Valtensin Plus tabl. film. 160 mg/25 mg x 7; x 14; x 28; x 30; x 56; x 98; x 280/Валтензин
Original PDF
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Valtensin Plus tabl. film. 160 mg/25 mg x 7; x 14; x 28; x 30; x 56; x 98; x 280/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Valtensin Plus 80 mg /12,5 mg film-coated tablets
Валтензин Плюс 80 mg /12,5 mg филмирани таблетки
Valtensin Plus 160 mg /12,5 mg film-coated tablets
Валтензин Плюс 160 mg/12,5 mg филмирани таблетки
Valtensin Plus 160 mg /25 mg film-coated tablets
Валтензин Плюс 160 mg /25 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Валтензин Плюс 80 mg /12,5 mg
Всяка филмирана таблетка съдържа 80 mg Валсартан / Valsartanl и 12,5 mg Хидрохлоротиазид /Hydrochlorothiazide/.
Валтензин Плюс 160 mg/12.5 mg
Всяка филмирана таблетка съдържа 160 mg Валсартан /Valsartanl и 12,5 mg Хидрохлоротиазид /Hydrochlorothiazide!.
Валтензин Плюс 160 mg /25 mg
Всяка филмирана таблетка съдържа 160 mg Валсартан IValsartanl и 25 mg Хидрохлоротиазид / Hydrochlorothiazide/.
Помощни вещества
Валтензин Плюс 80 mg /12.5 mg
Всяка филмирана таблетка съдържа 29.72 mg лактоза монохидрат и 0,25 mg лецитин (съдържа соево масло).
Валтензин Плюс 160 mg /12.5 mg
Всяка филмирана таблетка съдържа 71.94 mg лактоза монохидрат и 0,50 mg лецитин (съдържа соево масло) и 0,56 mg жълт оцветител (Е 110).
Валтензин Плюс 160 mg /25 mg
Всяка филмирана таблетка съдържа 59,44 mg лактоза монохидрат и 0,50 mg лецитин (съдържа соево масло).
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Valtensin Plus tabl. film. 160 mg/25 mg x 7; x 14; x 28; x 30; x 56; x 98; x 280/
Филмирани таблетки
Валтензин Плюс 80 mg/12,5 mg розови, овални, двойно изпъкнали 11 х 5,8 mm, с надпис "V" от едната страна и "Н" от другата.
Валтензин Плюс 160 mg/12,5 mg: червени, овални, двойно
изпъкнали филмирани таблетки, 15x6 mm, с надпис "V" от едната страна и "Н" от другата
Валтензин Плюс 160 mg/25 mg: оранжеви, овални, двойно изпъкнали филмирани таблетки, 15x6 mm, с надпис "V" от едната страна и "Н" от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Лечение на есенциална хипертония при възрастни.
Valtensin Plus фиксирана дозова комбинация е показан при пациенти, чието артериално налягане не се контролира адекватно от монотерапия с валсартан или хидрохлоротиазид.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Приложение
Препоръчваната доза на Valtensin Plus X mg/Y mg е една филмирана таблетка дневно. Препоръчва се индивидуално титриране на дозите на отделните компоненти. При всеки случай е необходимо да се прави покачващото титриране на дозата на отделните компоненти, за да се намали риска от хипотония и други нежелани реакции. Когато е уместно от клинична гледна точка, би могло да се обсъди директно преминаване от монотерапия към лечение с комбинация от фиксирани дози при пациенти, чието артериално налягане не се контролира адекватно от монотерапия с валсартан или хидрохлоротиазид, при условие че се следва препоръчваното титриране на дозите на отделните компоненти.
След започване на терапията трябва да се направи оценка на клиничния отговор спрямо Valtensin Plus и ако не се постигне контрол на артериалното налягане, дозата може да се повиши чрез повишаване на отделните компонети до максимална доза на Valtensin Plus 320 mg/25 mg.
Антихипертензивният ефект е подчертано наличен след 2 седмици.
При повечето пациенти максимален ефект се наблюдава в рамките на 4 седмици. Независимо от това, при някои пациенти може да необходимо лечение 4-8 седмици. Това трябва да се има предвид при титрирането на дозата.
Начин на приложение
Valtensin Plus може да се приема със или без храна и трябва да се приема с вода.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс >30 ml/min). Поради хидрохлоротиазидната, Valtensin Plus е противопоказан при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
При пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане без холестаза дозата на валсартан не трябва да превишава 80 mg (вж. точка 4.4). Valtensin Plus е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).
Пациенти в старческа възраст
Не се налага промяна в дозировката при пациенти в старческа възраст.
Педиатрични пациенти
Не се препоръчва употребата на Valtensin Plus при деца под 18 години, поради липсата на данни за безопасността и ефикасността.
4.3 Противопоказания/Valtensin Plus tabl. film. 160 mg/25 mg x 7; x 14; x 28; x 30; x 56; x 98; x 280/
Свръхчувствителност към валсартан, хидрохлоротиазид, други сулфонамидни производни или към някое от помощните вещества.
Втори и трети триместьр на бременността (точки 4.4 и 4.6).
Тежко чернодробно увреждане, билиарна цироза и холестаза.
Тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min), анурия.
Рефракторна хипокалиемия, хипонатриемия, хиперкалциемия и симптоматична хиперурикемия.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Промени в нивата на серумните електролити Валсартан
Едновременната употреба с калиеви добавки, калий-съхраняващи диуретици, заместители на солта, съдържащи калий, или други лекарствени продукти, които биха могли да повишат нивата на калий (хепарин и т.н.), не се препоръчва. Стойностите на калия трябва да се мониторират съответно.
Хидрохлоротиазид
При лечение с тиазидни диуретици, включително хидрохлоротиазид, се съобщава за случаи на хипокалиемия. Препоръчва се често мониториране на нивата на серумния калий.
Лечението с тиазидни диуретици, включително хидрохлоротиазид, се свързва с хипонатриемия и хипохлоремична алкалоза. Тиазидите, включително хидрохлоротиазид, повишават екскрецията на магнезий в урината, което може да доведе до хипоматнезиемия. Екскрецията на калций намалява под влиянието на тиазидните диуретици. Това може да доведе до хиперкалциемия. Както при всички пациенти, получаващи диуретично лечение, е необходимо на подходящи интервали от време да се осъществява определяне на нивата на серумните
Пациента с натриев и/или обемен дефицит
Пациентите, получаващи тиазидни диуретици, включително хидрохлоротиазид трябва да бъдат наблюдавани за поява на клинични признаци на воден или електролитен дисбаланс.
При пациенти с тежък натриев и/или обемен дефицит, като тези, които получават високи дози диуретици, в редки случаи след започване на терапия с Valtensin Plus може да се появи сиптоматична хипотония. Натриевият и/или обемният дефицит трябва да се коригира преди започване на лечението с Valtensin Plus.
Пациенти с тежка хронична сърдечна недостатъчност или други състояния, при които е налице стимулация на системата ренин-ангиотензин-алдостерон При пациенти, чиято бъбречна функция би могла да зависи от активността на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (напр. пациенти с тежка застойна сърдечна недостатъчност), лечението с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим се свързва с олигурия и/или прогресираща азотемия и в редки случаи с остра бъбречна недостатъчност. Приложението на Valtensin Plus при пациенти с тежка хронична сърдечна недостатъчност не е проучвано. Следователно не може да се изключи, че поради инхибиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон прилагането на Valtensin Plus може да бъде свързано с увреждане на бъбречната функция. Valtensin Plus не трябва да се прилага при тези пациенти.
Стеноза на бъбречна артерия
Valtensin Plus не трябва да се прилага за лечение на хипертония при пациенти с едностранна или двустранна стеноза на бъбречните артерии или стеноза на артерия на единствен бъбрек, тъй като при такива пациенти е възможно повишаване на стойностите на серумните нива на урея и креатинин.
Първичен хипералдостеронизъм
Пациентите с първичен хипералдостеронизъм не трябва да се лекуват с Valtensin Plus, тъй като тяхната система ренин-ангиотензин не е активирана.
Аортна и митрална клапна стеноза. хипертрофична обструктивна кардиомиопатия Както при всички други вазодилататори е необходимо особено повишено внимание при пациенти, страдащи от аортна или митрална стеноза или от хипертрофична обструктивна кардиомиопатия (ОХКМ).
Бъбречно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане и креатининов клирънс >30 ml/min (вж. точка 4.2). Препоръчва се периодично мониториране на серумните нива на калий, креатинин и пикочна киселина при прилагане на Valtensin Plus при пациенти с бъбречно увреждане.
Бъбречна трансплантация
До този момент няма натрупан опит по отношение на безопасната употреба на Valtensin Plus при пациенти, прекарали наскоро бъбречна трансплантация.
Чернодробно увреждане
При пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане без холестаза Valtensin Plus трябва да се употребява с повишено внимание (вж. точки 4.2 и :
Системен лупус еритематодес
Съобщава се, че тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид могат да обострят или да активират системен лупус еритематодес.
Други метаболитни нарушения
Тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, могат да нарушат глюкозния толеранс и да повишат серумните нива на холестерол, триглицериди и пикочна киселина. При пациенти с диабет може да е необходимо коригиране на дозата на инсулина или на пероралното хипогликемично средство.
Тиазидните диуретици могат да понижат екскрецията на калций в урината и да доведат до интермитентно леко повишаване на нивата на серумния калций при липса на установено нарушение на калциевия метаболизъм. Изразената хиперкалциемия може да е доказателство за подлежащ хиперпаратиреоидизъм. Приемът на тиазидни диуретици трябва да бъде прекратен преди провеждането на изследвания на паратиреоидните функции.
Фоточувствителност
Съобщава се за случаи на реакции на фоточувствителност при прием на тиазидни диуретици (вж. точка 4.8). Ако реакцията на фоточувствителност възникне в хода на лечението, се препоръчва спиране на лечението. Ако се счита за необходимо повторно прилагане на диуретика, се препоръчва защита на областите, изложени на слънце или изкуствена UVA светлина.
Бременност
Не трябва да се започва лечение с ангиотензин II рецепторни блокери (АРБ) по време на бременност. Освен ако продължителната терапия с АРБ се прецени като съществена, лечението на пациентки, които плануват бременност, трябва да бъде заменено с алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност за употреба по време на бременност. При установяване на бременност лечението с АРБ трябва незабавно да се преустанови и да се започне алтернативно лечение, ако е подходящо (вж. точки 4.3 и 4.6).
Общи
Необходимо е повишено внимание при пациенти с предшестваща свръхчувствителност към други ангиотензин II рецепторни блокери. Реакциите на свръхчувствителност към хидрохлоротиазид са по-вероятни при пациенти, страдащи от алергия или астма.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Взаимодействия, свързани с валсартан и хидрохлоротиазид
Не се препоръчва едновременна употреба
Литий
Обратимо повишаване на серумните концентрации на литий и токсичност са съобщени при едновременната употреба с ACE инхибитори и тиазидни диуретици, включително хидрохлоротиазид. Поради липсата на опит от едновременна употреба на валсартан и литий тази комбинация не се препоръчва. Препоръчва се внимателно следене на серумните нива на литий, ако се прецени, че комбинацията е необходима.
Необходимо е повишено внимание при едновременна употреба
Други антихипертензивни агенти
Valtensin Plus може да повиши ефикасността на други лекарства с антихипертензивни свойства (напр. ACE инхибитори, бета-блокери, калциеви антагонисти).
Пресорни амини (напр. норадреналин, адреналин)
Възможно е намаляване на отговора към пресорни амини, но не до такава степен, че да бъдат спрени.
Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), включително селективни СОХ-2 инхибитори, ацетилсалицилова киселина >3 g/дневно и неселективни НСПВС
НСПВС могат да отслабят антихипертензивния ефект както на ангиотензин II рецепторните антагонисти, така и на хидрохлоротиазида при едновременно приложение. Освен това, едновременното прилагане на Valtensin Plus и НСПВС може да доведе до влошаване на бъбречната функция повишаване нивата на серумния калий. Поради това се препоръчва проследяване на бъбречната функция в началото на лечението, както и адекватна хидратация на пациента.
Взаимодействия, свързани с валсартан
Не се препоръчва едновременна употреба
Калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки, заместители на солта, съдържащи калий, или други субстанции, които биха могли да повишат нивата на калий Ако се прецени, че е необходим лекарствен продукт, който засяга калиевите нива в комбинация с валсартан, препоръчва се следене на плазмените нива на калий.
Липса на взаимодействия
При проучвания за лекарствени взаимодействия с валсартан не са установени клинично значими взаимодействия между валсартан и някое от следните вещества: циметидин, варфарин, фуроземид, дигоксин, атенолол, индометацин, хидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
Дигоксин и индометацин могат да взаимодействат с хидрохлоротиазидната компонента на Valtensin Plus (вж. "Взаимодействия, свързани с хидрохлоротиазид").
Взаимодействия, свързани с хидрохлоротиазид
Необходимо е повишено внимание при едновременна употреба
Лекарствени продукти, свързани със загуба на калий и хипокалиемия (напр. калий-губещи диуретици, кортикостероиди, лаксативи, АСТН, амфотерицин, карбеноксолон, пеницилин G, салицилова киселина и производните ѝ).
Ако е необходимо предписването на тези лекарствени продукти едновременно с комбинацията хидрохлоротиазид-валсартан, се препоръчва мониториране на плазмените нива на калия. Тези лекарствени продукти могат да потенцират ефекта на хидрохлоротиазид върху серумния калий (вж. точка 4.4).
Лекарствени продукти, които могат да предизвикат torsades de pointes
• Клас Іа антиаритмици (напр. хинидин, хидрохинидин, дизопирамид
• Клас III антиаритмици (напр. амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид)
• Някои антипсихотици (напр. тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сулпирид, султоприд, амисулприд, тиаприд, пимозид, халоперидол, дроперидол)
• Други (напр. бепридил, цизаприд, дифеманил, еритромицин i.V., халофантрин, кетансерин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин i.V.)
Поради риска от хипокалиемия хидрохлоротиазид трябва да се прилага с повишено внимание при едновременно приложение с лекарствени продукти, които могат предизвикат torsades de pointes.
Дигиталисови гликозиди
Тиазид-индуцирана хипокалиемия или хипомагнезиемия могат да се изявят като нежелани реакции, улеснявайки началото на дигиталис-индуцирани сърдечни аритмии.
Калциеви соли и витамин D
Прилагането на тиазидни диуретици, включително хидрохлоротиазид, с витамин D или с калциеви соли може да потенцира покачването на серумния калций.
Антидиабетни лекарства (перорални средства и инсулин)
Лечението с тиазидни диуретици може да окаже влияние върху глюкозния толеранс. Може да е необходимо коригиране на дозите.
Метформин трябва да се приема с повишено внимание поради риск от лактатна ацидоза, индуцирана от възможна функционална бъбречна недостатъчност, свързана с хидрохлоротиазид.
Бета-блокери и диазоксид
Едновременното приложение на тиазидни диуретици, включително хидрохлоротиазид, и бета-блокери може да повиши риска от хипергликемия. Тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, могат да повишат хипергликемичния ефект на диазоксид.
Лекарствени продукти, прилагани за лечение на подагра (пробенецид, сулфинпиразон и алопуринол)
Възможно е да се наложи коригиране на дозата на урикозуричните средства, тъй като хидрохлоротиазид може да покачи нивата на серумната пикочна киселина. Може да е необходимо да се увеличи дозата на пробенецид и сулфинпиразон. Едновременното прилагане на тиазидни диуретици, включително хидрохлоротиазид, може да повиши честотата на реакциите на свръхчувствителност спрямо алопуринол.
Антихолинергични лекарствени препарати (напр. атропин, бипериден)
Бионаличността на тиазидните диуретици може да се повиши от антихолинергичните лекарствени продукти, вероятно поради намаляване на мотилитета на стомашно-чревния тракт и забавяне на времето за изпразване на стомаха.
Амантадин
Тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, могат да повишат риска от нежелани реакции, причинени от амантадин.
Холестирамин и холестиполови смоли
Абсорбцията на тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, се нарушава в присъствието на анионобменни смоли.
Цитотоксични лекарствени продукти (напр. циклофосфамид, метотрексат)
Тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, могат да намалят бъбречната екскреция на цитотоксичните лекарствени продукти и да потенцират техните миелосупресивни ефекти.
Недеполяризиращи скелетномускулни релаксанти (напр. тубокурарин)
Тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, потенцират действието на производните на кураре.
Циклоспорин
Едновременното прилагане с циклоспорин може да повиши риска от хиперурикемия и усложнения на подаграта.
Алкохол, анестетици и седативи
Възможно е да настъпи потенциране на ортостатична хипотония.
Метилдопа
Има изолирани съобщения за случаи на хемолитична анемия при едновременно прилагане на метилдопа и хидрохлоротиазид,
Карбамазепин
Пациентите, приемащи хидрохлоротиазид едновременно с карбамазепин, могат да развият хипонатриемия. Поради тази причина такива пациенти трябва да бъдат предупредени за възможността от хипонатриемични реакции и да бъдат внимателно проследявани.
Йодни контрастни средства
В случай на диуретик-индуцирана дехидратация е налице повишен риск от остра бъбречна недостатъчност, особено при високи дози на йодния продукт. Пациентите трябва да се рехидратират преди прилагането на йодни контрастни вещества.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност
Валсартан
Употребата на ангиотензин II рецепторни блокери (АРБ) не се препоръчва през първия триместър на бременността (вж. точка 4.4). Употребата на АРБ е противопоказана през втория и третия триместър на бременността (вж. точки 4.3 и 4.4). _
Епидемиологичните данни за риска от тератогенност след експозиция на ACE - инхибитори през първия триместър на бременността не са окончателни независимо от това не може да се изключи леко повишение на риска. Въпреки че няма контролирани епидемиологични данни за риска от ангиотензин II рецепторни блокери (АРБ) подобен риск може да съществува при този клас лекарства. Освен в случай че терапията с АРБ се преценява като много важна, пациентките, които плануват бременност, трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение с доказан профил на безопасност за употреба при бременност. При установяване на бременност лечението с АРБ трябва да се преустанови незабавно и при необходимост да се започне алтернативна терапия.
Известно е, че експозицията на терапия с АРБ по време на втория и третия триместър на бременността причинява фетотоксичност при хора (понижена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавена осификация на черепа) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия) (вж. също точка 5.3). В случай на експозиция на АРБ след втория триместър на бременността се препоръчва ултразвукова проверка на бъбречната функция и черепа.
Новородени, чиито майки са приемали АРБ, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за хипотония (вж. също точки 4.3 и 4.4).
Хидрохлоротиазид
Налице е ограничен опит относно употребата на хидрохлоротиазид по време на бременност, особено през първия триместър. Проучванията при животни са недостатъчни.
Хидрохлоротиазид преминава през плацентата. Изхождайки от фармакологичния механизъм на действие на хидрохлоротиазид, употребата му през втория и третия триместър може да наруши фетоплацентарната перфузия и да доведе до фетални и неонатални усложнения като жълтеница, нарушения на електролитния баланс и тромбоцитопения.
Кърмене
Липсват данни относно употребата на валсартан по време на кърмене. Хидрохлоротиазид се екскретира в човешкото мляко. Поради тази причина не се препоръчва прием на Valtensin Plus по време на кърмене. Предпочита се алтернативно лечение с по-добре установен профил на безопасност по време на кърмене, особено при кърмене на новородено или недоносено бебе.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за ефектите на Valtensin Plus върху способността за шофиране и работа с машини. Трябва да се има предвид, че при шофиране и работа с машини е възможно понякога да настъпят замаяност или умора.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Valtensin Plus tabl. film. 160 mg/25 mg x 7; x 14; x 28; x 30; x 56; x 98; x 280/
Нежеланите лекарствени реакции, съобщени при клинични проучвания и лабораторни находки, настъпващи по-често при валсартан плюс хидрохлоротиазид спрямо плацебо, както и отделните съобщения по време на постмаркетинговия период, са представени по-долу по системо-органни класове. Нежеланите реакции, за които се знае, че настъпват при прилагане на отделните съставки самостоятелно, но които не са наблюдавани при клиничните проучвания, могат да възникнат в хода на лечението с валсартан/хидрохлоротиазид
Нежеланите реакции са подредени по честота, най-честите са първи съгласно следната конвенция: Много чести (>1/10);
Чести (>1/100 до <1/10);
Нечести (>1/1,000 до <1/100);
Редки (>1/10,000 до <1/1,000);
Много редки (<1/10,000);
Неизвестна (не може да бъде определена от наличните данни).
При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1. Честота на нежеланите лекарствени реакции при валсартан/хидрохлоротиазид
Нарушения на метаболизма и храненето
Нечести Дехидратация
Нарушения на нервната система
Много редки Замаяност
Нечести Парестезии
С неизвестна честота Синкоп
Нарушения на очите
Нечести Замъгляване на зрението
Нарушения на ухото и лабиринта
Нечести Тинитус
Съдови нарушения
Нечести Хипотония
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Нечести Кашлица
С неизвестна честота Некардиогенен белодробен оток
Стомашно-чревни нарушения
Много редки Диария
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Нечести Миалгия
Много редки Артралгия
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
С неизвестна честота Нарушена бъбречна функция
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Нечести Умора
Изследвания
С неизвестна честота Повишаване на серумните нива на пикочна киселина, билирубин и креатинин, хипокалиемия, хипонатриемия, повишаване на азота в кръвта, неутропения
Допълнителна информация за отделните съставки
Нежеланите реакции, съобщени за всяка от отделните съставки, могат да бъдат потенциални нежелани реакции на Valtensin Plus, дори да не са наблюдавани в хода на клиничните проучвания или по време на постмаркетинговия период.
Таблица 2, Честота на нежеланите лекарствени реакции при валсартан
Нарушения на кръвта и лимфната система
С неизвестна честота Понижаване на хемогло6ина ,понижаване на хематокрита, тромбоцитопения
Нарушения на имунната система
Други реакции на свръхчувствителност/алергия, включително серумна болест
Нарушения на метаболизма и храненето
С неизвестна честота Повишаване на серумния калий
Нарушения на ухото и лабиринта
Нечести Световъртеж
Съдови нарушения
С неизвестна честота Васкулит
Стомашно-чревни нарушения
Нечести Коремна болка
Хепато-билиарни нарушения
С неизвестна честота Повишение на показателите за чернодробна функция
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
С неизвестна честота Ангиоедем, обрив, сърбеж
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
С неизвестна честота Бъбречна недостатъчност
Таблица 3. Честота на нежеланите лекарствени реакции при хидрохлоротиазид
Хидрохлоротиазид се предписва широко от много години, често в дози, по-високи от дозата, прилагана при Valtensin Plus. Следните нежелани риакции са били съобщени при пациенти, лекувани с тиазидни диуретици, включително хидрохлоротиазид, като монотерапия:
Нарушения на кръвта и лимфната система
Редки Тромбоцитопения, понякога с пурпура
Много редки Агранулоцитоза, левкопения, хемолитична анемия, потискане на костния мозък
Нарушения на имунната система
Много редки Реакции на свръхчувствителност
Психични нарушения
Редки Депресия, нарушения на съня
Нарушения на нервната система
Редки Главоболие
Сърдечни нарушения
Редки Сърдечни аритмии
Съдови нарушения
Чести Постурална хипотония
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Много редки Респираторен дистрес, включително пневмонит и белодробен оток
Стомашно-чревни нарушения
Чести Загуба на апетит, умерено гадегне и повръщане
Редки Запек, стомашно-чревен дисикомфорт
Много редки Панкреатит
Хепатобилиарни нарушения
Редки Интрахепатална холестаза или жълтеница
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Чести Уртикария и други видове обрив
Редки Фоточувствителност
Много редки Некротизиращ васкулит и токсична епидермална некролиза, кожен лупус, подобни на лупус еритематодес кожни реакции, реактивация на кожен лупус еритематодес
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата
Чести Импотентност
4.9 Предозиране
Симптоми
Предозирането с валсартан може да причини изразена хипотония, която може да доведе до понижаване на яснотата на съзнанието, циркулаторен колапс и/или шок. В допълнение, при предозиране с хидрохлоротиазидната съставка могат да възникнат следните признаци и симптоми: гадене, сънливост, хиповолемия и електролитен дисбаланс, свързан със сърдечни аритмии и мускулни спазми.
Лечение
Терапевтичните мерки зависят от времето на прием на лекарството и вида и тежестта на симптомите, стабилизирането на циркулаторния статус е от първостепенна важност. В случай на хипотония пациентът трябва да бъде поставен в легнало положение и бързо да се започне вливане на обемозаместващи и солеви разтвори. Валсартан не може да бъде отстранен чрез хемодиализа поради стабилното му свързване с плазмените протеини, от друга страна с диализа може да се постигне клирънс на хидрохлоротиазид.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Ангиотензин II рецепторни антагонисти и диуретици, валсартан и
диуретици;
АТС код: C09D АОЗ.
Валсартан/хидрохлоротиазид
В двойно-сляпо, рандомизирано, активно контролирано изпитване при пациенти, непостигнали контрол на артериалното налягане с хидрохлоротиазид 12,5 mg, се наблюдава сигнификантно по-голяма редукция на средното систолно/диастолно AH с комбинацията валсартан/хидрохлоротиазид 80/12,5 mg {14,9/11,3 mmHg) в сравнение с хидрохлоротиазид 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) и хидрохлоротиазид 25 mg (6,8/5,7 mmHg). В допълнение, процентът на пациентите, повлияли се от лечението (диастолно АН <90 mmHg или понижение >10 mmHg), е значимо по-висок с валсартан/хидрохлоротиазид 80/12,5 mg (60%) в сравнение с хидрохлоротиазид 12,5 mg (25%) и хидрохлоротиазид 25 mg (27%) .
В двойно-сляпо, рандомизирано, активно контролирано изпитване при пациенти, непостигнали контрол на артериалното налягане с валсартан 80 mg се наблюдава сигнификантно по-голяма редукция на средното систолно/диастолно AH с комбинацията валсартан/хидрохлоротиазид 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg в сравнение с валсарган 80 mg (3,9/5,1 mmHg) и валсартан 160 mg (6,5/6,2 mmHg). В допълнение, процентът на пациентите, повлияли се от лечението (диастолно AH <90 mmHg или понижение >10 mmHg), е значимо по-висок с валсартан/хидрохлоротиазид 80/12,5 mg (51%) в сравнение с валсартан 80 mg (36%) и валсартан 160 mg (37%).
В двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо контролирано изпитване, сравняващо различните дозови комбинации на валсартан/хидрохлоротиазид с техните съответни съставки, се наблюдава значимо по-голяма редукция на средното систолно/диастолно AH с комбинацията валсартан/хидрохлоротиазид 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) в сравнение с плацебо (1,9/4,1 mmHg) и отделните съставки хидрохлоротиазид 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) и валсартан 80 mg (8,8/8,6 mmHg). В допълнение, процентът на пациентите, повлияли се от лечението (диастолно AH BP <90 mmHg или понижение >10 mmHg), е значимо по-висок с валсартан/хидрохлоротиазид 80/12,5 mg (64%) в сравнение с плацебо (29%) и хидрохлоротиазид (41%).
В двойно-сляпо, рандомизирано, активно контролирано изпитване при пациенти, непостигнали контрол на артериалното налягане с хидрохлоротиазид 12,5 mg, се наблюдава сигнификантно по-голяма редукция на средното систолно/диастолно AH с комбинацията валсартан/хидрохлоротиазид 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) в сравнение с хидрохлоротиазид 25 mg (5,6/2,1 mmHg). В допълнение, процентът на пациентите, повлияли се от лечението (АН <140/90 mmHg или понижение на САН >20 mmHg или понижение на ДАН >10 mmHg), е значимо по-висок с валсартан/хидрохлоротиазид 160/12,5 mg (50%) в сравнение с хидрохлоротиазид 25 mg (25%).
В двойно-сляпо, рандомизирано, активно контролирано изпитване при пациенти, непостигнали контрол на артериалното налягане с валсартан 160 mg, се наблюдава сигнификантно по-голяма редукция на средното систолно/диастолно AH с комбинацията валсартан/хидрохлоротиазид 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) и валсартан/хидрохлоротиазид 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) в сравнение с валсартан 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Разликата в понижението на АН между дозите от 160/25 mg и 160/12,5 mg също достига статистическа значимост. В допълнение, процентът на пациентите, повлияли се от лечението (диастолно АН <90 mmHg или понижение > 10 mmHg), е значимо по-висок с валсартан/хидрохлоротиазид 160/25 mg (68%) и 160/12,5 mg (62%) в сравнение с валсартан 160 mg (49%).
В двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо контролирано изпитване, сравняващо различните дозови комбинации на валсартан/хидрохлоротиазид с техните съответни съставки, се наблюдава значимо по-голяма редукция на средното систолно/диастолно АН с комбинацията валсартан /хидрохлоротиазид 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) и 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) в сравнение с плацебо (1,9/4,1 mmHg) и съответните монотерапии, т.е. хидрохлоротиазид 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), хидрохлоротиазид 25 mg (12,7/9,3 mmHg) и валсартан 160 mg (12,1/9,4 mmHg). В допълнение, процентът на пациентите, повлияли се от лечението (диастолно АН <90 mmHg или понижение >10 mmHg), е значимо по-висок с валсартан /хидрохлоротиазид 160/25 mg (81%) и валсартан/ хидрохлоротиазид 160/12,5 mg (76%) в сравнение с плацебо (29%) и съответните монотерапии, т.е. хидрохлоротиазид 12,5 mg (41%) хидрохлоротиазид 25 mg (54%), и валсартан 160 mg (59%).
В двойно-сляпо, рандомизирано, активно контролирано изпитване при пациенти , непостигнали контрол на артериалното налягане с хидрохлоротиазид 12,5 mg се наблюдава сигнификантно по-голяма редукция на средното систолно/диастолно AH с комбинацията валсартан/хидрохлоротиазид 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) в сравнение с хидрохлоротиазид 25 mg (5,6/2,1 mmHg). В допълнение, процентът на пациентите, повлияли се от лечението (AH <140/90 mmHg или понижение на САН >20 mmHg или понижение на ДАН >10 mmHg), е значимо по-висок с валсартан/хидрохлоротиазид 160/12,5 mg (50%) в сравнение с хидрохлоротиазид 25 mg (25%).
В двойно-сляпо, рандомизирано, активно контролирано изпитване при пациенти, непостигнали контрол на артериалното налягане с валсартан 160 mg, се наблюдава сигнификантно по-голяма редукция на средното систолно/диастолно AH с комбинацията валсартан/хидрохлоротиазид 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) и валсартан/хидрохлоротиазид 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) в сравнение с валсартан 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Разликата в понижението на АН между дозите от 160/25 mg и 160/12,5 mg също достига статистическа значимост. В допълнение, процентът на пациентите, повлияли се от лечението (диастолно AH <90 mmHg или понижение >10 mmHg), е значимо по-висок с валсартан/хидрохлоротиазид 160/25 mg (68%) и 160/12,5 mg (62%) в сравнение с валсартан 160 mg (49%).
В двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо контролирано изпитване, сравняващо различните дозови комбинации на валсартан/хидрохлоротиазид с техните съответни съставки, се наблюдава значимо по-голяма редукция на средното систолно/диастолно AH с комбинацията валсартан/хидрохлоротиазид 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) и 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) в сравнение с плацебо (1,9/4,1 mmHg) и съответните монотерапии, т.е. хидрохлоротиазид 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), хидрохлоротиазид 25 mg (12,7/9,3 rnrnHg) и валсартан 160 mg (12,1/9,4 mmHg). В допълнение, процентът на пациентите, повлияли се от лечението (диастолно AH <90 mmHg или понижение >10 mmHg), е значимо по-висок с валсартан/хидрохлоротиазид 160/25 mg (81%) и валсартан/хидрохлоротиазид 160/12,5 mg (76%) в сравнение с плацебо (29%) и съответните монотерапии, т.е. хидрохлоротиазид 12,5 mg (41%), хидрохлоротиазид 25 mg (54%), и валсартан 160 mg (59%).
В контролирани клинични проучвания с валсартан + хидрохлоротиазид се наблюдава доза-зависимо понижение на нивата на серумния калий. Понижението в нивата на серумния калий е по-често при пациентите, приемащи 25 mg хидрохлоротиазид, отколкото при тези, приемащи 12,5 mg хидрохлоротиазид. В контролирани клинични изпитвания с валсартан/хидрохлоротиазид калий-понижаващият ефект на хидрохлоротиазид се отслабва от калий-съхраняващият ефект на валсартан.
На този етап не са известни ползите от комбинацията на валсартан с хидрохлоротиазид по отношение на сърдечно-съдовата смъртност и болестност.
Епидемиологични проучвания показват, че дългосрочното лечение с хидрохлоротиазид понижава риска от сърдечно-съдова смъртност и болестност.
Валсартан
Валсартан е перорално активен, мощен и специфичен ангиотензин II (ATII) антагонист. Той действа селективно върху АТ1 рецепторния подтип ,който е отговорен за познатите действия на ангиотензин II. Повишените плазмени на ангиотензин II в резултат на АТ 1 рецепторната блокада с валсартан могат да стимулират неблокираните АТ2 рецептори, което изглежда противодейства на ефекта на АТ 1 рецептора. Валсартан не проявява никаква частична агонистична активност към АТ 1
рецептора и има значително (около 20 000 пъти) по-голям афинитет към ATI рецептора, отколкото към АТ2 рецептора. Валсартан не се свързва и не блокира рецептори на други хормони или йонни канали, за които е известно, че са важни в сърдечно-съдовата регулация.
Валсартан не инхибира ACE (известен и като кининаза II), който превръща ангиотензин I в ангиотензин II и разгражда брадикинина. Тъй като нямат ефект върху ACE и не засилват действието на брадикинин или субстанция Р, малко вероятно е антагонистите на ангиотензин II да са свързани с кашляне. В клинични проучвания, където валсартан е сравнен с ACE инхибитор, честотата на суха кашлица е значително (Р<0,05) по-малка при пациенти, лекувани с валсартан, отколкото при лекуваните с ACE инхибитор (2,6% срещу 7,9% респективно). В клинични проучвания при пациенти с анамнеза за суха кашлица по време на лечение с ACE инхибитор, 19,5% от проучваните лица, получаващи валсартан, и 19,0% от получаващите тиазиден диуретик имат кашлица, в сравнение с 68,5% от лицата, лекувани с ACE инхибитор (Р < 0,05).
Приложението на Diovan при пациенти с хипертония води до понижаване на артериалното налягане без повлияване на пулсовата честота. При повечето пациенти след еднократен перорален прием началото на антихипертензивното действие е в рамките на 2 часа, а пикът на понижаването на артериалното налягане се достига в рамките на 4-6 часа.
Антихипертензивният ефект продължава над 24 часа след приема. При многократен прием максимално понижаване на артериалното налягане при всяка една от дозите се постига в рамките на 2-4 седмици и се задържа в хода на дългосрочна терапия. Значимо допълнително понижение на артериалното налягане се постига при комбинация с хидрохлоротиазид.
Внезапното преустановяване на лечението с валсартан не се свързва с rebound-хипертония или с други нежелани клинични събития.
При пациенти с хипертония и диабет тип II с мнкроалбуминурия е отчетено, че валсартан намалява отделянето на албумин в урината. Проучването MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) оценява намаляването на отделянето на албумин в урината (UAE) с валсартан (80-160 mg/ден) в сравнение с амлодипин (5-10 mg/ден), при 332 пациенти с диабет тип 2 (средна възраст: 58 години; 5 мъже) с микроалбуминурия (валсартан: 58 μg/min; амлодипин: 55,4 ug/min), с нормално или високо артериално налягане и със запазена бъбречна функция (серумен креатинин <120 μmol/l). След 24 седмици UAE е намалена (р<0,001) с 42% (-24,2 μg/min; 95% CI: -40,4 до -19,1) с валсартан и приблизително с 3% (-1,7 μg/min; 95% CI: -5,6 до 14,9) с амлодипин, независимо от сходната степен на понижение в двете групи. Проучването Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) изследва допълнително ефикасността на валсартан при редуциране на UAE при 391 пациенти с хипертония (АН=150/88 mmHg) с диабет тип 2, албуминурия (средна стойност= 102 μg/min; 20-700 μg/min) и запазена бъбречна функция (среден серумен креатинин=80 μmol/l). Пациентите са рандомизирани с една от 3-те дози валсартан (160, 320 и 640 mg/ден) и лекувани в продължение на 30 седмици. Целта на проучването е да се установи оптималната доза валсартан за редуциране на UAE при пациенти с хипертония и диабет тип 2. След 30 седмици процентната промяна в UAE е значително намалена с 36% от изходната стойност с валсартан 160 mg (95% CI: 22 до 47%) и с 44% валсартан 320 mg (95% CI: 31 до 54%). Направено е заключение, че 160-320 mg валсартан води до клинично значими редукции на UAE при пациенти с хипертония и диабет тип 2.
Хидрохлоротиазид
Основното място на действие на тиазидните диуретици са дисталните извити каналчета в бъбрека. Доказано е, че в бъбречната кора съществува високоафинитетен рецептор, който е основно свързващо място за тиазидните диуретици и за инхибиране на транспорта на NaCl в дисталното извито каналче. Тиазидните диуретици действат чрез инхибиране на NaCl симпортер, вероятно чрез конкуриране за мястото за свързване на Cl, и по този начин повлияват механизмите на електролитна реабсорбция: директно повишавайки екскрецията на натрий и хлориди в приблизително еднаква степен и индиректно чрез диуретичното си действие, намалявайки плазмения обем с последващо покачване на плазмената ренинова активност, секреция на алдостерон и загуба на калий с урината, както и намаляване на нивата на серумния калий. Връзката ренин-алдостерон се медиира от ангиотензин II, така че при едновременно прилагане с валсартан редукцията на серумния калий е по-слабо изразена, отколкото наблюдаваната при монотерапия с хидрохлоротиазид.
5.2 Фармакокинетични свойства
Валсартан/хидрохлоротиазид
Системната наличност на хидрохлоротиазид е намалена с около 30% при едновременно прилагане с валсартан. Кинетиката на валсартан не се повлиява значително при едновременно прилагане с хидрохлоротиазид. Наблюдаваното взаимодействие не оказва влияние при употреба на комбинацията валсартан и хидрохлоротиазид, тъй като контролирани клинични проучвания са показали явен антихипертензивен ефект, по-голям от постигнатия при активните вещества, приложени поотделно или при плацебо.
Валсартан
Абсорбция
След перорално приложение само на валсартан пиковите плазмени концентрации на валсартан се достигат за 2-4 часа. Средната абсолютна бионаличност е 23%. Храната намалява експозицията (измерена с AUC) на валсартан с около 40%, а пиковата плазмена концентрация (Cmax) с около 50%, въпреки че около 8 часа след приема плазмените концентрации на валсартан са подобни в групите на прием след нахранване и на гладно. Това понижение на AUC обаче не се придружава от клинично значимо намаляване на терапевтичния ефект, поради което валсартан може да се дава със или без храна.
Разпределение
Обемът на разпределение на валсартан при състояние на насищане след интравенозно приложение е около 17 литра, което показва, че валсартан не се разпределя екстензивно в тъканите. Валсартан е в голяма степен свързан със серумните протеини (94-97%), предимно със серумния албумин.
Биотрансформация
Валсартан не се биотрансформира в голяма степен, тъй като само 20% от дозата се открива като метаболити. В плазмата е установен хидроксиметаболит в ниски концентрации (по-малко от 10% от AUC на валсартан). Този метаболит е фармакологично неактивен.
Екскреция
Валсартан показва мултиекспоненциална кинетика (хУг 0<1 час и t1/2 доколо 9 часа). Валсартан се елиминира предимно с фекалиите (около 83% от дозата) и урината (около 13% от дозата), главно като непроменено лекарство. След интравенозно приложение плазменият клирънс на валсартан е около 2 1/час и неговият бъбречен клирънс е 0,62 l/час (около 30% от общия клирънс). Полуживотът на валсартан е 6 часа.
Хидуохлоуотиазид
Абсорбция
Абсорбцията на хидрохлоротиазид след перорален прием е бърза (плах около 2 ч), със сходни характеристики както при суспензията, така и при таблетната лекарствена форма. Абсолютната бионаличност на хидрохлоротиазид след перорален прием е 60-80%. Съобщава се, че едновременният прием с храна води както до намаляване, така и до повишаване на системната наличност на хидрохлоротиазид в сравнение с прием на гладно. Размерът на тези ефекти не е голям и има малко клинично значение. Покачването на средната AUC е линейно и е пропорционално на дозата в терапевтичния диапазон. При многократно дозиране няма промяна в кинетиката на хидрохлоротиазид, а при еднократен дневен прием акумулацията е минимална.
Разпределение
Кинетиката на разпределение и елиминиране като цяло е описана от биекспоненциална функция на разпад. Привидният обем на разпределение е 4-8 l/kg. Циркулиращият хидрохлоротиазид е свързан със серумните протеини (40-70%), предимно със серумния албумин. Хидрохлоротиазид също така кумулира в еритроцитите приблизително 1,8 пъти повече, отколкото в плазмата.
Екскреция
При хидрохлоротиазид >95% от абсорбираната доза се екскретира като непроменено вещество в урината. Бъбречният клирънс се състои от пасивна филтрация и активна секреция в бъбречните тубули. Терминалният полуживот е 6-15 часа.
Специални групи патенти
Пациенти в старческа възраст
При някои пациенти в старческа възраст е наблюдавано малко по-високо общо разпределение на валсартан в сравнение с младите пациенти. Това обаче няма доказана клинична значимост.
Ограничени данни предполагат, че системният клирънс на хидрохлоротиазид е намален при пациенти в старческа възраст, здрави или с хипертония, в сравнение с млади здрави доброволци.
Бъбречно увреждане
При прилагане на препоръчваната доза на Valtensin Plus не се изисква коригиране на дозата при пациенти с креатининов клирънс 30-70 ml/min.
Няма данни за прилагането на Valtensin Plus при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min) и при пациенти на диализа. Валсартан се свързва в висока степен с плазмените протеини и не може да бъде отстранен чрез диализа ,докато хидрохлоротиазид може да бъде очистен чрез диализа. Бъбречният клирънс на хидрохлоротиазид се състои от пасивна филтрация и активна секреция в бъбречните тубули. Както може да се очаква при вещество ,чийто клирънс се осъществява почти изцяло от бъбреците, бъбречната функция има значителен ефект върху кинетиката на хидрохлоротиазид (вж. точка 4.3).
Чернодробно увреждане
Във фармакокинетично изпитване при пациенти с лека (n=6) до умерена (n=5) чернодробна дисфункция експозицията на валсартан се повишава приблизително 2 пъти спрямо здрави доброволци.
Липсват данни за употребата на валсартан прн пациенти с тежка чернодробна дисфункция (вж. точка 4.3). Чернодробните заболявания не повлияват значимо фармакокинетиката на хидрохлоротиазид.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Потенциалната токсичност на комбинацията валсартан + хидрохлоротиазид след перорално приложение е изследвана при плъхове и мармозетки в проучвания, продължаващи до шест месеца. Не са установени данни, които биха могли да изключат приложението на терапевтични дози при хора.
Измененията, причинени от комбинацията в проучванията за хронична токсичност, е по-вероятно да са предизвикани от валсартан. Токсикологичният прицелен орган е бъбрекът, като реакцията е по-изразена при мармозетни, отколкото при плъхове. Комбинацията води до бъбречно увреждане (нефропатия с тубулна базофилия, покачване на плазмената урея, плазмения креатинин и серумния калий, увеличаване на обема на урината и електролитите в урината от 30 mg/kg/ден валсартан + 9 mg/kg/ден хидрохлоротиазид при плъхове и 10 + 3 mg/kg/ден при мармозетни), веротно по механизма на нарушена бъбречна хемодинамика. При плъхове тези дози съответстват на 0,9 и 3,5 пъти максималната препоръчвана доза при хора (МПДХ) съответно на валсартан и хидрохлоротиазид, изчислени на база mg/m2. При мармозети тези дози съответстват на 0,3 и 1,2 пъти максималната препоръчвана доза при хора (МПДХ) съответно на валсартан и хидрохлоротиазид, изчислени на база mg/m2. (Изчисленията се отнасят за перорална доза от 320 mg/ден валсартан в комбинация с 25 mg/ден хидрохлоротиазид и пациент с тегло 60 kg.)
Високи дози на комбинацията валсартан - хидрохлоротиазид предизвикват намаляване на еритроцитните показатели (брой на еритроцитите, хемоглобин, хематокрит от 100 + 31 mg/kg/ден при плъхове и 30 + 9 mg/kg/ден при мармозети). При плъхове тези дози съответстват на 3,0 и 12 пъти максималната препоръчвана доза при хора (МПДХ) съответно на валсартан и хидрохлоротиазид, изчислени на база mg/m2. При мармозетки тези дози съответстват на 0,9 и 3,5 пъти максималната препоръчвана доза при хора (МПДХ) съответно на валсартан и хидрохлоротиазид, изчислени на база mg/m2. (Изчисленията се отнасят за перорална доза от 320 mg/ден валсартан в комбинация с 25 mg/ден хидрохлоротиазид и пациент с тегло 60 kg).
При мармозетки се наблюдава увреждане на стомашната лигавица (от 30 + 9 mg/kg/ден). Комбинацията също така води до хиперплазия на аферентните артериоли в бъбреците (при 600 + 188 mg/kg/ден при плъхове и 30 + 9 mg/kg/ден при мармозетки). При мармозетки дозите съответстват на 0,9 и 3,5 пъти максималната препоръчителна доза при хора (МПДХ) съответно на валсартан и хидрохлоротиазид изчислени на база mg/m2. При плъхове тези дози съответстват на 18 и 73 пъти максималната препоръчителна доза при хора (МПДХ) съответно на валсартан и хидрохлоротиазид, изчислени на база mg/m2. (Изчисленията се отнасят за перорална доза от 320 mg/ден валсартан в комбинация с 25 mg/ден хидрохлоротиазид и пациент с тегло 60 kg).
Споменатите по-горе ефекти вероятно се дължат на високите дози валсартан (блокиране на ангиотензин II-индуцираната инхибиция на отделянето на ренин и стимулация на ренин-продуциращи клетки) и се срещат и при ACE инхибиторите. Тези данни вероятно нямат практическо значение по отношение на терапевтичното приложение на валсартан при хора.
Комбинацията валсартан - хидрохлоротиазид не е проучвана за мутагенност, хромозомни аномалии или карциногенност, тъй като липсват доказателства за взаимодействие между двете субстанции. Независимо че тестовете са провеждани поотделно за валсартан и хидрохлоротиазид, не са установени доказателства за мутагенност, хромозомни аномалии или карциногенност.
При плъхове токсични дози за майката (600 mg/kg/ден) по време на последните дни от бременността и периода на лактация са довели до по-ниска степен на преживяемост, по-слабо наддаване на тегло и забавено развитие (отделяне на ушната мида и отваряне на слуховия канал) на поколението (вж. точка 4.6). Тези дози при плъхове (600 mg/kg/ден) представляват приблизително 18 пъти максималната препоръчвана доза при хора на базата на mg/m2 (изчисленията се отнасят за перорална доза 320 mg/ден и и пациент с тегло 60 kg). При прилагане на валсартан /хидрохлоротиазид при плъхове и зайци се наблюдават сходни находки. В проучванията за ембриофетално развитие (Фаза II) липсват доказателства за тератогенност при прилагане на валсартан/хидрохлооротиазид при плъхове и зайци, въпреки това е била наблюдавана фетотоксичност, свързана с майчина токсичност.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Микрокристална целулоза
Лактоза монохидрат
Кроскармелоза натрий
Повидон К29-32
Талк
Магнезиев стеарат
Силициев диоксид, колоиден безводен
Филмово покритие
Валтензин Плюс 80 mg /12.5 mg:
Поливинилов алкохол
Талк
Титанов диоксид (E 171)
Макрогол 3350
Лецитин (съдържа соево масло) (Е322)
Червен железен оксид (Е 172)
Жълт железен оксид (E 172)
Черен железен оксид (Е 172)
Валтензин Плюс 160 mg/12.5 mg:
Поливинилов алкохол
Талк
Титанов диоксид (Е171)
Макрогол 3350
Лецитин (съдържа соево масло) (Е322)
Червен железен оксид (Е 172)
Оцветител (Е 110)
Валтензин Плюс 160 mg/25 mg:
Поливинилов алкохол
Талк
Титанов диоксид (Е171)
Макрогол 3350
Лецитин (съдържа соево масло) (Е322)
Червен железен оксид (Е 172)
Жълт железен оксид (Е172)
Черен железен оксид (Е 172)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
Блистер: 30 месеца
Опаковка за таблетки: 3 години
6.4 Специални условия на съхранение
Блистер: Да се съхранява под 30°С.
Опаковка за таблетки: За този лекарствен продукт не са необходими специални условия на съхранение.
6.5 Данни за опаковката
PVC/PE/PVDC/Al блистер:
7, 14,28, 30, 56,98 и 280 таблетки.
PE опаковка за таблетки:
7, 14, 28, 30, 56, 98 и 280 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне.
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Actavis Group PTC ehf. Reykjavfkurvegi 76-78 220 Hamarfjorbur
Исландия
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Юни 2009
