конвертират летрозол до неговите метаболити. Формирането на малки неустановени метаболити и директната бъбречна и фекална екскреция играят незначителна роля в цялостното изхвърляне на летрозола. До две седмици след приемане на of 2.5 mg 14C-labelled letrozole от здрави доброволци след менопауза, 88.2 ± 7.6% от радиоактивността се открива в урината и 3.8 ± 0.9% във фекалиите. Най-малко 75% от радиоактивността се открива в урината до 216 часа (84.7 ±7.8% от дозата) се отдава на глюкоронида на метаболита, около 9% на два неустановени метаболита, и 6% до непреработен летрозол.
Окончателната крайна елиминация на полуразпад в плазмата е 2 седмици. След ежедневно приемане на 2.5 mg стабилни нива се достигат от 2 до 6 седмици. Плазмената концентрация при стабилни нива е около 7 пъти по-висока от , измерена след еднократна доза от 2.5 mg, докато са 1.5 до 2 пъти по-високи от стабилните нива предвидени от концентрацията, измерена след единична доза, което показва нелинеарност във фармакокинетиката на летрозола след ежедневно приемане на 2.5 mg. Тъй като стабилни нива се постигат с времето, може да се заключи, че няма продължително натрупване на летрозол.
Възрастта не оказва влияние върху фармакокинетиката на летрозола.
Специални групи
В изследване, включващо 19 доброволци с вариращи степени на бъбречна функция (24-часов креатининов клирънс 9-116ml/min) не е установен ефект върху фармакокинетиката на летрозол след единична доза от 2.5 mg. В подобно изследване, включващо субекти с варираща чернодробна функция, основните AUC стойности на доброволците със средно чернодробно увреждане (Child-Pugh score В) са 37% по-високи в сравнение със здрави субекти, но все пак в норма, откривана при субекти с нормална чернодробна функция. В изследване, сравняващо фармакокинетиката на летрозола след единична перорална доза при осем мъжки субекта с цироза на черния дроб и сериозно чернодробно увреждане (Child-Pugh score С) със здрави доброволци (N=8), AUC и t,1/2 увеличена до 95 and 187%, съответно. Летрозол трябва да се приема с голямо внимание от подобни пациенти и след внимателно преценяване на рисковете и ползите за пациента.
5.3 Предклинични данни за безопасност
В различни изследвания на предклинични данни за безопаснот, проведени при стандартни животни . не е показана токсичност при органи или системи.
Летрозол показва ниски нива на остра токсичност при гризачи, изложени на до 2000 mg/kg. При кучета летрозол показва средна токсичност при 100 mg/kg.
При изследвания за токсичност на повторна доза при плъхове и кучета, с подължителност до 12 месеца, основните наблюдавани открития, могат да се отдадат на фармакологичното действие на съставките. Нивото на негативния ефект 0.3 mg/kg и при двата вида.
И при in vitro и при in vivo изследванията на летрозол мутагенният потенциал не е разкрил никакви индикации за генотоксичност.
При 104 седмично изследване за канцерогенност при плъхове, не са открити тумори, в следствие на лечението при мъжки плъхове. При женските плъхове са открити редки случаи на злокачествени тумори на гърдите при всички дози на летрозол.
Пероралното приемане на летрозол от бремнни плъхове, дава в резултат леко повишение на малформациите при ембрионите на третираните животни. Не е възможно обаче да се установи, дали това е непряк резултат от фармакологичните свойства или (инхибиране на биосинтетичен естроген) или е пряк ефект от летрозола (виж препоръките в 4.3. Противопоказания и 4.6. Бременност и кърмене).
Предклиничните наблюдения са ограничени до тези, свързани с разпознаваемо фармакологично действие, което е единствения измерител за безопасността при хора, извлечен от изследвания на животни.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощните вещества
Ядро
Лактоза монохидрат / Lactose Monohydrate
Микрокристална целулоза / Microcrystalline Cellulose
Царевично нишесте / Maize Starch
Силициев диоксид, колоиден безводен / Colloidal Anhydrous Silica
Натриево нишесте глюколат (тип А) / Sodium Starch Glycolate (Type A)
Магнезиев стеарат/ Magnesium Stearate
Обвивка
Поливинилов алкохол / Polyvinyl Alcohol
Талк/ Talc
Титанов диоксид (E171)/Titanium Dioxide (E171)
Макрогол Macrogol/PEG 3350
Хинолиново жълто алуминиев лак/Quinoline yellow Aluminium Lake (Е 104)
Червен железен оксид (E172)/Red iron oxide (Е172)
Черен железен оксид (Е 172)/ Black iron oxide (El72)
(OPADRY II 85F32444 Yellow)
6.2.Несъвместимости
He е приложимо
6.3 срок на годност
3 години.
6.4. Специални условия на съхранение
Да се съхранява на температура под 30°С.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се запази от влага.
6.5. Данни за опаковката
Таблетките са опаковани в ALU + PVDC блистери с прозрачни PVC + РЕ + PVDC гнезда.
Блистерите са с по 10, 30 или 60 таблетки.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне/ и работа.
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Ромастру Трейдинг ЕООД
София 1404,
Бул. „ България „81, вх. В, ет. IV, офис 13 България
8. НОМЕР/А НА РАЗРЕШЕНИЕТО/ЯТА ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВОТО РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА/НА ПОДНОВЯВАНЕТО НА РАЗРЕШЕНИЕТО
10. ПОСЛЕДНА АКТУАЛИЗАЦИЯ НА ТЕКСТА
Март 2010