КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Zapilux 5 mg, 10 mg film-coated tablets/
1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Запилукс 5 mg филмирани таблетки
Zapilux 5 mg film-coated tablets
Запилукс 10 mg филмирани таблетки
Zapilux 10 mg film-coated tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Запилукс 5 mg:
Всяка филмирана таблетка съдържа 5 mg оланзапин (olanzapine). Помощно вещество: 148,22 mg лактоза/филмирана таблетка
Запилукс 10 mg:
Всяка филмирана таблетка съдържа 10 mg оланзапин (olanzapine). Помощно вещество: 296,44 mg лактоза/филмирана таблетка
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Zapilux 5 mg, 10 mg film-coated tablets/
Филмирана таблетка Запилукс 5 mg:
Бяла, кръгла (8 mm диаметър), с делителна черта от едната страна. Таблетката може да бъде разделена на две равни половини.
Запилукс 10 mg:
Бяла, кръгла (10 mm диаметър), с делителна черта от едната страна. Таблетката може да бъде разделена на две равни половини.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Оланзапин е показан за лечение на шизофрения.
Оланзапин е ефективен за поддържане на клиничното подобрение в хода на продължително лечение при пациенти, които са показали начален терапевтичен отговор.
Оланзапин е показан за лечение на умерени до тежки манийни епизоди. Оланзапин е показан за профилактика на рецидиви на маниен епизод при пациенти с биполярни разстройства, при които по време на маниен епизод е бил постигнат клиничен отговор с оланзапин (вж. точка 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Шизофрения:
Препоръчителната начална доза оланзапин е 10 mg дневно.
Манийни епизоди:
Началната доза е 15 mg като еднократна дневна доза при монотерапия или 10 гг^ дневно при комбинирано лечение (вж. точка 5.1).
Профилактика на рецидиви при биполярно разстройство:
Препоръчителната начална доза е 10 mg дневно. При пациенти, които са получавали оланзапин за лечение на манийни епизоди, за предпазване от повторно им развитие се препоръчва продължаване на лечението в същата доза. При настъпване на нови епизоди на мания, смесени епизоди или епизоди на депресия, лечението с оланзапин трябва да продължи (с оптимизиране на дозата, при необходимост) с допълнителна терапия за лечение на симптомите от страна на настроението, според клиничните показания.
В хода на лечението на шизофрения, маниен епизод и при превенция на рецидиви на биполярно разстройство дневната доза може впоследствие да бъде коригирана в зависимост от индивидуалното клинично състояние в диапазона 5-20 mg дневно. Повишаването до доза по-висока от препоръчителната начална доза се препоръчва само след подходяща клинична преоценка и като цяло трябва да се осъществява през интервали не по-малки от 24 часа. Оланзапин може да се приема независимо от храненето, тъй като абсорбцията не се повлиява от храна. При преустановяване на лечението с оланзапин трябва да се обмисли постепенно намаляване на дозата.
Липсва опит при деца.
Пациенти в напреднала възраст:
Обикновено не е показано прилагане на по-ниска начална доза (5 mg дневно), но би трябвало да се обсъди при пациенти на възраст на/над 65 години, когато клиничните фактори го налагат (вж. също точка 4.4).
Пациенти с увреждане на бъбреците и/или черния дроб:
При тези пациенти трябва да се обсъди по-ниска начална доза (5 т§). В случаите на средно тежка чернодробна недостатъчност (цироза, Child-Pugh. клас А или В), началната доза трябва да бъде 5 mg и да се повишава внимателно.
Пол:
Не е необходимо рутинно да се променят началната доза и дозовия интервал при жени в сравнение с мъже.
Пушачи:
Не е необходимо рутинно да се променят началната доза и дозовия интервал при непушачи в сравнение с пушачи.
Когато са налице повече от един фактори, които биха могли да доведат до забавяне на метаболизма (женски пол, старческа възраст, непушачи) трябва да се обсъди понижаване на началната доза. При тези пациенти повишаването на дозата, когато е показано, трябва да става постепенно (виж също точка 4.5 и точка 5.2).
4.3 Противопоказания/Zapilux 5 mg, 10 mg film-coated tablets/
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. Пациенти с известен риск за тесноъгълна глаукома.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Много рядко са съобщавани хипергликемия и/или развитие или екзацербация на диабет, понякога свързано с кетоацидоза или кома, включително няколко случая с фатален изход. В някои случаи се съобщава за предшестващо повишаване на телесното тегло, което би могло да бъде предразполагащ фактор. Препоръчва се съответно клинично проследяване, особено при пациенти с диабет и при пациенти с рискови фактори за развитие на захарен диабет.
В плацебо контролирани клинични проучвания при пациенти провеждащи лечение с оланзапин са наблюдавани нежелани изменения в стойностите на липидите (виж точка 4.8). Липидните нарушения трябва да се лекуват по клинични показания.
Остри симптоми като изпотяване, безсъние, тремор, тревожност, гадене или повръщане са съобщавани много рядко (<0,01%), когато лечението с оланзапин се преустановява внезапно. При преустановяване на лечението с оланзапин трябва да се има предвид постепенно понижаване на дозата.
Съпътстващи заболявания:
Макар че оланзапин in vitro демонстрира антихолинергична активност, опитът от клиничните проучвания разкрива ниска честота на съответни реакции. Тъй като, обаче, опитът с оланзапин при пациенти със съпътстващи заболявания е ограничен, се препоръчва повишено внимание, когато се предписва при пациенти с хипертрофия на простатата или паралитичен илеус и свързани състояния.
Приложението на оланзапин за лечение на асоциирана с допаминови агонисти психоза при пациенти с болестта на Паркинсон не се препоръчва. В клинични проучвания много често и по-често от плацебо се съобщава за влошаване на паркинсоновата симптоматика и поява на халюцинации (виж също точка 4.8) и оланзапин не е по-ефективен от плацебо при лечение на психотичните симптоми. В тези проучвания, като начало, се изисква пациентите да бъдат в стабилно клинично състояние на фона на най-ниската ефективна доза от антипаркинсоновите лекарствени продукти (допаминови агонисти) и да останат на лечение със същите антипаркинсонови лекарствени продукти и дози в хода на проучването. Лечението с оланзапин започва с 2,5 mg дневно и се титрира до максимална доза от 15 mg дневно в зависимост от преценката на изследователя.
Оланзапин не е одобрен за лечение на свързана с деменция психоза и/или поведенчески нарушения и не се препоръчва за приложение в тази особена група пациенти поради повишаване на смъртността и риска от мозъчно-съдов инцидент. В плацебо контролирани клинични проучвания (с продължителност 6-12 седмици) при пациенти в напреднала възраст (средна възраст 78 години) със свързана с деменция психоза и/или поведенчески нарушения е налице двукратно завишаване на честотата на смъртни случаи при пациентите лекувани с оланзапин в сравнение с пациентите приемащи плацебо (3,5% спрямо 1,5% съответно). По-високата честота на смъртните случаи не е свързана с дозата на оланзапин (средна дневна доза 4,4 mg) или с продължителността на лечението. Рисковите фактори, които биха могли да предразполагат тази популация пациенти към повишена смъртност включват възраст >65 години, дисфагия, седация, недохранване и дехидратация, белодробни заболявания (напр. пневмония с или без аспирация) или съпътстващо приложение на бензодиазепини. Честотата на смъртните случаи, обаче, е по-висока при пациентите, лекувани с оланзапин в сравнение с пациентите, получаващи плацебо, независимо от тези рискови фактори.
В същите клинични проучвания се съобщава за мозъчно-съдови нежелани лекарствени реакции (МСНЛР, напр. инсулт, преходни исхемични атаки), включително с фатален край. Налице е трикратно завишаване на МСНЛР при пациенти провеждащи лечение с оланзапин в сравнение с пациентите приемащи плацебо (1,3% спрямо 0,4%, съответно). Всички пациенти, които са приемали оланзапин или плацебо и които са имали мозъчно-съдов инцидент са имали предшестващи рискови фактори. Възраст >75 години и деменция от съдов/смесен тип са идентифицирани като рискови фактори за МСНЛР във връзка с лечението с оланзапин. Ефикасността на оланзапин в тези проучвания не е установена.
В хода на антипсихотичното лечение подобряването на клиничното състояние на пациента може да отнеме няколко дни до няколко седмици. По време на този период пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани.
Често е наблюдавано преходно, безсимптомно повишаване на чернодробните трансаминази, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT), особено през ранния етап от лечението. Необходимо е повишено внимание при пациенти с повишени стойности на АЛТ и/или ACT, при пациенти с признаци и симптоми на чернодробно увреждане, при пациенти с предшестващи състояния, свързани с ограничен чернодробен функционален резерв и при пациенти, които провеждат лечение с потенциално хепатотоксични лекарствени продукти. В случай на повишаване стойностите на АЛТ и/или ACT в хода на лечението е необходимо да се
организира проследяване и да се обсъди намаляване на дозата. В случай на диагностициране на хепатит (включително хепатоцелуларно, холестазно или смесено чернодробно увреждане) лечението с оланзапин трябва да бъде преустановено.
Както при другите невролептични лекарствени продукти е необходимо повишено внимание при пациентите с ниски стойности на левкоцитите и/или неутрофилите независимо от етиологията, при пациенти провеждащи лечение с лекарствени продукти, за които е известно, че водят до неутропения, при пациенти с анамнеза за лекарствено потискане/токсичност на костния мозък, при пациенти с потискане на костния мозък причинено от съпътстващо заболяване, лъчелечение или химиотерапия и при пациенти с еозинофилия или миелопролиферативни заболявания. Често се съобщава за неутропения, когато оланзапин и валпроат се прилагат едновременно (виж точка 4.8).
Данните касаещи едновременното приложение с литий и валпроат са ограничени (виж точка 5.1). Липсват клинични данни относно едновременното приложение на оланзапин и карбамазепин; проведено е обаче фармакокинетично проучване (виж точка 4.5).
Малигнен невролептичен синдром (МНС):
МНС е потенциално животозастрашаващо състояние свързано с приложението на антипсихотични лекарствени продукти. Редки случаи съобщени като МНС са получени и във връзка с приложение на оланзапин. Клиничните прояви на МНС са хиперпирексия, мускулна ригидност, нарушения на съзнанието и данни за дисфункция на автономната нервна система (неправилен сърдечен ритъм или промени в артериалното налягане, тахикардия, диафореза и сърдечна аритмия). Допълнителните признаци може да включват повишени стойности на креатинфосфокиназата, миоглобинурия (рабдомиолиза) и остра бъбречна недостатъчност. В случай, че при пациента настъпят признаци и симптоми, които да указват МНС или е налице висока температура без видимо обяснение и без допълнителни клинични прояви на МНС, лечението с всички антипсихотични лекарствени продукти, включително оланзапин, трябва да се преустанови.
Оланзапин трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, които имат анамнеза за епилептични припадъци или са изложени на фактори, които биха могли да понижат гьрчовия праг. Рядко при пациенти провеждащи лечение с оланзапин се съобщава за епилептични припадъци. При повечето от тези случаи се съобщава за наличие на припадъци в миналото или за наличие на рискови фактори за припадъци.
Тардивна дискинезия:
В сравнителни проучвания с продължителност до една година оланзапин се свързва със статистически значимо по-ниска честота на свързана с лечението дискинезия. Рискът от тардивна дискинезия, обаче, нараства при дългосрочно приложение и поради това при проява на признаци или симптоми на тардивна дискинезия при пациент провеждащ лечение с оланзапин е необходимо да се обсъди понижаване на дозата или преустановяване на лечението. Тези симптоми може временно да се влошат и дори да се появят след преустановяване на лечението.
Като се имат предвид първичните ефекти на оланзапин върху ЦНС е необходимо повишено внимание, когато се прилага в комбинация с други централно действащи лекарствени продукти и алкохол. Тъй като in vitro проявява антагонизъм спрямо допаминовите рецептори, оланзапин може да антагонизира ефекта на директните и индиректните допаминови агонисти.
В клинични проучвания с оланзапин нечесто при пациенти в напреднала възраст се съобщава за постурална хипотония. Препоръчва се, както при лечение с други антипсихотици, периодично да се измерва артериалното налягане при пациенти на възраст над 65 години.
В клинични проучвания, клинично значимо удължаване на QT-интервала (Fridericia коригиран QT-интервал [QTcF] ^ 500 милисекунди [msec] по всяко време след изходния при пациенти с изходен QTcF <500 msec) не се среща често (0,1% до 1%) при пациенти провеждащи лечение с оланзапин, без значими разлики по отношение на свързаните сърдечни инциденти в сравнение с плацебо. Както и при другите антипсихотици, обаче, е необходимо повишено внимание,
когато оланзапин се предписва с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc интервала, особено при пациенти в напреднала възраст, при пациенти със синдром на вродения удължен QT-интервал, застойна сърдечна недостатъчност, хипертрофия на миокарда, хипокалиемия или хипомагнезиемия.
Преходна асоциация на лечение с оланзапин и венозен тромбоемболизъм е съобщавано много рядко (<0,01%). Причинна взаимовръзка между настъпването на венозен тромбоемболизъм и лечение с оланзапин не е била установена. Тъй като пациентите с шизофрения, обаче, често имат придобити рискови фактори за венозен тромбоемболизъм, всички възможни рискови фактори за ВТЕ, напр. имобилизация на пациентите, трябва да се идентифицират и да се вземат превантивни мерки.
Лактоза:
Филмираните таблетки Запилукс съдържат лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, Lapp-лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Необходимо е повишено внимание при пациенти, приемащи лекарствени продукти, които биха могли да потискат централната нервна система.
Потенциални взаимодействия засягащи оланзапин: Тъй като оланзапин се метаболизира от CYP1A2, вещества които биха могли по специфичен начин да индуцират или инхибират този изоензим могат да повлияят фармакокинетиката на оланзапин.
Индукция на CYP1A2:
Метаболизма на оланзапин може да бъде индуциран от тютюнопушене или карбамазепин, което би могло да доведе до понижаване концентрацията на оланзапин. Наблюдава се само леко до умерено изразено повишаване на клирънса на оланзапин. Клиничното значение вероятно е ограничено, препоръчва се, обаче, клинично проследяване и при необходимост повишаване на дозата на оланзапин (виж точка 4.2).
Инхибиране на CYP1A2:
Флувоксамин, специфичен CYP1А2 инхибитор, е показал, че значително инхибира метаболизма на оланзапин. Средното повишаване на Cmax на оланзапин след флувоксамин е 54% при жени непушачки и 77% при мъже пушачи. Средното повишаване на AUC на оланзапин е съответно 52% и 108%. По-ниска начална доза на оланзапин трябва да се има предвид при пациенти, които приемат флувоксамин или други инхибитори на CYP1A2, като ципрофлоксацин. Трябва да се обсъди понижаване на дозата на оланзапин, ако се започва лечение с инхибитор на CYP1A2.
Понижена бионаличност:
Активираният въглен понижава бионаличността на пероралния оланзапин с 50 до 60% и трябва да се приема поне 2 часа преди или след оланзапин.
Няма данни флуоксетин (инхибитор на CYP2D6), еднократни дози антиациди (алуминиеви, магнезиеви) или циметидин значимо да повлияват фармакокинетиката на оланзапин.
Потенциал на оланзапин да повлиява други лекарствени продукти:
Оланзапин може да антагонизира ефектите на директните и индиректните допаминови агонисти.
Оланзапин не инхибира главните изоензими на CYP450 in vitro (напр. 1А2, 2D6, 2С9, 2С19, ЗА4). Следователно не се очакват особени взаимодействия, което се потвърждава от in vivo проучванията, където не се установява инхибиране на метаболизма на следващите активни съставки: трициклични антидепресанти (основно отразяващи CYP2D6), варфарин (CYP2C9), теофилин (CYP1А2) или диазепам (CYP3A4 и 2С19).
Оланзапин не показва взаимодействие, когато се прилага едновременно с литий или бипериден.
Терапевтичното мониториране на плазмените нива на валпроата не показва, че е необходимо коригиране на дозата на валпроат след въвеждане на съпътстващо лечение с оланзапин.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност
Липсват достатъчно и добре контролирани проучвания при бременни жени. Пациентките трябва да бъдат посъветвани да информират лекуващия си лекар в случай, че забременеят или планират бременност в хода на лечението с оланзапин. Въпреки това, поради ограниченият опит при хора оланзапин трябва да се прилага по време на бременност само ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за плода.
Много рядко са получавани спонтанни съобщения за тремор, хипертония, летаргия и сънливост при новородени от майки, които са приемали оланзапин през 3 триместър.
Лактация
В проучване проведено при здрави жени, кърмачки, е установено, че оланзапин се екскретира в кърмата. Средната експозиция на кърмачето (mg/kg) при равновесни условия е оценена като 1,8% от майчината доза оланзапин (mg/kg). Пациентките трябва да бъдат посъветвани да не кърмят, ако приемат оланзапин.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Тъй като оланзапин може да причини сънливост или замаяност пациентите трябва да бъдат предупредени по отношение на работата с машини, включително моторни превозни средства.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Zapilux 5 mg, 10 mg film-coated tablets/
Дефиниране на честотата:
Много чести (>1/10)
Чести (>1/100 до<1/10) Нечести (>1/1 000 до <1/100)
Редки (>1/10 000 до <1/1 000)
Много редки (<1/10 000), неизвестна честота (не може да бъде определена от наличните данни)
Много чести нежелани реакции свързани с приложението на оланзапин в клинични проучвания са сънливост и повишаване на телесното тегло.
В клинични проучвания при пациенти в напреднала възраст с деменция лечението с оланзапин се свързва с по-висока честота на смърт и мозъчно-съдови нежелани реакции в сравнение с плацебо (виж също точка 4.4). Много чести нежелани реакции свързани с приложението на оланзапин при тази група пациенти са нарушения на походката и падания. Често са наблюдавани пневмония, повишена телесна температура, летаргия, еритем, зрителни халюцинации и инконтиненция на урина.
В клинични проучвания при пациенти с лекарствено-индуцирана (допаминови агонисти) психоза свързана с болестта на Паркинсон, много често и по-често, отколкото при плацебо се съобщава за влошаване на паркинсоновата симптоматика и за поява на халюцинации.
В едно клинично проучване при пациенти с биполярна мания, комбинираното лечение с валпроат и оланзапин води до честота на неутропенията от 4,1 %; потенциален фактор, който допринася за това би могъл да бъде високото плазмено ниво на валпроата. Оланзапин приложен с литий или валпроат води до повишаване на честота (>10%) на тремор, сухота в устата, повишен апетит и повишаване на телесното тегло. Също така често се съобщава за нарушаване на говора. В хода на лечение с оланзапин в комбинация с литий или дивалпроекс повишаване с
≥7 % от изходното телесно тегло настъпва при 17,4% от пациентите по време на акутното лечение (до 6 седмица). Дългосрочното лечение с оланзапин (до 12 месеца) за превенция на рецидиви при пациенти с биполярно нарушение се свързва с повишаване с ^% от изходното телесно тегло при 39,9% от пациентите.
Следващата таблица на нежелани лекарствени реакции се основава на съобщенията за нежелани реакции и лабораторни изследвания от клинични проучвания.
Нарушения на кръвоносната и лимфни системи
Чести: Еозинофилия.
Нарушения на метаболизма и храненето
Много чести: Повишаване на телесното тегло.
Чести: Повишаване на апетита. Повишени стойности на кръвната захар (виж забележка 1 по-долу). Повишени нива на триглицеридите. Повишени нива на холестерола.
Нарушения на нервната система
Много чести: Сънливост.
Чести: Замаяност, акатизия, паркинсонизъм, дискинезия (виж също бележка 2 по-долу).
Сърдечни нарушения
Нечести: Брадикардия, с или без хипотония или синкоп, удължаване на QT-интервала (виж също точка 4.4).
Съдови нарушения
Чести: Ортостатична хипотония.
Стомашно-чревни нарушения
Чести: леко изразени, преходни антихолинергични ефекти включващи запек и сухота в устата.
Хепатобилиарни нарушения
Чести: Преходни, безсимптомни повишавания на стойностите на чернодробните трансаминази (АЛТ, ACT), особено рано в хода на лечението (виж също точка 4.4).
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Нечести: Реакция на свръхчувствителност.
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Чести: Астения, отоци.
Изследвания
Много чести: Повишени плазмени нива на пролактина; свързани с това клинични прояви (напр. гинекомастия, галакторея и уголемяване на гърдите), обаче, се наблюдават рядко. При повечето от пациентите стойностите се възвръщат в нормалните граници без преустановяване на лечението.
Нечести: Високи стойности на креатинфосфокиназата
1В клинични проучвания с оланзапин при над 5 000 пациенти с изходни стойности на случайно измерена кръвна захар ≤ 7,8 mmol/l, честотата на случайно измерените стойности на кръвната захар ≥ 11 mmol/l (указващи диабет) е 1,0% в сравнение с 0,9% при плацебо. Честотата на случайно измерените стойности на кръвната захар ≥ 8,9 mmol/l, но <11 mmol/l (указващи хипергликемия) е 2,0% в сравнение с 1,6% при плацебо. Също така като много рядко спонтанно събитие се съобщава за хипергликемия.
2В клинични проучвания честотата на паркинсонизъм и дистония при пациенти провеждащи лечение с оланзапин е числено по-висока, но не се различава статистически значимо от плацебо. Пациентите провеждащи лечение с оланзапин имат по-ниска честота на паркинсонизъм, акатизия и дистония в сравнение с титрирани дози халоперидол. При липса на изчерпателна информация касаеща предшестваща анамнеза за остри и тардивни екстрапирамидни моторни нарушения при пациента, не би могло да се направи заключение понастоящем, че оланзапин води в по-малка степен до тардивна дискинезия и/или други тардивни екстрапирамидни синдроми.
Следващата таблица с нежелани лекарствени реакции се основава на постмаркетингови спонтанни съобщения.
Нарушения на кръвоносната и лимфна системи
Редки: Левкопения.
Много редки: Тромбоцитопения. Неутропения.
Нарушения на имунната система
Много редки: Алергична реакция (напр. анафилактоидна реакция, ангиоедем, сърбеж или уртикария).
Нарушения на метаболизма и храненето
Много редки: Хипергликемия и/или изява или екзацербация на захарен диабет, понякога свързани с кетоацидоза или кома, са съобщавани много рядко спонтанно, включително някои случаи с фатален край (виж също забележка 1 по-горе и точка 4.4). Хипертриглицеридемия, хиперхолестеролемия и хипотермия.
Нарушения на нервната система
Редки: При пациенти провеждащи лечение с оланзапин рядко се съобщава за епилептични припадъци. В повечето от тези случаи се съобщава за анамнеза за припадъци или рискови фактори за припадъци.
Много редки: Във връзка с приложение на оланзапин се съобщава за случаи определени като малигнен невролептичен синдром (МНС) (виж също точка 4.4). Паркинсонизъм, дистония (включително окулогирация) и тардивна дискинезия са съобщавани много рядко при лечение с оланзапин.
Остри симптоми като изпотяване, безсъние, тремор, тревожност, гадене и повръщане са съобщавани много рядко при рязко преустановяване на лечението с оланзапин.
Сърдечни нарушения
Много редки: удължаване на ОТс-интервала, камерна тахикардия /мъждене и внезапна смърт (виж също точка 4.4).
Сърдечни нарушения
Много редки: Тромбоемболизъм (включително белодробен емболизъм и дълбока венозна тромбоза).
Стомашно-чревни нарушения
Много редки: панкреатит.
Хепатобилиарни нарушения
Редки: Хепатит (включва хепатоцелуларно, холестатично или смесено чернодробно увреждане).
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Много редки: Рабдомиолиза.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Редки: Обрив.
Много редки: Алопеция
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Много редки: Задръжка на урина.
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата
Много редки: Приапизъм.
Изследвания
Повишени стойности на трансаминазите.
Много редки: Повишени стойности на алкалната фосфатаза. Повишени стойности на общия билирубин.
4.9 Предозиране
Признаци и симптоми
Много чести симптоми при предозиране (честота >10%) са тахикардия, възбуда/агресивност, дизартрия, различни екстрапирамидни симптоми и нарушаване на съзнанието от седация до кома.
Други медицински значими последствия от предозиране включват делир, конвулсии, кома, възможен малигнен невролептичен синдром, потискане на дишането, аспирация, хипертония или хипотония, сърдечни аритмии (<2% от случаите на предозиране) и кардиопулмонарен арест. Фатални изходи се съобщават след остро предозиране с дози от 450 mg, но в същото време се съобщава оцеляване след остро предозиране с 1 500 mg.
Лечение на предозирането
Не съществува специфичен антидот на оланзапин. Не се препоръчва провокиране на повръщане. Може да са показани стандартни манипулации за лечение на предозиране (напр. стомашна промивка, приложение на активен въглен). Едновременното приложение на активен въглен понижава оралната бионаличност на оланзапин с 50 до 60%.
Симптоматично лечение и мониториране на жизнените функции трябва да се прилагат в съответствие с клиничните прояви, включително лечение на хипотония и циркулаторен колапс и подпомагане на дишането. Да не се използват епинефрин, допамин или други симпатомиметици с бета-агонистична активност, тъй като бета-стимулирането може да влоши хипотонията. Необходимо е мониториране на сърдечно-съдовата система за регистриране на възможни аритмии. Внимателното медицинско наблюдение и мониториране трябва да продължат до възстановяването на пациента.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: антипсихотици: диазепини, оксазепини и тиазепини
АТСкод:N05AH03
Оланзапин е антипсихотично, антиманийно и стабилизиращо настроението средство, което демонстрира широк фармакологичен спектър сред няколко системи от рецептори.
В предклиничните изпитвания оланзапин показва афинитет към много рецептори (Ki; <100 пМ) за серотонин 5НТ2а/2с, 5НТ3, 5НТ6; допамин Db D2, D3, D4, D5; холинергични мускаринови рецептори mi-m5; алфа! адренергични; и хистаминови Hi рецептори. Проучвания при животни касаещи поведението проведени с оланзапин посочват 5НТ, допаминов и холинергичен антагонизъм, в съответствие с профила на свързване с рецепторите. Оланзапин демонстрира по-изразен in vitro афинитет за серотониновите 5НТ2 в сравнение с допаминовите D2 рецептори и по-изразена 5НТ2 в сравнение с D2 активност при in vivo модели. Електрофизиологичните изследвания демонстрират, че оланзапин селективно понижава активирането на мезолимбичните (А10) допаминергични неврони, като оказва малък ефект върху пътищата в стриатума (А9) въвлечени в моторната функция. Оланзапин намалява условната ответна реакция, тест показателен за антипсихотичната активност, в дози под тези, които водят до каталепсия, ефект който е показателен за двигателни нежелани реакции. За разлика от някои други антипсихотични агенти оланзапин повишава отговора на "анксиолитичния" тест.
В проучване с еднократна перорална доза (10 mg) с използване на позитронна емисионна томография (PET) при здрави доброволци оланзапин води до по-изразено блокиране на 5НТ2а в сравнение с допаминовите D2 рецептори. В допълнение, проучване с използване на Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) при пациенти c шизофрения показва, че пациентите, които отговарят на лечение с оланзапин имат по-ниска заетост на D2 в стриатума в сравнение с пациенти отговарящи на лечение с други антипсихотици и рисперидон, което е сравнимо с пациенти отговарящи на клозапин.
В две от две плацебо контролирани и две от три проучвания със сравнителен лекарствен продукт при над 2 900 пациенти с шизофрения, както с позитивни, така и с негативни симптоми, оланзапин се свързва със статистически значимо по-изразено подобрение както на негативните, така и на позитивните симптоми.
В многонационално, двойно-сляпо, сравнително проучване при шизофрения, шизоафективни и сродни нарушения, което включва 1 481 пациенти с различни степени на асоциирани депресивни симптоми (изходна средна стойност 16,6 по Montgomery-Asberg Depression Rating Scale), проспективен вторичен анализ на промяната от изходната до крайната точка - промяна на настроението по скала за оценка на настроението показва статистически значимо подобрение (Р = 0.001) в полза на оланзапин (-6.0) спрямо халоперидол (-3.1).
При пациенти с маниен или смесен епизод на биполярно разстройство, оланзапин демонстрира по-добра ефикасност спрямо плацебо и валпроат натрий (дивалпроекс) по отношение на отслабването на манийните симптоми в рамките на 3 седмици. Оланзапин демонстрира и сравними резултати за ефикасност спрямо халоперидол по отношение на процента пациенти със симптоматична ремисия от мания и депресия на 6та и 12та седмици. В проучване на комбинирана терапия при пациенти, провеждащи лечение с литий или валпроат за срок от минимум 2 седмици, прибавянето на оланзапин 10 mg (комбинирана терапия с литий или валпроат) води до по-изразена редукция на симптомите на мания отколкото при монотерапия с литий или валпроат след 6 седмици.
В 12-месечно проучване на превенция на рецидиви при пациенти с маниен епизод, които постигат ремисия на фона на лечение с оланзапин и след това са рандомизирани спрямо оланзапин или плацебо, оланзапин демонстрира статистически значимо превъзходство спрямо плацебо по отношение на първичната крайна цел за рецидив на биполярното разстройство. Оланзапин показва и статистически значимо преимущество пред плацебо по отношение на превенция на рецидив както в посока мания так и в посока депресия.
Във второ 12-месечно проучване на превенция при пациенти с маниен епизод, които достигат ремисия с комбинация от оланзапин и литий и след това са рандомизирани спрямо монотерапия с оланзапин или литий, оланзапин е статистически с не по-лоши показатели спрямо литий по отношение на първичната крайна цел рецидив на биполярното разстройство (оланзапин 30,0%, литий 38,3%; Р = 0,055).
В 18-месечно проучване на комбинирана терапия при пациенти с маниен или смесен епизод стабилизирани с оланзапин плюс стабилизатор на настроението (литий или валпроат), дългосрочното комбинирано лечение с оланзапин с литий или валпроат не е статистически значимо по-добро от самостоятелното приложение на литий и валпроат по отношение на отсрочването на рецидива на биполярното разстройство, дефинирано в съответствие с критериите (диагностични) за синдрома.
5.2 Фармакокинетични свойства
Оланзапин се абсорбира добре след перорално приложение, достига пикови плазмени концентрации в рамките на 5 до 8 часа. Абсорбцията не се повлиява от приема на храна. Абсолютна перорална бионаличност спрямо интравенозно приложение не е определяна.
Оланзапин се метаболизира в черния дроб чрез конюгация и оксидиране. Основния циркулиращ метаболит е 10-N-глукуронид, който не преминава кръвно-мозъчната бариера. Цитохромите P450-CYP1А2 и P450-CYP2D6 допринасят за образуването на N-дезметил и 2-хидроксиметил метаболити; и двата метаболита притежават значително по-слаба in vivo фармакологична активност в сравнение с оланзапин при изпитвания с животни. Доминиращата фармакологична активност се дължи на изходния оланзапин. След перорално приложение средния терминален полуживот на елиминиране на оланзапин при здрави лица варира в зависимост от възрастта и пола.
При здрави лица в напреднала възраст (на/над 65 години) спрямо по-млади лица средният полуживот на елиминиране се удължава (51,8 спрямо 33,8 часа) и клирънса е понижен (17,5 спрямо 18,2 l/часа). Фармакокинетичната вариабилност наблюдавана при пациентите в напреднала възраст е в рамките на диапазона за по-млади пациенти. При 44 пациенти с шизофрения >65 годишна възраст, дози вариращи от 5 до 20 mg дневно не се свързват с особен профил на нежеланите реакции.
При жени спрямо мъже средният полуживот на елиминиране се удължава в известна степен (36,7 спрямо 32,3 часа) и клирънса се понижава (18,9 спрямо 27,3 l/часа). Оланзапин, обаче, (5-20 mg) демонстрира сравним профил на безопасност при жени (n = 467) и при мъже (n = 869).
При пациенти с бъбречно уреждане (креатининов клирънс <10 ml/min) спрямо здрави лица няма значими разлики по отношение на средния елиминационен полуживот (37,7 спрямо 32,4 часа) или клирънса (21,2 спрямо 25,0 l/часа). Масспектрометрично проучване показва, че приблизително 57% от белязаният с изотоп оланзапин се появява в урината, главно под формата на метаболити.
При пушачи с леко изразена чернодробна дисфункция, средният полуживот на елиминиране (39,3 часа) се удължава и клирънса (18,0 l/час) е редуциран аналогично на здрави лица непушачи (48,8 часа и 14,1 l/час съответно).
При непушачи в сравнение с пушачи (мъже и жени), средният полуживот на елиминиране е удължен (38,6 спрямо 30,4 часа) и клирънса е понижен (18,6 спрямо 27,7 l/час).
Плазменият клирънс на оланзапин е по-нисък при лица в напреднала възраст спрямо млади лица, при жени спрямо мъже и при непушачи спрямо пушачи. Въпреки това значението на влиянието на възрастта, пола или тютюнопушенето върху клирънса и полуживота на оланзапин е незначително в сравнение с общата вариабилност между отделните индивиди.
В проучване при представители на кавказката раса и лица от японски и китайски произход не се установяват разлики по отношение на фармакокинетичните параметри сред трите популации.
Свързването на оланзапин с плазмените протеини е около 93% при диапазон на концентрациите от около 7 до около 1 000 ng/ml. Оланзапин се свързва основно с албумина и алфагкисел-гликопротеин.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Остра (при еднократна доза) токсичност
Признаците на перорална токсичност при плъхове са характерни за мощните невролептици: понижена активност, кома, тремор, клонични конвулсии, усилена саливация и намалено наддаване на тегло. Средните летални дози са приблизително 210 mg/kg (мишки) и 175 mg/kg (плъхове). Кучетата толерират еднократни перорални дози до 100 mg/kg без смъртност. Клинични белези включват седация, атаксия, тремор, повишена сърдечна честота, затруднено дишане, миоза и анорексия. При маймуни, еднократни перорални дози до 100 mg/kg водят до прострация и при по-високи дози до нарушаване на съзнанието.
Токсичност при многократно дозиране
В проучвания с продължителност до 3 месеца при мишки и до 1 година при плъхове и кучета доминиращите ефекти са потискане на ЦНС, антихолинергични ефекти и периферни хематологични нарушения. Развива се толеранс спрямо потискането на ЦНС. Показателите на растежа се понижават при високи дози. Обратими ефекти отговарящи на повишени нива на пролактина при плъхове включват по-ниско тегло на яйчниците и матката и морфологични промени в епитела на влагалището и млечната жлеза.
Хематологична токсичност:
Ефекти върху хематологичните показатели се установяват при всеки вид, включително дозозависимо понижаване на броя на циркулиращите левкоцити при мишки и неспецифично понижаване на циркулиращите левкоцити при плъхове; не се установяват данни за цитототоксичност по отношение на костния мозък. Обратими неутропения, тромбоцитопения или анемия настъпват при малко кучета приемащи 8 или 10 mg/kg/дневно (тотална експозиция спрямо оланзапин [площ под кривата - AUC] е 12 до 15 пъти по-голяма в сравнение с тази при мъже, при които се прилагат дози от 12 mg). При кучета с цитопения не се установяват нежелани реакции по отношение на прекурсорните и пролифериращите клетки в костния мозък.
Репродуктивна токсичност
Оланзапин не притежава тератогенни ефекти. Седацията повлиява копулативните способности при мъжки плъхове. Циклите на разгонване се повлияват при дози от 1,1 mg/kg (3 пъти над максималната доза при хора) и показателите на репродуктивната функция се повлияват при плъхове, при които се прилагат 3 mg/kg (9 пъти над максималната доза при хора). В поколението на плъхове, при които е прилаган оланзапин се наблюдават забавяне на развитието на фетусите и преходно понижаване на активността на поколението.
Мутагенност
Оланзапин не притежава мутагенни или кластогенни ефекти при проведени пълен спектър стандартни тестове, които включват бактериални тестове за мутации и in vitro и in vivo тестове при бозайници.
Карциногенност
Въз основа на резултатите от проучванията при мишки и плъхове е направено заключението, че оланзапин не е карциногенен.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Сърцевина на таблетката
Лактоза монохидрат
Хидроксипропилцелулоза
Кросповидон
Микрокристална целулоза
Магнезиев стеарат
Обвивка на таблетката
Поливинилалкохол
Макрогол 3350
Титанов диоксид (Е 171)
Талк
6.2 Несъвместимости
Неприложимо.
6.3 Срок на годност
2 години
6 месеца след първоначалното отваряне на HDPE-бутилка
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква особени условия на съхранение.
6.5 Данни за опаковката
Алуминиеви блистери съдържащи 7, 10, 14, 20, 28, 30, 35, 50, 56, 60, 70, 98, 100 или 500 филмирани таблетки
HDPE-бутилки съдържащи 50, 100 или 500 филмирани таблетки Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Sandoz d.d.
Verovskova 57, 1000 Ljubljana Словения
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
01/2008
