КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Zeldox caps. 60 mg x 14; x 30; x 56/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
ЗЕЛДОКС 20 mg капсули, твърди
ZELDOX 20 mg capsules, hard
ЗЕЛДОКС 40 mg капсули, твърди
ZELDOX 40 mg capsules, hard
ЗЕЛДОКС 60 mg капсули, твърди
ZELDOX 60 mg capsules, hard
ЗЕЛДОКС 80 mg капсули, твърди
ZELDOX 80 mg capsules, hard
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка твърда капсула съдържа зипразидон хидрохлорид монохидрат (ziprasidone hydrochloride' monohydrate), еквивалентен на 20 mg, 40 mg, 60 mg или 80 mg зипразидон (ziprasidone).
Помощни вещества:
Всяка капсула от 20 mg съдържа 66,1 mg лактоза монохидрат.
Всяка капсула от 40 mg съдържа 87,83 mg лактоза монохидрат.
Всяка капсула от 60 mg съдържа 131,74 mg лактоза монохидрат.
Всяка капсула от 80 mg съдържа 175,65 mg лактоза монохидрат.
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Zeldox caps. 60 mg x 14; x 30; x 56/
Капсула, твърда
20 mg - № 4, синьо/бели капсули, маркирани с "Pfizer' и ZDX 20
40 mg - № 4, сини капсули, маркирани с "Pfizer" и ZDX 40
60 mg - № 3, бели капсули, маркирани с "Pfizer" и ZDX 60
80 mg - № 2, синьо/бели капсули, маркирани с "Pfizer" и ZDX 80
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Зипразидон е показан за лечение на шизофрения при възрастни.
Зипразидон е показан за лечение на манийни или смесени епизоди с умерена тежест при биполярно разстройство при възрастни и деца и юноши на възраст 10-17 години (не е установено предотвратяване на епизоди на биполярно разстройство - вж. точка 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Възрастни
Препоръчваната доза за лечение на остри епизоди на шизофрения и биполярна мания е 40 mg два пъти дневно, приети с храна. Дневната доза може да бъде коригирана впоследствие в зависимост от индивидуалното клинично състояние до максимална доза от 80 mg два пъти дневно. Ако е показано, максималната препоръчвана доза може да бъде достигната на третия ден от лечението.
От особена важност е да не се надвишава максималната доза, тъй като профилът на безопасност над 160 mg/ден не е потвърден и зипразидон се свързва с дозо-зависимо удължаване на QT-интервала (вж. точки 4.3 и 4.4).
При поддържащото лечение на пациенти с шизофрения следва да бъде приложена най-ниската ефективна доза; в много случаи доза от 20 mg два пъти дневно може да е достатъчна.
Пациенти в старческа възраст
Обикновено не е показана по-ниска начална доза, но тази възможност трябва да се има предвид при болни на и над 65 години, когато клиничните фактори го изискват.
Употреба при бъбречно увреждане
Не се изисква корекция на дозата при пациенти с увредена бъбречна функция (вж. точка 5.2).
Употреба при чернодробно увреждане
При пациенти с чернодробна недостатъчност трябва да се има предвид прилагането на по-ниски дози (вж. точки 4.4 и 5.2).
Деца и юноши
Биполярна мания:
Препоръчваната доза при лечение на остър епизод на биполярна мания при педиатрични пациенти (на възраст 10 до 17 години) е единична доза от 20 mg на ден 1, с храна. След това зипразидон трябва да се приема с храна в две отделни дневни дози и трябва да се титрира през 1-2 седмици до прицелен диапазон от 120-160 mg/ден за пациенти с тегло > 45 kg или до прицелен диапазон от 60-80 mg/ден за пациенти с тегло < 45 kg. Впоследствие дозировката трябва да бъде адаптирана въз основа на индивидуалното клинично състояние в диапазон от 80-160 mg/ден за пациенти с тегло > 45 kg или 40-80 mg/ден за пациенти с тегло < 45 kg. В клиничното проучване бе позволена асиметрична дозировка, със сутрешни дози 20 mg или 40 mg по-малко от вечерните дози (вж. точки 4.4, 5.1 и 5.2).
От особено значение е да не бъде надвишавана максималната доза, базира на теглото, тъй като профилът на безопасност над максималната доза (160 mg/дневно за деца > 45 kg и 80 mg/дневно за деца < 45 kg не е потвърден и зипразидон се асоциира с дозо-зависимо удължаване на QT-интервала (вж. точки 4.3 и 4.4).
Шизофрения:
Безопасността и ефикасността на зипразидон при педиатрични пациенти с шизофрения не са установени (вж. точка 4.4).
4.3 Противопоказания/Zeldox caps. 60 mg x 14; x 30; x 56/
Известна свръхчувствителност към зипразидон или към някое от помощните вещества.
Анамнеза за удължен QT-интервал.
Вроден синдром на удължения QT-интервал.
Прекаран наскоро остър миокарден инфаркт.
Декомпенсирана сърдечна недостатъчност.
Сърдечни аритмии, лекувани с антиаритмични лекарствени продукти клас IA и III.
Съпътстващо лечение с лекарствени продукти, които удължават QT-интервала като антиаритмици клас IA и III, арсениев триоксид, халофантрин, левометадил ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, долазетрон мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд.
(Вж. точки 4.4 и 4.5)
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
За да се идентифицират пациентите, при които лечението със зипразидон не се препоръчва, е необходимо да се снеме анамнеза, включително и фамилна анамнеза и да се направи физикален преглед на болния (вж. точка 4.3).
QT-интервал
Зипразидон причинява леко до умерено дозо-зависимо удължаване на QT-интервала (вж. точка 4.8 и 5.1).
Зипразидон не трябва да се прилага заедно с лекарствени продукти, за които се знае, че удължават QT-интервала (вж. точки 4.3 и 4.5). Препоръчва се внимание при пациенти със сигнификантна брадикардия. Електролитни нарушения като хипокалиемия и хипомагнезиемия увеличават риска от малигнени аритмии и трябва да се коригират преди започване на лечението със зипразидон. Ако се лекуват пациенти със стабилно сърдечно заболяване, трябва да се има предвид разчитане на ЕКГ преди започване на лечение.
Ако възникнат сърдечни симптоми като палпитации, вертиго, синкоп или припадъци, трябва да се има предвид възможността от малигнена сърдечна аритмия и да се направи оценка на сърдечния статус, включително ЕКГ. В случай, че QTc-интервалът е > 500 msec, се препоръчва спиране на лечението (вж. точка 4.3).
Налице са редки: пост-маркетингови съобщения за torsade de pointes при пациенти със съчетание на множество рискови фактори, приемащи зипразидон.
Деца и юноши
Безопасността и ефикасността на зипразидон при лечението на шизофрения при деца и юноши не е установена.
Злокачествен невролептичен синдром (ЗНС)
ЗНС е рядък, но потенциално фатален комплекс, който се съобщава във връзка с приложението на антипсихотични лекарствени продукти, включително зипразидон. Овладяването на ЗНС трябва да включва незабавно прекратяване на лечението с всички антипсихотични лекарствени продукти.
Късна дискинезия
Има възможност зипразидон да предизвика късна дискинезия и други късни екстрапирамидални синдроми след продължително лечение. Известно е, че пациенти с биполярно разстройство са особено уязвими към тази категория симптоми. Това се наблюдава по-често при увеличена продължителност на лечението и нарастване на възрастта. Ако се появят признаци и симптоми на късна дискинезия, трябва да се има предвид намаляване на дозата или спиране на лечението със зипразидон.
Припадъци
Препоръчва се внимание при лечение на пациенти с анамнеза за припадъци.
Чернодробно увреждане
Липсва опит при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност и зипразидон трябва да се използва внимателно при тази група (вж. точки 4.2 и 5.2).
Лекарствени продукти, съдържащи лактоза
Тъй като капсулата съдържа помощното вещество лактоза (вж. точка 6.1), пациентите с редки: наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Повишен риск от мозъчно-съдови инциденти при пациенти с деменция В рандомизирани, плацебо-контролирани клинични проучвания при пациенти с деменция е наблюдаван приблизително 3-кратно повишен риск от мозъчно-съдови инциденти при приложение на някои атипични антипсихотици. Механизмът на повишения риск не е известен.
Повишен риск не може да бъде изключен за други антипсихотици или в други популации от пациенти. Зипразидон трябва да се прилага с внимание при пациенти с рискови фактори за инсулт.
Повишена смъртност при пациенти в старческа възраст с психоза, свързана с деменция
Пациенти в старческа възраст с психоза, свързана с деменция са демонстрирали, че са с повишен риск от смърт спрямо плацебо, когато са лекувани с някои антипсихотици.
Данните от проучвания със зипразидон при лечението на пациенти в старческа възраст с деменция са недостатъчни, за да се направи заключение дали има или не повишен риск от смърт при лечение със зипразидон спрямо плацебо при тази популация пациенти. Зипразидон не е одобрен за лечението на пациенти в старческа възраст с психоза, свързана с деменция.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Не са провеждани фармакокинетични и фармакодинамични проучвания между зипразидон и други лекарствени продукти, които удължават QT-интервала. Тъй като не може да бъде изключен адитивен ефект на зипразидон и тези лекарствени продукти, зипразидон не трябва да се прилага с лекарствени продукти, които удължават QT-интервала, като клас IA и III антиаритмици, арсениев триоксид, халофантрин, левометадил ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, долазетрон мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд (вж. точка 4.3).
Не са провеждани проучвания при деца за взаимодействията на зипразидон с други лекарствени продукти.
Лекарствени продукти, повлияващи ЦНС/алкохол
Като се имат предвид основните ефекти на зипразидон, трябва да се подхожда внимателно, когато се приема в комбинация с други централно действащи лекарствени продукти и алкохол.
Ефект на зипразидон върху други лекарствени продукти
In vivo проучване с декстрометорфан показва липса на забележимо инхибиране на CYP2D6 при плазмени концентрации 50% по-ниски от тези, които се получават след приложение на 40 mg зипразидон два пъти дневно. In vitro данни сочат, че зипразидон може да е умерен инхибитор на CYP2D6 и CYP3A4. Малко вероятно е, обаче, зипразидон да повлияе фармакокинетиката на лекарствени продукти, метаболизирани от тези изоензими на цитохром Р450, в клинично значима степен.
Перорални контрацептиви
Приемът на зипразидон не е довел до значима промяна във фармакокинетиката на естроген (етинил естрадиол, субстрат на CYP3A4) или прогестеронови компоненти.
Литий
Едновременният прием на зипразидон не е имал ефект върху фармакокинетиката на лития.
Тъй като зипразидон и литий се свързват с промени в сърдечната проводимост, комбинацията може да обуслови риск от фармакодинамични взаимодействия, включително аритмии.
Данните за съпътстващо лечение с тимостабилизаторите карбамазепин и валпроат са ограничени.
Влияние на други лекарствени продукти върху зипразидон
Инхибиторът на CYP3A4 кетоконазол (400 mg/ден) е повишил серумните концентрации на зипразидон с < 40%. Серумните концентрации на S-метил-дихидрозипразидон и зипразидон сулфоксид, са били увеличени респективно с 55% и 8% по време на очакваното Tmax на зипразидон. Не е било наблюдавано допълнително удължаване на QTc. Малко вероятно е промените във фармакокинетиката поради едновременно приложение на
мощни CYP3A4 инхибитори и зипразидон да са клинично значими, следователно не се изисква коригиране на дозата.
Терапия с карбамазепин, 200 mg два пъти дневно в продължение на 21 дни е довела до намаление с около 35% на експозицията на зипразидон.
Няма данни за съпътстващо лечение с валпроат.
Антиациди
Многократният прием на антиациди, съдържащи алуминий и магнезий, или циметидин не оказва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на зипразидон при прием на зипразидон след хранене.
Серотонергични лекарствени продукти
В изолирани случаи има съобщения за серотонинов синдром, свързан във времето с терапевтичната употреба на зипразидон в комбинация с други серотонергични лекарствени продукти като СИОЗС (селективни инхибитори на обратния захват на серотонина) (вж. точка 4.8). Признаците на серотонинов синдром могат да включват объркване, възбуда, фебрилитет, изпотяване, атаксия, хиперрефлексия, миоклонус и диария.
Свързване с плазмените протеини
Зипразидон екстензивно се свързва с плазмените протеини. In vitro свързването на зипразидон с протеините в плазмата не се повлиява от това на варфарин или пропранолол, две лекарства с висок свързващ афинитет към протеините, нито зипразидон повлиява свързването на тези лекарства в човешката плазма. Следователно възможността за лекарствени взаимодействия със зипразидон поради изместване от плазмените протеини е слабо вероятна.
4.6 Бременност и кърмене
Проучванията за репродуктивна токсичност показват неблагоприятни ефекти върху репродуктивния процес при дози, свързани с токсичност и/или седиране на майката. Нямаше данни за тератогенен ефект (вж. точка 5.3).
Употреба при бременност
Не са провеждани проучвания при бременни жени. Ето защо, жени в детеродна възраст, приемащи зипразидон, трябва да използват подходящ метод за контрацепция. Тъй като опитът при хора е ограничен, приложението на зипразидон по време на бременност не се препоръчва, освен ако очакваната полза за майката надвишава възможния риск за плода.
Употреба при кърмене
Не е известно дали зипразидон се екскретира в кърмата. Пациентките не трябва да кърмят, ако приемат зипразидон. Ако се налага лечение, кърменето трябва да се преустанови.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Зипразидон може да причини сомнолентност и може да повлияе способността за шофиране и работа с машини. Пациентите, за които е вероятно да шофират или работят с машини, трябва да бъдат съответно предупредени.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Zeldox caps. 60 mg x 14; x 30; x 56/
Перорален зипразидон е прилаган в клинични проучвания (вж. точка 5.1) на около 6 500 възрастни. Най-чести:те нежелани реакции в клинични проучвания за шизофрения са били седация и акатизия. В клиничните проучвания за биполярна мания най-чести:те нежелани реакции са били седация, акатизия, екстрапирамидно нарушение и замаяност.
Таблицата по-долу съдържа нежеланите събития, базирани на комбинирани краткосрочни (4-6 седмици), с фиксирана доза проучвания за шизофрения и краткосрочни (3 седмици), с променлива доза проучвания за биполярна мания, с вероятна или възможна връзка с лечението със зипразидон и които са възникнали с честота по-висока от плацебо. Допълнителни реакции съобщени от пост-маркетинговия опит са включени с „неизвестна честота:" с курсив в списъка по-долу.
Всички нежелани реакции са изброени по клас и честота (много чести: (> 1/10), чести: (> 1/100, < 1/10), нечести: (> 1/1 000, < 1/100), редки: (< 1/1 000)) и с неизвестна честота: (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Нежеланите реакции изброени по-долу могат също да бъдат асоциирани с основно заболяване и/или съпътстващо лечение.
Инфекции и инфестации
редки: Ринит
Нарушения на метаболизма и храненето
Нечести: Увеличен апетит
редки: Хипокалциемия
Психични нарушения
чести: Безпокойство
Нечести: Възбуда, тревожност, стягане в гърлото, кошмари
редки: Паническа атака, депресивен симптом, брадифрения, изравнен афект, аноргазмия
С неизвестна честота: Безсъние; мания/хипомания
Нарушения на нервната система
чести: Дистония, акатизия, екстрапирамидно нарушение, паркинсонизъм (включително ригидност тип „зъбчато колело", брадикинезия, хипокинезия), тремор, замаяност, седация, сънливост, главоболие
Нечести: Генерализирани тонично-клонични гърчове, късна дискинезия, дискинезия, изтичане на слюнка, атаксия, дизартрия, окулогирусна криза, нарушено внимание, хиперсомния, хипоестезия, парестезия, летаргия
редки: Тортиколис, пареза, акинезия, хипертония, синдром на неспокойните крака
С неизвестна честота: Злокачествен невролептичен синдром; серотонинов синдром (вж. точка 4.5); лицева слабост
Нарушения на кръвта и лимфната система
редки: Лимфопения, повишен брой еозинофили
Сърдечни нарушения
Нечести: Палпитации, тахикардия
редки: Удължен QT-коригиран интервал на ЕКГ
С неизвестна честота: Torsade de pointes (вж. точка 4.4)
Нарушения на очите
чести: Замъглено зрение
Нечести: Фотофобия
редки: Амблиопия, зрителни нарушения, сърбеж на очите, сухота в очите
Нарушения на ухото и лабиринта
Нечести: Вертиго, тинитус
редки: Болка в ушите
Съдови нарушения
Нечести: Хипертонична криза, хипертония, ортостатична хипотония, хипотония
редки: Систолна хипертония, диастолна хипертония, лабилно кръвно налягане
С неизвестна честота: Синкоп
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Нечести: Диспнея, възпалено гърло
редки: Хълцане
Стомашно-чревни нарушения
чести: Гадене, повръщане, запек, диспепсия, сухота в устата, засилено слюноотделяне
Нечести: Диария, дисфагия, гастрит, гастроинтестинален дискомфорт, оток на езика, задебелен език, флатуленция
редки: Гастроезофагиален рефлукс, неоформени изпражнения
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Нечести: Уртикария, обрив, макуло-папулозен обрив, акне
редки: Псориазис, алергичен дерматит, алопеция, оток на лицето, еритем, папулозен обрив, раздразнение на кожата
С неизвестна честота: Свръхчувствителност, ангиоедем
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
чести: Мускулно-скелетна ригидност
Нечести: Мускулно-скелетен дискомфорт, мускулни крампи, болка в крайниците, скованост на ставите
редки: Тризмус
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
С неизвестна честота:Енуреза
редки: Незадържане на урина, дизурия
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата
редки: Еректилна дисфунция, увеличена ерекция, галакторея, гинекомастия
С неизвестна честота: Приапизъм
Нарушения на имунната система
С неизвестна честота :Анафилактична реакция
Хепато-билиарни нарушения
Нечести: Увеличени чернодробни ензими
редки: Абнормни чернодробни функционални тестове
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
чести: Астения, уморяемост
Нечести: Гръден дискомфорт, нарушена походка, болка, усещане за жажда
редки: Пирексия, горещи вълни
Изследвания
редки: Увеличение на лактат дехидрогеназата в кръвта
В краткосрочни и дългосрочни клинични проучвания със зипразидон при шизофрения и биполярна мания честотата на тонично-клонични припадъци и хипотония е била нечеста, възникваща при под 1% от лекуваните със зипразидон пациенти.
Зипразидон причинява леко до средно изразено дозо-зависимо удължаване на QT-интервала (вж. точка 5.1). В клиничните проучвания при шизофрения удължаване с 30 до 60 msec е наблюдавано при 12,3% (976/7 941) от електрокардиограмите на лекувани със зипразидон пациенти и при 7,5% (73/975) от електрокардиограмите на пациенти на плацебо. Удължаване с > 60 msec е наблюдавано при 1,6% (128/7 941) и 1,2% (12/975) от електрокардиограмите съответно на пациенти, лекувани със зипразидон и с плацебо. Честотата на удължаване на QTc интервала над 500 msec е била 3 от общо 36 (0,1%) при пациентите, лекувани със зипразидон и 1 от общо 538 (0,2%)) при пациентите на плацебо. Сравними резултати са наблюдавани в клиничните проучвания за биполярна мания.
В дългосрочните проучвания при шизофрения, в които зипразидон е прилаган като поддържаща терапия, нивата на пролактин при пациенти, лекувани със зипразидон, в някои случаи са били повишени, но при повечето пациенти са се връщали до нормални стойности без прекъсване на лечението. В допълнение, потенциалните клинични изяви (напр. гинекомастия и нарастване на гърдите) са били редки.
Деца и юноши с биполярна мания
Перорален зипразидон е прилаган в клинични проучвания (вж. точка 5.1) на 208 педиатрични пациента с биполярно разстройство. Най-чести:те нежелани реакции (съобщени с честота > 10%) са били седация, безсъние, главоболие, умора и гадене. Честотата, видът и тежестта на нежеланите реакции при тези пациенти са били като цяло сходни с тези при възрастни с биполярно разстройство, които са лекувани със зипразидон.
Зипразидон се свързва с леко до средно дозо-зависимо удължаване на QT-интервала в педиатричното биполярно проучване подобно на това, наблюдавано при популацията на възрастни. Тонично-клонични припадъци и хипотония не са съобщавани в плацебо-контролираните педиатрични биполярни клинични проучвания.
4.9 Предозиране
Опитът със зипразидон при предозиране е ограничен. Най-голямото потвърдено еднократно поглъщане на зипразидон е 12 800 mg. В този случай са били съобщени екстрапирамидна симптоматика и QTc интервал от 446 msec (без сърдечни последствия). По принцип, най-често съобщаваните симптоми след предозиране са екстрапирамидни симптоми, безсъние, тремор и тревожност.
Възможността за притъпена чувствителност, припадъци или дистонични реакции в областта на главата и врата след предозиране може да създаде риск от аспирация при индуциран емезис. Сърдечно-съдов мониторинг трябва да се започне незабавно и трябва да включва продължително електрокардиографско мониториране, за да се открият възможни аритмии. Няма специфичен антидот на зипразидон.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антипсихотик, индолов дериват,
АТС код: N05A Е04
Зипразидон има висок афинитет към допаминовите рецептори тип 2 (D2) и значително по-висок афинитет към серотониновите рецептори тип 2А (5НТ2А). Рецепторната блокада 12 часа след еднократна доза от 40 mg зипразидон е била над 80% за серотонин тип 2А и над 50% за D2, което е установено с използването на позитронна емисионна томография (ПЕТ). Зипразидон също взаимодейства със серотониновите рецептори 5НТ2С, 5НТ1D и 5HT1A, където неговият афинитет към тези места е еднакъв или по-висок, отколкото афинитета му към D2 рецептора. Зипразидон има умерен афинитет към невроналните серотонинови и норадреналинови преносители. Зипразидон демонстрира умерен афинитет към хистамин Н(1)- и алфа(1)-рецептори. Зипразидон демонстрира пренебрежителен афинитет към мускариновите М(1)-рецептори.
Зипразидон е доказан антагонист както на серотониновите тип 2А (5НТ2А), така и на допаминовите тип 2 (D2) рецептори. Предполага се, че терапевтичната активност е медиирана отчасти чрез тази комбинация на антагонистични въздействия. Зипразидон също е мощен антагонист на 5НТ2С и 5НТ1D рецепторите, мощен агонист на 5НТ1А рецептора и инхибира невроналния обратен захват на норадреналин и серотонин.
Допълнителна информация от клинични проучвания
Шизофрения
В 52-седмично проучване зипразидон е бил ефективен в поддържане на клиничното подобрение по време на поддържащата терапия при пациенти, които са показали първоначално повлияване от лечението: няма ясни данни за връзката доза-отговор в групите със зипразидон. В това проучване, което включва болни и с позитивни, и с негативни симптоми на шизофрения, ефективността на зипразидон е демонстрирана и по отношение на позитивните, и по отношение на негативните симптоми.
Честотата на повишаване на телесното тегло, съобщена като нежелано събитие в краткосрочни (4-6 седмици) проучвания при шизофрения, е била по-ниска и идентична при пациентите, лекувани със зипразидон и при плацебо-лекуваните пациенти (и в двете групи 0,4%). В едногодишно плацебо-контролирано проучване при пациентите на зипразидон е наблюдавана средна загуба на телесно тегло от 1 -3 kg в сравнение със средна загуба от 3 kg при плацебо-третираните пациенти.
В двойно-сляпо сравнително проучване при шизофрения са проследени метаболитните параметри в това число тегло, стойности на инсулина на гладно, общ холестерол и триглицериди, както и индексът на инсулинова резистентност (ИР). При пациентите на зипразидон не са наблюдавани значими промени от изходните стойности на тези метаболитни параметри.
Резултати от голямо пост-маркетингово проучване за безопасност:
Рандомизирано пост-маркетингово проучване на 18 239 пациента с шизофрения с период на проследяване от 1 година е проведено, за да се определи дали ефектът на зипразидон върху QTc-интервала е свързан с увеличен риск от смъртност, която не е вследствие на самоубийство. Това проучване, което е проведено в условията на реалната клинична практика показва, че няма разлика в степента на общата смъртност, която не е вследствие на самоубийство при лечение със зипразидон и оланзапин (основна крайна цел). Проучването показва също, че няма разлика във вторичните крайни цели на смъртността поради различни причини, смъртността, вследствие на самоубийство, смъртността, вследствие на внезапна смърт, но е наблюдавана не-сигнификантна числено по-висока честота на сърдечно-съдова смъртност в групата със зипразидон. Статистически по-висока честота на обща хоспитализация, дължаща се основно на разлика в броя на психиатрични хоспитализаци, е наблюдавана също в групата на зипразидон.
Биполярна мания
Ефикасността на зипразидон при възрастни с мания е установена в две плацебо-контролирани, двойно-слепи, триседмични изпитвания, които сравняват зипразидон с плацебо и едно двойно-сляпо дванадесетседмично изпитване, което сравнява зипразидон с халоперидол и плацебо. Тези проучвания включват около 850 пациента, отговарящи на критериите на DSM-IV за биполярно разстройство I с остър маниен или смесен епизод, с или без психотични прояви. Изходното наличие на психотични прояви в изпитванията бе 49,7%, 34,7% или 34,9%. Ефикасността е оценена чрез Скалата за оценка на мания (Mania Rating Scale - MRS). Скалата за глобално клинично впечатление - Тежест (CGI-S, Clinical Global Impression - Severity) бе или една от първичните или основна вторична променлива по отношение на ефикасността в тези изпитвания.
Лечението със зипразидон (40-80 mg два пъти дневно, средна дневна доза 120 mg) доведе до статистически значимо по-голямо подобрение и по двете скали MRS и CGI-S при последна визита (3 седмици), сравнено с плацебо. В дванадесетседмичното изпитване лечението с халоперидол (средна дневна доза 16 mg) предизвика статистически значимо по-голямо намаление на резултатите по MRS, сравнено със зипразидон (средна дневна доза 121 mg).
Зипразидон демонстрира ефикасност, сравнима с халоперидол, по отношение на процента пациенти поддържащи отговор към лечението от седмица 3 до седмица 12.
Ефикасността на зипразидон при лечение на биполярно разстройство I при педиатрични пациенти (на възраст 10 до 17 години) бе оценено в едно четириседмично плацебо-контролирано проучване (n=237) на хоспитализирани или амбулаторно болни, които отговарят на критериите на DSM-IV за биполярно разстройство I с манийни или смесени епизоди, с или без психотични прояви и имащи Y-MRS резултат > 17 от изходната линия. Това двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване сравнява перорален зипразидон на гъвкав дозов режим (80-160 mg/ден (40-80 mg два пъти дневно) в две отделни дози за пациенти с тегло > 45 kg; 40-80 mg/ден два пъти дневно (20-40 mg два пъти дневно) за пациенти с тегло < 45 kg) спрямо плацебо. Зипразидон е приеман като единична доза от 20 mg през първия ден, след което титриран през 1-2 седмици, в две дневни дози, до прицелен диапазон от 120-160 mg/ден за пациенти с тегло > 45 kg или 60-80 mg/ден за пациенти с тегло < 45 kg. Бе позволена асиметрична дозировка, със сутрешни дози 20 mg или 40 mg по-малко от вечерните дози. Зипразидон бе по-добър от плацебо по отношение на промяната на общия резултат по Y-MRS на седмица 4 спрямо изходния. В това клинично проучване, основните приемани дневни дози бяха съответно 119 mg и 69 mg при пациенти с тегло > 45 kg и < 45 kg.
Зипразидон е оценен за безопасност при 208 педиатрични пациента (на възраст 10 до 17 години), които участват в многодозови клинични проучвания при биполярна мания; общо 82 педиатрични пациента с биполярно разстройство I са приемали перорален зипразидон за поне 180 дни.
В 4-седмично проучване при педиатрични пациенти (10-17 години) с биполярна мания, няма разлики между пациентите, приемащи зипразидон и плацебо в средната промяна на телесното тегло, стойностите на глюкоза на гладно, общия холестерол, LDL холестерола и триглицеридите спрямо изходните стойности.
Няма дългосрочни двойно-слепи клинични изпитвания, проучващи ефикасността и поносимостта на зипразидон при деца и юноши.
Няма дългосрочни клинични изпитвания, проучващи ефикасността на зипразидон за предотвратяване на рецидиви на манийни/депресивни симптоми.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция:
Пиковите серумни концентрации на зипразидон след многократен перорален прием с храна обикновено се достигат 6 до 8 часа след приема. Абсолютната бионаличност на доза 20 mg, приета с храната, е 60%. Фармакокинетични проучвания са показали, че бионаличността на зипразидон се увеличава до 100% при наличие на храна. Ето защо се препоръчва зипразидон да се приема с храна.
Разпределение:
Обемът на разпределение е около 1,1 L/kg. Зипразидон се свързва над 99% с протеините в серума.
Биотрансформация и елиминиране:
Средното пределно време на полуелиминиране на зипразидон след перорален прием е 6,6 часа. Равновесни концентрации се достигат в рамките на 1-3 дни. Средният клирънс на зипразидон, приложен интравенозно, е 5 ml/min/kg. Около 20% от дозата се екскретират в урината и около 66% се елиминират с фекалиите.
Зипразидон показва линейна кинетика в терапевтичния дозов интервал от 40 до 80 mg два пъти дневно след хранене.
Зипразидон се метаболизира екстензивно в организма след перорално приложение, като само малка част се екскретира в урината (< 1%) или фекалиите (4 %) в непроменен вид. Зипразидон основно се отстранява по три метаболитни пътя, при което се получават четири основни циркулиращи метаболита, бензизотиазол пиперазин (BITP) сулфоксид, BITP сулфон, зипразидон сулфоксид и S-метил-дихидрозипразидон. Непромененият зипразидон представлява около 44% от общия свързан с лекарството материал в серума.
Данните от in vivo проучване предполагат, че превръщането до S-метил-дихидрозипразидон е основният път на метаболизъм на зипразидон. In vitro проучвания показват, че този метаболит се получава чрез алдехид оксидаза катализирана редукция с последващо S-метилиране. Участва също и оксидативен метаболизъм, основно чрез CYP3A4, с възможен принос на CYP1A2.
Зипразидон, S-метил- дихидрозипразидон и зипразидон сулфоксид при изпитване in vitro показват свойства, които могат да предполагат ефект на удължаване на QTc. S-метил-дихидрозипразидон се елиминира главно с изпражнения чрез билиарна екскреция с малък принос на CYP3A4 катализирания метаболизъм. Зипразидон сулфоксид се елиминира чрез бъбречна екскреция и чрез вторичен метаболизъм, катализиран от CYP3A4.
Особени популации:
Фармакокинетичният скрининг на пациенти не е дал някакви значими фармакокинетични разлики между пушачи и непушачи.
Не са установени клинично значими възрастови или полови разлики във фармакокинетиката на зипразидон. Фармакокинетиката на зипразидон при педиатрични пациенти на възраст от 10 до 17 години е била подобна на тази при възрастни след коригиране на разликите спрямо телесното тегло.
В съответствие с факта, че бъбречният клирънс има много малък принос към цялостния клирънс, не е установено прогресивно нарастване на експозицията на зипразидон при неговото приложение при пациенти с различни степени на бъбречна функция. Експозициите при болни с леко (креатининов клирънс 30-60 ml/min), средно тежко (креатининов клирънс 10-29 ml/min) и тежко (изискващо диализа) увреждане са били 146%, 87% и 75% от тези при здрави хора (креатининов клирънс над 70 ml/min) след перорално приложение на 20 mg два пъти дневно за седем дни. Не е известно дали серумните концентрации на метаболитите нарастват при тези пациенти.
При лека до средна степен на чернодробно увреждане (Child Pugh А или В), причинено цироза, серумните концентрации след перорално приложение бяха с 30 % по-високи и пределното време на полуелиминиране бе около 2 часа по-дълго, отколкото при пациенти с нормална чернодробна функция. Не е установен ефектът на чернодробното увреждане върху серумните концентрации на метаболитите.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Предклиничните данни за безопасност за перорален зипразидон, получени при общоприетите проучвания за безопасност, генотоксичност и канцерогенен потенциал не предполагат специална опасност при хора. В репродуктивни проучвания при плъхове и зайци зипразидон не е показал тератогенност. Нежелани ефекти върху фертилитета и малки с намалено тегло са установени при дози, които причиняват токсични ефекти при майката като намалено наддаване на тегло. При плазмени концентрации при майките, които при екстраполиране са били сходни с максималните концентрации при приложение на терапевтични дози при хора, е установено увеличаване на перинаталната смъртност и забавено функционално развитие на поколението.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Съдържание:
Лактоза монохидрат
Прежелатинизирано царевично нишесте
Магнезиев стеарат
Капсулна обвивка:
Желатин
Титанов диоксид (Е171)
Натриев лаурил сулфат (натриев додецилсулфат)
Индиготин (Е 132 - само в капсули от 20 mg, 40 mg, 80 mg)
Печатно мастило:
Шеллак
Етилов алкохол, безводен
Изопропилов алкохол
N-бутилов алкохол
Пропилен гликол
Пречистена вода
Амониев хидроксид
Калиев хидроксид
Железен оксид, черен (Е 172)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо.
6.3 Срок на годност
4 години
6.4 Специални условия на съхранение
Да не се съхранява над 30°С.
6.5 Данни за опаковката
Зипразидон капсули са опаковани в алуминиеви PVC/PA блистери, поставени в картонени кутии, съдържащи 14, 30 или 56 капсули.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
PFIZER EUROPE МА EEIG Ramsgate Road, Sandwich, Kent Англия CT 13 9NJ
8. НОМЕРА НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
20 mg-II-0820/11.10.2007
40 mg -II-0821/11.10.2007
60 mg-II-0822/11.10.2007
80 mg-II-0823/11.10.2007
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Дата на първо разрешаване: 01/08/2002
Дата на подновяване на разрешението за употреба: 11/10/2007
