КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Zeldox powd. inj. 20 mg/ml + solv./
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
ЗЕЛДОКС 20 mg/ml прах и разтворител за инжекционен разтвор
ZELDOX 20 mg/ml powder and solvent for solution for injection
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Един флакон съдържа зипразидон мезилат {Ziprasidone mesilate), който осигурява 20 mg зипразидон {Ziprasidone). След разтваряне 1 ml от инжекционния разтвор съдържа 20 mg зипразидон.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Zeldox powd. inj. 20 mg/ml + solv./
Прах и разтворител за инжекционен разтвор
Бял до белезникав прах
Прозрачен безцветен разтворител
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Зипразидон прах и разтворител за инжекционен разтвор е показан за бързо повлияване на възбудата при пациенти с шизофрения, когато пероралната терапия не е подходяща, за максимум от 3 последователни дни.
При първа възможност, от клинична гледна точка, терапията със зипразидон прах и разтворител за инжекционен разтвор трябва да се прекрати и да се започне лечение с перорален зипразидон.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Само за интрамускулно приложение.
Интравенозното приложение трябва да се избягва.
Лечението с интрамускулната форма трябва да става само при пациенти, при които приложението на пероралната форма е неподходящо.
Възрастни
Препоръчваната доза е 10 mg, като при необходимост може да бъде увеличена до максимална доза от 40 mg дневно. Дози от 10 mg могат да бъдат прилагани на всеки 2 часа. При някои пациенти може да се наложи началната доза да бъде 20 mg, като тя може да бъде последвана от нова доза от 10 mg след 4 часа. След това дози от 10 mg могат да бъдат прилагани на всеки 2 часа до достигане на максималната дневна доза от 40 mg. Интрамускулното приложение на зипразидон за повече от три последователни дни не е проучено.
Ако се налага дългосрочна терапия, пероралното приложение на зипразидон хидрохлорид капсули в доза до 80 mg два пъти дневно трябва да замести интрамускулното приложение при първа възможност.
Пациенти в старческа възраст
Клиничният опит с интрамускулно приложение при хора в старческа възраст (> 65 години) е ограничен. Терапия с интрамускулната форма на зипразидон не се препоръчва при тези пациенти (вж. точка 4.4).
Употреба при бъбречно увреждане
Интрамускулната форма на зипразидон трябва да бъде прилагана внимателно при пациенти с увредена бъбречна функция (вж. точка 5.2).
Употреба при чернодробно увреждане
При пациенти с чернодробна недостатъчност трябва да се има предвид прилагането на по-ниски дози (вж. точки 4.4 и 5.2).
За указания за разреждане вижте точка 6.6.
4.3 Противопоказания/Zeldox powd. inj. 20 mg/ml + solv./
Известна свръхчувствителност към зипразидон или към някое от помощните вещества.
Анамнеза за удължен QT-интервал. Вроден синдром на удължения QT-интервал. Прекаран наскоро остър миокарден инфаркт. Декомпенсирана сърдечна недостатъчност. Сърдечни аритмии, лекувани с антиаритмични лекарствени продукти клас IA и III.
Съпътстващо лечение с лекарствени продукти, които удължават QT-интервала като антиаритмици клас IA и III, арсениев триоксид, халофантрин, левометадил ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, долазетрон мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд. (вж. точки 4.4 и 4.5)
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
QT-интервал
Зипразидон причинява леко до умерено дозо-зависимо удължаване на QT-интервала (вж. точка 4.8 и 5.1).
Зипразидон не трябва да се прилага заедно с лекарствени продукти, за които се знае, че удължават QT-интервала (вижте точки 4.3 и 4.5). Препоръчва се внимание при пациенти със сигнификантна брадикардия. Електролитни нарушения като хипокалиемия и хипомагнезиемия увеличават риска от малигнени аритмии и трябва да се коригират преди започване на лечението със зипразидон. Ако се лекуват пациенти със стабилно сърдечно заболяване трябва да се има предвид разчитане на ЕКГ преди започване на лечение.
Ако възникнат сърдечни симптоми като палпитации, вертиго, синкоп или припадъци, трябва да се има предвид възможността от малигнена сърдечна аритмия и да се направи оценка на сърдечния статус, включително ЕКГ. В случай, че QTc-интервалът е > 500 msec, се препоръчва спиране на лечението (вж. точка 4.3).
Налице са редки пост-маркетингови съобщения за torsade de pointes при пациенти със съчетание на множество рискови фактори, приемащи зипразидон.
Деца и юноши
Безопасността и ефикасността на интрамускулната форма на зипразидон при деца и юноши не е установена.
Пациенти в старческа възраст (> 65 години)
В клиничните проучвания не са били включени достатъчно пациенти в старческа възраст. Ето защо не могат да бъдат дадени препоръки относно дозирането и прилагането на интрамускулната форма при тези пациенти не се препоръчва.
Злокачествен невролептичен синдром (ЗНС)
ЗНС е рядък, но потенциално фатален комплекс, който се съобщава във връзка с приложението на антипсихотични лекарствени продукти, включително зипразидон. Овладяването на ЗНС трябва да включва незабавно прекратяване на лечението с всички антипсихотични лекарствени продукти.
Сърдечно-съдово заболяване
В клиничните проучвания не са били включени достатъчно пациенти със сърдечно-съдови заболявания. Ето защо безопасността при приложение на интрамускулната форма на лекарствения продукт не е определена (вж. точка 4.3).
Кръвно налягане
Замайване, тахикардия и ортостатична хипотония не са необичайни при пациенти след интрамускулно приложение на зипразидон. Докладвани са и единични случаи на хипертония. Трябва да се внимава особено при амбулаторни пациенти.
Късна дискинезия
Зипразидон може да предизвика късна дискинезия и други късни екстрапирамидални синдроми след продължително лечение. Ако се появят признаци и симптоми на късна дискинезия, трябва да се има предвид намаляване на дозата или спиране на лечението със зипразидон.
Припадъци
Препоръчва се внимание при лечение на пациенти с анамнеза за припадъци.
Чернодробно увреждане
Липсва опит при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност и зипразидон трябва да се използва внимателно при тази група (вж. точки 4.2 и 5.2).
Повишен риск от мозъчно-съдови инциденти при пациенти с деменция
В рандомизирани, плацебо-контролирани клинични проучвания при пациенти с деменция е наблюдаван приблизително 3-кратно повишен риск от мозъчно-съдови инциденти при приложение на някои атипични антипсихотици. Механизмът на повишения риск не е известен.
Повишен риск не може да бъде изключен за други антипсихотици или в други популации от пациенти. ЗЕЛДОКС трябва да се прилага с внимание при пациенти с рискови фактори за инсулт.
Повишена смъртност при пациенти в старческа възраст с психоза, свързана с деменция
Пациенти в старческа възраст с психоза, свързана с деменция са демонстрирали, че са с повишен риск от смърт спрямо плацебо, когато са лекувани с някои антипсихотици. Данните от проучвания със зипразидон при лечението на пациенти в старческа възраст с деменция са недостатъчни, за да се направи заключение дали има или не повишен риск от смърт при лечение със зипразидон спрямо плацебо при тази популация пациенти. Зипразидон не е одобрен за лечението на пациенти в старческа възраст с психоза, свързана с деменция.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Не са провеждани фармакокинетични и фармакодинамични проучвания между зипразидон и други лекарствени продукти, които удължават QT-интервала. Тъй като не може да бъде изключен адитивен ефект на зипразидон и тези лекарствени продукти, зипразидон не трябва да се прилага с лекарствени продукти, които удължават QT-интервала, като клас IA и III антиаритмици, арсениев триоксид, халофантрин, левометадил ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, долазетрон мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд (вж. точка 4.3).
Лекарствени продукти, повлияващи ЦНС/алкохол
Като се имат предвид основните ефекти на зипразидон, трябва да се подхожда внимателно, когато се приема в комбинация с други централно действащи лекарствени продукти и алкохол.
Ефект на зипразидон върху други лекарствени продукти
Всички проучвания за взаимодействия са провеждани с перорален зипразидон.
In vivo проучване с декстрометорфан показва липса на забележимо инхибиране на CYP2D6 при плазмени концентрации 50% по-ниски от тези, които се получават след приложение на 40 mg зипразидон два пъти дневно. In vitro данни сочат, че зипразидон може да е умерен инхибитор на CYP2D6 и CYP3A4. Малко вероятно е, обаче, зипразидон да повлияе фармакокинетиката на лекарствени продукти, метаболизирани от тези изоензими на цитохром Р450, в клинично значима степен.
Перорални контрацептиви
Приемът на зипразидон не е довел до значима промяна във фармакокинетиката на естроген (етинил естрадиол, субстрат на CYP3A4) или прогестероновите компоненти.
Литий
Едновременният прием на зипразидон не е имал ефект върху фармакокинетиката на лития.
Влияние на други лекарствени продукти върху зипразидон
Инхибиторът на CYP3A4 кетоконазол (400 mg/ден) е повишил серумните концентрации на зипразидон с < 40%. Серумните концентрации на S-метил-дихидрозипразидон и зипразидон сулфоксид, са били увеличени респективно с 55% и 8% по време на очакваното Tmax на зипразидон. Не е било наблюдавано допълнително удължаване на QTc. Малко вероятно е промените във фармакокинетиката поради едновременно приложение на мощни CYP3A4 инхибитори и зипразидон да са клинично значими, следователно не се изисква коригиране на дозата.
Терапия с карбамазепин, 200 mg два пъти дневно в продължение на 21 дни е довела до намаление с около 35% на експозицията на зипразидон.
Антиациди
Многократният прием на антиациди, съдържащи алуминий и магнезий, или циметидин не оказва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на зипразидон при прием на зипразидон след хранене.
Серотонергични лекарствени продукти
В изолирани случаи има съобщения за серотонинов синдром, свързан във времето с терапевтичната употреба на зипразидон в комбинация с други серотонергични лекарствени продукти като СИОЗС (селективни инхибитори на обратния захват на серотонина) (вж. точка 4.8). Признаците на серотонинов синдром могат да включват объркване, възбуда, фебрилитет, изпотяване, атаксия, хиперрефлексия, миоклонус и диария.
Свързване с плазмените протеини
Зипразидон екстензивно се свързва с плазмените протеини. In vitro свързването на зипразидон с протеините в плазмата не се повлиява от това на варфарин или пропранолол, две лекарства с висок свързващ афинитет към протеините, нито зипразидон повлиява свързването на тези лекарства в човешката плазма. Следователно възможността за лекарствени взаимодействия със зипразидон поради изместване от плазмените протеини е слабо вероятна.
4.6 Бременност и кърмене
Проучванията за репродуктивна токсичност показват неблагоприятни ефекти върху репродуктивния процес при дози, свързани с токсичност и/или седиране на майката. Нямаше данни за тератогенен ефект (вж. точка 5.3).
Употреба при бременност
He са провеждани проучвания при бременни жени. Ето защо, жени в детеродна възраст, получаващи зипразидон, трябва да използват подходящ метод за контрацепция. Тъй като опитът при хора е ограничен, приложението на зипразидон по време на бременност не се препоръчва, освен ако очакваната полза за майката надвишава възможния риск за плода.
Употреба при кърмене
Не е известно дали зипразидон се екскретира в кърмата. Пациентките не трябва да кърмят, ако приемат зипразидон. Ако се налага лечение, кърменето трябва да се преустанови.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Зипразидон може да причини сомнолентност и може да повлияе способността за шофиране и работа с машини. Пациентите, за които е вероятно да шофират или работят с машини, трябва да бъдат съответно предупредени.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Zeldox powd. inj. 20 mg/ml + solv./
Интрамускулен зипразидон
Таблицата по-долу съдържа нежеланите събития с вероятна, възможна или неизвестна връзка с лечението със зипразидон в проучвания фаза 2/3. Най-честите нежелани реакции са били гадене, седация, замаяност, болка на инжекционното място, главоболие и сънливост. Допълнителни реакции съобщени от пост-маркетинговия опит са включени с „неизвестна честота" с курсив в списъка по-долу.
Всички нежелани реакции са изброени по клас и честота (много чести (>1/10), чести (> 1/100, <1/10), нечести (> 1/1 000, <1/100) и редки (<1/1 000)), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Нежеланите реакции изброени по-долу могат също да бъдат асоциирани с основно заболяване и/или съпътстващо лечение.
Нарушения на метаболизма и храненето
Нечести: Анорексия
Психични нарушения
Нечести: Възбуда, асоциално поведение, психотично нарушение, безсъние, тик
С неизвестна честота: Безсъние; мания/хипомания
Нарушения на нервната система
Чести: Акатизия, замаяност, дистония, главоболие, седиране, сънливост
Нечести: Ригидност тип „зъбчато колело", ортостатична замаяност, дизартрия,дискинезия, диспраксия, паркинсонизъм, тремор
С неизвестна честота: Злокачествен невролептичен синдром; серотонинов синдром (вж.честота точка 4.5); лицева слабост
Сърдечни нарушения
Нечести: Брадикардия, тахикардия
С неизвестна честота: Torsade de pointes (вж. точка 4.4) честота
Нарушения на ухото и лабиринта
Нечести: Вертиго
Съдови нарушения
Чести:_Хипертония
Нечести: Зачервяване, ортостатична хипотония
С неизвестна честота: Синкоп
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Нечести: Ларингоспазъм
Стомашно-чревни нарушения
Чести: Гадене, повръщане
Нечести: Запек, диария, неоформени изпражнения, сухота в устата
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Нечести: Хиперхидроза
С неизвестна честота: Свръхчувствителност, ангиоедем
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Чести: Мускулна ригидност
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
С неизвестна честота: Енуреза
Нарушения на имунната система
С неизвестна честота: Анафилактична реакция
Хепато-билиарни нарушения
Нечести: Увеличени чернодробни ензими
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Чести: Астения, парене на инжекционното място, болка на инжекционното място
Нечести: Синдром на отнемане, уморяемост, грипоподобно заболяване,дискомфорт на инжекционното място, възпаление на инжекционното място
Изследвания
Нечести:Повишено кръвно налягане
Най-честите сърдечно-съдови нежелани събития, съобщени от клинични проучвания с фиксирана доза интрамускулен зипразидон са били: замаяност (10 mg - 11%, 20 mg - 12%), тахикардия (10 mg - 4%, 20 mg - 4%) и ортостатична замаяност (10 mg - 2%, 20 mg - 2%), ортостатична хипотония (20 mg - 5%) и хипотония (10 mg - 2%).
В премаркетингови клинични проучвания с фиксирана доза интрамускулен инжекционен зипразидон при 2,2% от пациентите, получаващи 10 mg са били наблюдавани повишено кръвно налягане и хипертония, а повишено кръвно налягане е наблюдавано при 2,8% от пациентите, получаващи 20 mg.
Зипразидон капсули
Перорален зипразидон е прилаган в клинични проучвания (вж. точка 5.1) на около 6 500 човека. Най-честите нежелани реакции в клиничните проучвания за шизофрения са били седиране и акатизия. В клиничните проучвания за биполярна мания най-честите нежелани реакции са били седация, акатизия, екстрапирамидно нарушение и замаяност.
Таблицата по-долу съдържа нежеланите събития, базирани на комбинирани краткосрочни (4-6 седмици), с фиксирана доза проучвания за шизофрения и краткосрочни (3 седмици), с променлива доза проучвания за биполярна мания, с вероятна или възможна връзка с лечението със зипразидон и които са възникнали с честота по-висока от плацебо. Допълнителни реакции съобщени от пост-маркетинговия опит са включени с „неизвестна честота" с курсив в списъка по-долу.
Всички нежелани реакции са изброени по клас и честота (много чести (> 1/10), чести (> 1/100, < 1/10), нечести (> 1/1 000, < 1/100) и редки (< 1/1 000)), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Нежеланите реакции изброени по-долу могат също да бъдат асоциирани с основно заболяване и/или съпътстващо лечение.
Инфекции и инфестации
Редки: Ринит
Нарушения на метаболизма и храненето
Нечести: Увеличен апетит
Редки: Хипокалциемия
Психични нарушения
Чести: Безпокойство
Нечести: Възбуда, тревожност, стягане в гърлото, кошмари
Редки: Паническа атака, депресивен симптом, брадифрения, изравнен афект,аноргазмия
С неизвестна честота: Безсъние; мания/хипомания
Нарушения на нервната система
Чести: Дистония, акатизия, екстрапирамидно нарушение, паркинсонизъм(включително ригидност тип „зъбчато колело", брадикинезия, хипокинезия), тремор, замаяност, седиране, сънливост, главоболие
Нечести: Генерализирани тонично-клонични гърчове, късна дискинезия, дискинезия, изтичане на слюнка, атаксия, дизартрия, окулогирусна криза, нарушено внимание, хиперсомния, хипоестезия, парестезия, летаргия
Редки: Тортиколис, пареза, акинезия, хипертония, синдром на неспокойните крака
С неизвестна Злокачествен невролептичен синдром; серотонинов синдром (вж. честота точка 4.5); лицева слабост
Нарушения на кръвта и лимфната система
Редки: Лимфопения, повишен брой еозинофили
Сърдечни нарушения
Нечести: Палпитации, тахикардия
Редки: Удължен QT-коригиран интервал на ЕКГ
С неизвестна честота: Torsade de pointes (вж. точка 4.4)
Нарушения на очите
Чести: Замъглено зрение
Нечести: Фотофобия
Редки: Амблиопия, зрителни нарушения, сърбеж на очите, сухота в очите
Нарушения на ухото и лабиринта
Нечести: Вертиго, тинитус
Редки: Болка в ушите
Съдови нарушения
Нечести: Хипертонична криза, хипертония, ортостатична хипотония, хипотония
Редки: Систолна хипертония, диастолна хипертония, лабилно кръвно налягане
С неизвестна честота: Синкоп
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Нечести: Диспнея, възпалено гърло
Редки: Хълцане
Стомашно-чревни нарушения
Чести: Гадене, повръщане, запек, диспепсия, сухота в устата, засилено слюноотделяне
Нечести: Диария, дисфагия, гастрит, гастроинтестинален дискомфорт, оток на езика, задебелен език, флатуленция
Редки: Гастроезофагиален рефлукс, неоформени изпражнения
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Нечести: Уртикария, обрив, макуло-папулозен обрив, акне
Редки: Псориазис, алергичен дерматит, алопеция, оток на лицето, еритем,папулозен обрив, раздразнение на кожата
С неизвестна честота: Свръхчувствителност, ангиоедем
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Чести: Мускулно-скелетна ригидност
Нечести: Мускулно-скелетен дискомфорт, мускулни крампи, болка в крайниците,скованост на ставите
Редки: Тризмус
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Редки: Незадържане на урина, дизурия
С неизвестна честота: Енуреза
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата
Редки: Еректилна дисфунция, увеличена ерекция, галакторея, гинекомастия
С неизвестна честота: Приапизъм
Нарушения на имунната система
С неизвестна честота: Анафилактична реакция
Хепато-билиарни нарушения
Нечести: Увеличени чернодробни ензими
Редки: Абнормни чернодробни функционални тестове
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Чести: Астения, уморяемост
Нечести: Гръден дискомфорт, нарушена походка, болка, усещане за жажда
Редки: Пирексия, горещи вълни
Изследвания
Редки: Увеличение на лактат дехидрогеназата в кръвта
В краткосрочни и дългосрочни клинични проучвания със зипразидон при шизофрения и биполярна мания честотата на тонично-клонични припадъци и хипотония е била нечеста, възникваща при под 1 % от лекуваните със зипразидон пациенти.
Зипразидон причинява леко до средно изразено дозо-зависимо удължаване на QT-интервала (вж. точка 5.1). В клиничните проучвания при шизофрения удължаване с 30 до 60 msec е наблюдавано при 12,3% (976/7 941) от електрокардиограмите на лекувани със зипразидон пациенти и при 7,5% (73/975) от електрокардиограмите на пациенти на плацебо. Удължаване с > 60 msec е наблюдавано при 1,6% (128/7 941) и 1,2% (12/975) от електрокардиограмите съответно на пациенти, лекувани със зипразидон и с плацебо. Честотата на удължаване на QTc интервала над 500 msec е била 3 от общо 36 (0,1%) при пациентите, лекувани със зипразидон и 1 от общо 538 (0,2%) при пациентите на плацебо. Сравними резултати са наблюдавани в клиничните проучвания за биполярна мания.
В дългосрочните проучвания при шизофрения, в които зипразидон е прилаган като поддържаща терапия, нивата на пролактин при пациенти, лекувани със зипразидон, в някои случаи са били повишени, но при повечето пациенти са се връщали до нормални стойности без прекъсване на лечението. В допълнение, потенциалните клинични изяви (напр. гинекомастия и нарастване на гърдите) са били редки.
4.9 Предозиране
Опитът със зипразидон при предозиране е ограничен. Най-голямото потвърдено еднократно поглъщане на зипразидон е 12 800 mg. В този случай са били съобщени екстрапирамидна симптоматика и QTc интервал от 446 msec (без сърдечни последствия). По принцип, най-често съобщаваните симптоми след предозиране са екстрапирамидни симптоми, безсъние, тремор и тревожност.
Възможността за притъпена чувствителност, припадъци или дистонични реакции в областта на главата и врата след предозиране може да създаде риск от аспирация при индуциран емезис. Сърдечно-съдов мониторинг трябва да се започне незабавно и трябва да включва продължително електрокардиографско мониториране, за да се открият възможни аритмии. Няма специфичен антидот на зипразидон.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антипсихотик, индолов дериват,
АТС код N05A Е04
Зипразидон има висок афинитет към допаминовите рецептори тип 2 (D2) и значително по-висок афинитет към серотониновите рецептори тип 2А (5НТ2А). Рецепторната блокада 12 часа след еднократна доза от 40 mg зипразидон е била над 80% за серотонин тип 2А и над 50% за D2, което е установено с използването на позитронна емисионна томография (ПЕТ). Зипразидон също взаимодейства със серотониновите рецептори 5НТ2с, 5НТю и 5НТ)А, където неговият афинитет към тези места е еднакъв или по-висок, отколкото афинитета му към D2 рецептора. Зипразидон има умерен афинитет към невроналните серотонинови и норадреналинови преносители. Зипразидон демонстрира умерен афинитет към хистамин Н( 1)- и алфа( 1 )-рецептори. Зипразидон демонстрира пренебрежителен афинитет към мускариновите М( 1 )-рецептори.
Зипразидон е доказан антагонист както на серотониновите тип 2А (5НТ2А), така и на допаминовите тип 2 (D2) рецептори. Предполага се, че терапевтичната активност е медиирана отчасти чрез тази комбинация на антагонистични въздействия. Зипразидон също е мощен антагонист на 5НТ2С и 5НТ1D рецепторите, мощен агонист на 5НТ1А рецептора и инхибира невроналния обратен захват на норадреналин и серотонин.
Допълнителна информация от клинични проучвания
При клинични проучвания беше доказана безопасността и поносимостта на интрамускулната форма и последващо продължаване на терапията с пероралната форма на зипразидон.
Резултати от голямо пост-маркетингово проучване за безопасност
Рандомизирано пост-маркетингово проучване на 18 239 пациента с шизофрения с период на проследяване от 1 година е проведено, за да се определи дали ефектът на зипразидон върху QTc-интервала е свързан с увеличен риск от смъртност, която не е вследствие на самоубийство. Това проучване, което е проведено в условията на реалната клинична практика показва, че няма разлика в степента на общата смъртност, която не е вследствие на самоубийство при лечение със зипразидон и оланзапин (основна крайна цел). Проучването показва също, че няма разлика във вторичните крайни цели на смъртността поради различни причини, смъртността, вследствие на самоубийство, смъртността, вследствие на внезапна смърт, но е наблюдавана не-сигнификантна числено по-висока честота на сърдечно-съдова смъртност в групата със зипразидон. Статистически по-висока честота на обща хоспитализация, дължаща се основно на разлика в броя на психиатрични хоспитализаци, е наблюдавана също в групата на зипразидон.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция:
Бионаличността на зипразидон прилаган интрамускулно, е 100%. След интрамускулно приложение на еднократни дози пикови плазмени концентрации обикновено се достигат след около 30-60 мин. Експозицията се увеличава дозо-зависимо, а след 3-дневно дозиране на интрамускулната форма се наблюдава слаба акумулация.
Разпределение:
Обемът на разпределение е около 1,1 L/kg. Зипразидон се свързва над 99% с протеините в серума.
Биотрансформация и елиминиране:
Средното пределно време на полуелиминиране на третия ден варира от 8 до 10 часа. Средното пределно време на полуелиминиране на зипразидон след интравенозно приложение е 6 часа. Средният клирънс на зипразидон, приложен интравенозно, е 5 ml/min/kg. Около 20% от дозата се екскретират в урината и около 66% се елиминират с фекалиите.
Зипразидон се метаболизира екстензивно в организма след перорално приложение, като само малка част се екскретира в урината (< 1%) или фекалиите (4 %) в непроменен вид. Зипразидон основно се отстранява по три метаболитни пътя, при което се получават четири основни циркулиращи метаболита, бензизотиазол пиперазин (BITP) сулфоксид, BITP сулфон, зипразидон сулфоксид и S-метил-хидрозипразидон.
Непромененият зипразидон представлява около 44% от общото количество на лекарството в серума.
Данните от in vivo проучване предполагат, че превръщането до S-метил-дихидрозипразидон е основният път на метаболизъм на зипразидон. In vitro проучвания показват, че този метаболит се получава чрез алдехид оксидаза катализирана редукция с последващо S-метилиране. Участва също и оксидативен метаболизъм, основно чрез CYP3A4, с възможен принос на CYP1А2.
Зипразидон, S-метил-дихидрозипразидон и зипразидон сулфоксид при изпитване in vitro показват свойства, които могат да предполагат ефект на удължаване на QTc. S-метил-дихидрозипразидон се елиминира главно с изпражнения чрез билиарна екскреция с малък принос на CYP3A4 катализирания метаболизъм. Зипразидон сулфоксид се елиминира чрез бъбречна екскреция и чрез вторичен метаболизъм, катализиран от CYP3A4.
Особени популации:
Фармакокинетичният скрининг на пациенти не е дал някакви значими фармакокинетични разлики между пушачи и непушачи.
Не са установени клинично значими възрастови или полови разлики във фармакокинетиката на зипразидон след перорален прием.
В съответствие с факта, че бъбречният клирънс има много малък принос към цялостния клирънс, не е установено прогресивно нарастване на експозицията на зипразидон при неговото приложение при пациенти с различни степени на бъбречна функция. Експозициите при болни с леко (креатининов клирънс 30-60 ml/min), средно тежко (креатининов клирънс 10-29 ml/min) и тежко (изискващо диализа) увреждане са били 146%, 87% и 75% от тези при здрави хора (креатининов клирънс над 70 ml/min) след перорално приложение на 20 mg два пъти дневно за седем дни. Не е известно дали серумните концентрации на метаболитите нарастват при тези пациенти.
При лека до средна степен на чернодробно увреждане (Child Pugh А или В), причинено цироза, серумните концентрации след перорално приложение бяха с 30 % по-високи и пределното време на полуелиминиране бе около 2 часа по-дълго, отколкото при пациенти с нормална чернодробна функция. Не е установен ефектът на чернодробното увреждане върху серумните концентрации на метаболитите.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Предклиничните данни за безопасност за перорален зипразидон, получени при общоприетите проучвания за безопасност, генотоксичност и канцерогенен потенциал не предполагат специална опасност при хора. В репродуктивни проучвания при плъхове и зайци зипразидон не е показал тератогенност.
Нежелани ефекти върху фертилитета и малки с намалено тегло са установени при дози, които причиняват токсични ефекти при майката като намалено наддаване на тегло. При плазмени концентрации при майките, които при екстраполиране са били сходни с максималните концентрации при приложение на терапевтични дози при хора, е установено увеличаване на перинаталната смъртност и забавено функционално развитие на поколението.
В проучвания с парентерално приложение на зипразидон не бяха установени нежелани ефекти, свързани с клиничното приложение на продукта.
При тератологично проучване при зайци с приложението на помощното вещество SBECD бяха наблюдавани вариации в скелета, но не и малформации.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Прах: сулфобутил етер бета-циклодекстрин натрий
Разтворител: вода за инжекции
6.2 Несъвместимости
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти или разтворители с изключение на водата за инжекции, спомената в точка 6.6.
6.3 Срок на годност
3 години
Химичната и физичната стабилност на разтворения продукт е установена за 24 часа при температура до 25°С и в продължение на 7 дни при температура от 2°С до 8°С. От микробиологична гледна точка, обаче, продуктът трябва да бъде използван веднага. Ако не бъде приложен веднага, отговорността за времето и условията на съхранение до момента на приложението са на този, който го употребява, и обикновено не трябва да бъдат повече от 24 часа при температура от 2°С до 8°С, освен ако разтварянето не бъде извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
6.4 Специални условия на съхранение
Да не се съхранява над 30°С.
Съхранявайте флакона в картонената опаковка.
Да не се замразява.
6.5 Данни за опаковката
Тип 1 стъклени флакони, съдържащи прах (зипразидон мезилат). Флаконите са запечатани с гумени лиофилни запушалки и алуминиева капачка.
Тип 1 стъклени ампули, съдържащи разтворител (вода за инжекции).
Една опаковка: 1 флакон и 1 ампула в картонена кутия
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Съдържанието на флакона (праха) трябва да се разтвори чрез въвеждането на 1,2 ml от предоставената вода за инжекции (разтворител), осигуряващо концентрация на зипразидон от 20 mg на милилитър и да се разклати до пълното разтваряне. Трябва да се използват само бистри разтвори, в които няма видими частици. Само една доза (0,5 ml, съответстващ на 10 mg зипразидон, или 1 ml, съответстващ на 20 mg зипразидон) трябва да бъде изтеглена от всеки флакон, а остатъкът да се изхвърли.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
PFIZER EUROPE МА EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent Англия CT13 9NJ
8. НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
II-4236/16.02.2009
9. ДАТА НА ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
16/02/2009
