КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Trogran 75 mg film-coated tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Трогран 75 mg филмирани таблетки
Trogran 75 mg film-coated tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 75 mg клопидогрел (Clopidogrel) като клопидогрелов безилат (Clopidogrel besilate).
Помощни вещества: всяка филмирана таблетка съдържа 2,6 mg лактоза (като лактоза монохидрат).
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Trogran 75 mg film-coated tablets/
Филмирана таблетка
Трогран 75 mg филмирани таблетки са розови, кръгли, двойноизпъкнали.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1. Терапевтични показания
Клопидогрел е показан при възрастни за профилактика на атеротромботични инциденти при:
• Пациенти, преживели миокарден инфаркт (от няколко дни до по-малко от 35 дни), исхемичен инсулт (от 7 дни до по-малко от 6 месеца) или с установена периферно-съдова артериална болест.
За повече информация, моля вижте т.5.1.
4.2. Дозировка и начин на приложение
• Възрастни и лица в старческа възраст
Клопидогрел трябва да се прилага като еднократна дневна доза от 75 mg със или без храна.
• Фармакогенетика
Статусът на бавен метаболизатор по отношение на CYP2С19 се свързва със слабия отговор към клопидогрел. Оптималният дозов режим за бавните метаболизатори предстои да бъде установен (виж т. 5.2).
• Педиатрични пациенти
Безопасността и ефективността на клопидогрел при деца и юноши не са установени.
• Увредена бъбречна функция
Терапевтичният опит при пациенти с увредена бъбречна функция е ограничен (виж т. 4.4).
• Увредена чернодробна функция
Ограничен е терапевтичният опит при пациенти с умеренотежко чернодробно заболяване, които може да имат хеморагична диатеза (виж т. 4.4).
4.3. Противопоказания/Trogran 75 mg film-coated tablets/
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
Тежко увреждане на чернодробната функция.
Активно патологично кървене, като пептична язва или интракраниална хеморагия.
4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Поради риска от кървене и хематологични нежелани лекарствени реакции, веднага трябва да се вземе предвид изследване на кръвната картина и/или други подходящи изследвания, в случай на поява на клинични симптоми, насочващи към кървене, по време на лечението (виж т. 4.8). Подобно на други антитромботични агенти, клопидогрел трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, които може да са изложени на риск от усилено кървене поради травма, хирургична интервенция или други патологични състояния, и при пациенти, лекувани с АСК, хепарин, инхибитори на глюкопротеин IIb/IIIа или нестероидни противовъзпалителни средства, включително Сох-2 инхибитори. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци на кървене, включително окултно кървене, особено през първите седмици на лечението и/или след инвазивни кардиологични процедури или хирургично лечение. Едновременното приложение на клопидогрел с перорални антикоагуланти не се препоръчва, тъй като може да увеличи интензивността на кървенето (виж т. 4.5).
Ако пациентът подлежи на планова операция и антитромботичният ефект временно е нежелан, клопидогрел трябва да се спре 7 дни преди операцията. Пациентите трябва да информират лекарите и зъболекарите, че приемат клопидогрел преди насрочване на хирургична манипулация и преди да се приеме нов лекарствен продукт. Клопидогрел удължава времето на кървене и трябва да се прилага с внимание при пациенти, които имат увреждания със склонност към кървене (по-специално стомашно-чревни и вътреочни).
Пациентите трябва да бъдат уведомени, че времето за спиране на кървенето може да е по-продължително от обичайното, когато приемат клопидогрел (самостоятелно или в комбинация с АСК), и че трябва да информират своя лекар за всяко необичайно кървене (като локализация или продължителност).
Случаи на тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП) са докладвани много рядко след употреба на клопидогрел, понякога и след краткотрайно лечение. Характеризира се с тромбоцитопения и микроангиопатична хемолитична анемия, свързана с неврологични изменения, бъбречна дисфункция или треска. ТТП е потенциално фатално състояние, изискващо бързо лечение, включващо плазмафереза.
Поради липса на данни, клопидогрел не се препоръчва през първите 7 дена след исхемичен инсулт.
Фармакогенетика:
Базирано на литературните данни, пациенти с намалена функционална активност на CYP2С19 имат по-ниска системна експозиция на активния метаболит на клопидогрел и намалени антитромбоцитни отговори и като цяло показват по-голяма честота на сърдечно-съдови събития след миокарден инфаркт спрямо пациенти с нормална фукция на CYP2С19 (вижт. 5.2).
Тъй като клопидогрел се метаболизира до своя активен метаболит частично от CYP2С19, употребата на лекарства, които инхибират активността на този ензим, се очаква да доведат до редуциране на нивата на активния метаболит на клопидогрел и намаление на клиничната ефикасност.
Съпътсващата употреба на лекарства, инхибиращи CYP2С19 трябва да се избягва (виж т. 4.5 за списъка на инхибиторите на CYP2С19, виж също т. 5.2).
Въпреки, че доказателствата за инхибирането на CYP2С19 варира в рамките на класа инхибитори на протонната помпа, клинични проучвания предполагат взаимодействие между клопидогрел и вероятно всички лекарствени продукти от този клас. Поради това съпътсващата употреба на инхибитори на протонната помпа трябва да се избягва, освен ако не е абсолютно необходима. Няма доказателства, че други лекарства, които намаляват стомашната киселинност, като Н2 блокери или антиациди, повлияват антитромбоцитната активност на клопидогрел.
Терапевтичният опит с клопидогрел е ограничен при пациенти с увредена бъбречна функция. Поради това клопидогрел трябва да се прилага с повишено внимание при тези пациенти (виж т. 4.2).
Опитът е ограничен при пациенти с умеренотежко чернодробно заболяване, които могат да имат хеморагична диатеза. Поради това клопидогрел трябва да се използва с внимание при тези пациенти (виж т. 4.2).
Трогран съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени ензимни дефекти като непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този продукт.
4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Перорални антикоагуланти: едновременното приложение на клопидогрел с перорални антикоагуланти не се препоръчва, тъй като може да увеличи интензивността на кървенето (виж т. 4.4).
Инхибитори на гликопротеин IIb/IIIa (GPIIb/IIIa):
клопидогрел трябва да се прилага с внимание при пациенти, които може да са изложени на риск от обилно кървене поради травма, хирургична интервенция или други патологични състояния, когато приемат и инхибитори на гликопротеин IIb/IIIa (виж т. 4.4).
Ацетилсалицилова киселина (АСК):
АСК не променя клопидогрел-медиираната инхибиция на АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация, но клопидогрел усилва ефекта на АСК върху колаген-индуцираната тромбоцитна агрегация. Въпреки това, съвместното приложение на 500 mg АСК два пъти дневно, в рамките само на един ден обаче, не удължава значително времето на кървене, предизвикано от приема на клопидогрел. Фармакодинамичното взаимодействие между клопидогрел и ацетилсалициловата киселина е възможно, което води до увеличен риск от кървене. Следователно, съпътстващата употреба следва да се прилага с внимание (виж т. 4.4). Въпреки това, клопидогрел и АСК са прилагани съвместно до една година (виж т. 5.1).
Хепарин:
в клинично проучване при здрави доброволци, клопидогрел не наложи промяна в дозата на хепарин, нито промени ефекта му върху коагулацията. Съвместното приложение на хепарин нямаше ефект върху инхибирането на тромбоцитната агрегация, предизвикана от клопидогрел. Възможно е фармакодинамично взаимодействие между клопидогрел и хепарин, което да доведе до увеличен риск от кървене. Следователно, съвместната употреба следва да се прилага с внимание (виж т. 4.4).
Тромболитици:
безопасността на съвместното приложение на клопидогрел, фибрин специфичен или не-фибрин специфичен тромболитичен агент и хепарини беше оценена при пациенти с остър миокарден инфаркт. Честотата на клинично значимото кървене беше сходна с тази, наблюдавана когато тромболитичен агент и хепарин се прилагат съвместно с АСК (виж т. 4.8).
Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС):
в клинично проучване при здрави доброволци, съвместното приложение на клопидогрел и напроксен увеличи окултните гастроинтестинални кръвозагуби. Въпреки това, поради липсата на проучвания за взаимодействие с други НСПВС, понастоящем не е ясно дали има повишен риск от гастроинтестинално кървене при всички НСПВС. Следователно, НСПВС, включително Сох-2 инхибитори, и клопидогрел трябва да се прилагат съвместно с повишено внимание (виж т. 4.4).
Друго съпътстващо лечение:
Тъй като клопидогрел се метаболизира до своя активен метаболит частично от CYP2C19, употребата на лекарства, които инхибират активността на този ензим, се очаква да доведат до намалени лекарствени нива на активния метаболит на клопидогрел и намаление на клиничната ефикасност. Съвместната употреба на лекарства, инхибиращи CYP2C19 трябва да се избягва (виж т. 4.4 и т. 5.2).
Лекарствата, които инхибират CYP2C19, включват омепразол и езомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконарол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Инхибитори на протонната помпа:
Въпреки, че доказателствата за инхибирането на CYP2C19 варират в рамките на класа инхибитори на протонната помпа, клинични проучвания предполагат взаимодействие между клопидогрел и вероятно всички лекарствени продукти от този клас. Поради това, съпътстващата употреба на инхибитори на протонната помпа трябва да се избягва, освен ако не е абсолютно необходима. Няма доказателства, че други лекарства, които намаляват стомашната киселина, като Нг блокери или антиациди, повлияват антитромбоцитната активност на клопидогрел.
Проведени са значителен брой други клинични изпитвания с клопидогрел и други съпътстващи лекарствени продукти, за да се проучи потенциала за фармакодинамични и фармакокинетични взаимодействия. Не са наблюдавани клинично значими фармакодинамични взаимодействия, когато клопидогрел е прилаган съвместно с атенолол, нифедипин, или с атенолол и нифедипин заедно. Още повече, фармакодинамичната активност на клопидогрел не беше повлияна значително от съвместното приложение на фенобарбитал, циметидин или естрогени.
Фармакокинетиката на дигоксин или теофилин не беше повлияна от съвместното прилагане на клопидогрел. Антиацидите не промениха степента на абсорбция на клопидогрел. Данни от проучвания върху човешки чернодробни микрозоми показаха, че карбоксилираният метаболит на клопидогрела, може да инхибира активността на цитохром Р450 2С9. Това би могло да доведе до повишени плазмени нива на лекарствени продукти като фенитоин, толбутамид и НСПВС, които се метаболизират от цитохром Р450 2С9. Данни от проучването CAPRIE показват, че е безопасно фенитоин и толбутамид да се прилагат съвместно с клопидогрел.
Освен информацията за специфичните лекарствени взаимодействия, представена по-горе, проучвания за взаимодействие при съвместната употреба на клопидогрел и някои лекарствени продукти, които обикновено се прилагат при пациенти с атеротромботична болест, не са провеждани. Въпреки това, пациентите, участвали в клиничните проучвания с клопидогрел, получаваха различни съпътстващи лекарствени продукти, в това число диуретици, бета-блокери ACE инхибитори, блокери на калциевите канали, холестеролпонижаващи медикаменти, коронарни вазодилататори, хипогликемизиращи лекарствени продукти (включително инсулин), антиепилептични средства и инхибитори на GPIIb/IIIa без доказателства за клинично значими нежелани взаимодействия.
4.6. Бременност и кърмене
Тъй като няма налични клинични данни за експозиция на клопидогрел по време на бременност, за предпочитане е да не се използва клопидогрел по време на бременност, като предпазна мярка.
Проучвания при животни не показват пряко или непряко вредно въздействие върху бременността, ембрионалното / феталното развитие, раждането или постнаталното развитие (виж т. 5.3).
Не е известно дали клопидогрел се ексретира в човешката кърма. Проучвания при животни показват, че клопидогрел се екскретира в млякото. Като предпазна мярка, кърменето не трябва да продължава по време на лечение с Трогран.
4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Клопидогрел не повлиява или повлиява незначително способността за шофиране и работа с машини.
4.8. Нежелани лекарствени реакции/Trogran 75 mg film-coated tablets/
Безопасността на клопидогрел е оценена при повече от 42 000 пациента, които са участвали в клинични проучвания, включително над 9 000 пациента, лекувани за една година или повече. Клинично значимите нежелани лекарствени реакции, наблюдавани в проучванията CAPRE, CURE, CLARITY и COMMIT са обсъдени по-долу. Като цяло, клопидогрел 75 mg/ дневно е сравним с АСК 325 mg/ дневно в CAPRIE, независимо от възраст, пол и раса. Като допълнение към опита от клиничните проучвания, са добавени спонтанно докладваните нежелани лекарствени реакции .
Кървенето е най-често докладваната реакция както в клиничните проучвания, така и в пост-маркетинговия опит, където се докладва най-вече през първия месец на лечение.
В CAPRIE, при пациенти, лекувани с клопидогрел или с АСК, общата честота на кървене беше 9%. Честотата на тежките случаи беше 1.4% за клопидогрел и 1.6% за АСК.
В CURE, честотата на тежките случаи на кървене за клопидогрел+АСК бяха дозозависими от АСК (<100mg: 2.6%; 100-200mg: 3.5%; >200mg: 4.9%) както беше честотата на тежките случаи на кървене в групата на плацебо+АСК (<100mg: 2.0%; 100-200mg: 2.3%; >200mg: 4.0%). Рискът от кървене (животозастрашаващо, масивно, слабо, други видове) намаля в хода на проучването: 0-1 месец (клопидогрел: 9.6%; плацебо: 6.6%), 1-3 месец (клопидогрел: 4.5%; плацебо: 2.3%), 3-6 месец (клопидогрел: 3.8%; плацебо: 1.6%), 6-9 месец (клопидогрел: 3.2%; плацебо: 1.5%), 9-12 месец (клопидогрел: 1.9%; плацебо: 1.0%). Не се наблюдаваше по-голям брой случаи на масивно кървене при клопидогрел + АСК в рамките на 7 дни след коронарен байпас, при пациенти, спрели терапията за повече от пет дни преди операцията (4.4% клопидогрел+АСК спрямо 5.3% плацебо+АСК). При пациенти, останали на терапия в продължение на 5 дни преди коронарния байпас, честотата на случаите беше 9.6% за клопидогрел+АСК, и 6.3% за плацебо+АСК.
В CLARITY беше наблюдавано общо увеличение на кървенето в групата на клопидогрел+АСК (17.4%) спрямо групата на плацебо+АСК (12.9%). Случаите на тежко кървене бяха подобни между групите (1.3% спрямо 1.1% за групите на клопидогрел+АСК и на плацебо+АСК, съответно). Това се отнася и за подгрупите от пациенти, определени по базисни характеристики и вида на фибринолитичното или хепариновото лечение.
В COMMIT, общата честота на нецеребрално тежко кървене или церебрално кървене беше ниска и подобна в двете групи (0.6% спрямо 0.5% в групите на клопидогрел+АСК и плацебо+АСК, съответно).
Нежелани лекарствени реакции, които са се появи по време на клинични проучвания или са били докладвани спонтанно, са представени в таблицата по-долу. Тяхната честота се определя съгласно следната конвенция: чести (>1/100 до <1/10); нечести (>1/1,000 до <1/100); редки (>1/10,000 до <1/1,000); много редки (<1/10,000). При всеки системо-органен клас, нежеланите лекарстени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
| Системо-органни класове | Чести | Нечести | Редки | Много редки |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Тромбоцитопения, левкопения, еозинофилия | Неутропения, включително тежка неутропения | Тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП) (виж т. 4.4), апластична анемия, панцитопения, агранулоцитоза, тежка тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия | |
| Нарушения на имунната система | Серумна болест Анафилактоидни реакции |
|||
| Психични нарушения | Халюцинации, объркване | |||
| Нарушения на нервната система | Интракраниално кървене (някои от случаите са докладвани с фатален изход), главоболие, парестезия, замаяност | Нарушения на вкуса | ||
| Нарушения на окото | Очни кръвоизливи (на конюнктивата, окото и ретината) | |||
| Нарушения на ухото и лабиринта | Вертиго | |||
| Съдови нарушения | Хематом | Сериозна хеморагия, хеморагия от оперативна рана, васкулит, хипотония |
||
| Респираторни, гръдни, медиастинални нарушения | Епистаксис | Кръвоизливи в респираторния тракт (хемофтиза, пулмонална хеморагия), бронхоспазъм, интерстициален пневмонит |
||
| Стомашно-чревни нарушения | Гастроинтестинална хеморагия, диария, абдоминална болка, диспепсия | Стомашна язва и дуоденална язва, гастрит, повръщане, гадене, запек, флатуленция | Ретроперитонеална хеморагия | Гастроинтестинална и ретроперитонеална хеморагия с фатален изход , панкреатит, колит (включително язвен и лимфоцитен колит), стоматит |
| Хепато-билиарни нарушения | Остра чернодробна недостатъчност, хепатит, отклонения в лабораторните показатели, показателни за чернодробната функция | |||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Кръвонасядания | Обрив, пруритус, кожни кръвоизливи (пурпура) | Булозен дерматит (токсична епидермална некролиза, синдром на Стивънс-Джонсън, еритема мултиформе), ангиоедем, обрив, | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Хемартроза, артрит, артралгия, миалгия | |||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Хематурия | Гломерулонефрит, повишаване на креатинина | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложения | Кървене от мястото на инжектиране | Треска | ||
| Изследвания | Удължено време на кървене, намален брой на неутрофилите, намален брой на тромбоцитите |
4.9 Предозиране
Предозирането в резултат от приложението на клопидогрел може да доведе до удължено време на кървене и последващи хеморагични усложнения. В случай на кървене, трябва да се приложи подходяща терапия. Не е установен антидот на фармакологичната активност на клопидогрел. Ако е необходима незабавна корекция на удълженото време на кървене, трансфузия на тромбоцити може да противодейства на ефектите на клопидогрел.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: инхибитори на тромбоцитната агрегация, с изключение на хепарин,
АТС код: В01АС04.
Клопидогрел е лекарство предшественик, един от чиито метаболити е инхибитор на тромбоцитната агрегация. Клопидогрел се метаболизира от CYP450 ензимите, за да се превърне в активния метаболит, който инхибира тромбоцитната агрегация. Активният метаболит на клопидогрел селективно инхибира свързването на аденозиндифосфат (АДФ) към неговия тромбоцитен рецептор Р2У12 и последващата АДФ-медиирана активация на GPIIb/IIIa комплекса, като по този начин инхибира тромбоцитната агрегация. Поради необратимото свързване, експозираните тромбоцити са повлияни за остатъка от живота им (приблизителни 7-10 дни) и
възстановяване на нормалната тромбоцитна функция се наблюдава при следващото поколение тромбоцити. Тромбоцитната агрегация, индуцирана от агонисти, различни от АДФ, също е инхибирана чрез блокиране на тромбоцитната активация от освободения АДФ.
Тъй като активният метаболит е формиран от CYP450 ензими, някои от които са полиморфни или обект на инхибиране от други лекарства, не всички пациенти ще имат адекватно тромбоцитно инхибиране.
Многократното приложение на 75 mg на ден води до устойчиво инхибиране на АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация от първия ден; то нараства прогресивно и достига равновесно състояние между третия и седмия ден. При равновесни концентрации, средното ниво на инхибиране, постигнато със 75 mg дневно е между 40% и 60%. Тромбоцитната агрегация и времето на кървене постепенно се възвръщат към изходните стойности, обикновено в рамките на 5 дни след прекъсване на лечението.
Безопасността и ефикасността на клопидогрел са оценени в 4 двойнослепи проучвания, които включвали над 80 000 пациента: проучването CAPRffi, сравнение на клопидогрел с АСК, и проучванията CURE, CLARITY и COMMIT, сравняващи клопидогрел с плацебо, и двата лекарствени продукта давани в комбинация с АСК и друго стандартно лечение.
Скорошен миокарден инфаркт (МИ), скорошен инсулт или установена периферно-съдова артериална болест
Проучването CAPRIE включва 19 185 пациента с атеротромбоза, манифестирана като скорошен миокарден инфаркт (<35 дни), скорошен исхемичен инсулт (между 7 дни и 6 месеца) или установена периферно-съдова артериална болест (ПСАБ). Пациентите са били рандомизирани на клопидогрел 75 mg/ден или АСК 325 mg/ден и са били проследени в продължение на 1 до 3 години. В подгрупата с миокарден инфаркт, повечето от пациентите са получили АСК през първите няколко дни след острия миокарден инфаркт.
Клопидогрел значително намали честотата на новите исхемични събития (съставна първична крайна точка включваща миокарден инфаркт, исхемичен инсулт и смърт поради съдов инцидент), в сравнение с АСК. За целите на терапевтичния анализ, 939 събития са възникнали в групата на с клопидогрел и 1 020 в тази с АСК (редукция на относителния риск (POP) 8.7%, [95% CI: 0.2 to 16.4]; р = 0.045), което означава че на всеки 1 000 пациента, лекувани в продължение на 2 години, допълнително има предотвратени исхемични инциденти при 10 [CI: 0 до 20] от тях. Анализ на общата смъртност, като вторична крайна точка, не показа никакви значими разлики между групите на клопидогрел (5.8%) и АСК (6.0%).
При анализ на подгрупите според заболяването (миокарден инфаркт, исхемичен инсулт и ПСАБ) се оказа, че ефектът е най-силен (достигащ статистическа значимост р = 0.003) при пациенти, включени поради ПСАБ (особено тези, които са и с анамнеза за миокарден инфаркт (RRR = 23.7%; CI: 8.9 до 36.2), и по-слаб (незначително различен от АСК) при пациенти с инсулт (RRR = 7.3%; CI: -5.7 до 18.7 [р=0.258]). При пациенти, които са били включени в проучването само поради скорошен миокарден инфаркт, клопидогрел е с по-малка клинична ефикасност, но не статистически по-различна от тази на АСК (RRR = -4.0%; CI: -22.5 до 11.7 [р=0.639]). Като допълнение, анализ в подгрупите според възрастта, предполага, че ефекта от клопидогрел при пациенти над 75 години е по-слаб от този, наблюдаван при пациенти под 75 години.
Тъй като проучването CAPRIE нямаше статистическа мощност да оцени ефикасността в индивидуалните подгрупи, не е ясно дали различията в редукцията на релативния риск при отделните състояния са реални или са в резултат на случайност.
5.2. Фармакокинетични свойства
Абсорбция
След еднократно или мнокократно дозиране от 75 mg на ден, клопидогрел се абсорбира бързо. Ниски пикови плазмени нива на непроменения клопидогрел (около 2.2-2.5 ng/ml след еднократна перорална доза от 75 mg) се достигат около 45 минути след приема на дозата. Абсорбцията е поне 50%, ако се съди по екскретираните с урината метаболити на клопидогрел.
Разпределение
Клопидогрел и основният циркулиращ (неактивен) метаболит се свръзват обратимо in vitro с плазмените протеини (съответно в 98% и 94%). Връзката е ненасищаема in vitro при широк концентрационен обхват.
Метаболизъм
Клопидогрел почти изцяло се метаболизира от черния дроб. In vitro и in vivo клопидогрел се метаболизира по два основни пътя на метаболизъм: един посредством естерази, водещ до хидролиза до неактивно производно на карбоксилови киселини (85% от циркулиращите метаболити), и друг, посредством множество ензими от фамилията на цитохром Р450. Клопидогрел първо се метаболизира до междинен метаболит 2-оксо-клопидогрел. Последващ метаболизъм на 2-оксо-клопидогрела води до образуването на активния метаболит на клопидогрел, тиолово производно. In vitro, този път на метаболизъм се осъществява посредством CYP3A4, CYP2C19, CYP1А2 и CYP2B6. Активният тиолов метаболит, който е изолиран in vitro, се свързва бързо и необратимо с тромбоцитните рецептори и по този начин инхибира агрегацията на тромбоцитите.
Елиминиране
След перорален приема на белязан с 14С клопидогрел при хора, приблизително 50% се екскретира в урината и приблизително 46% във фецеса, за 120-часов интервал след дозиране. След еднократен прием на доза от 75 mg, клопидогрел има полуживот приблизително 6 часа. Времето на полуживот на основния циркулиращ (неактивен) метаболит е 8 часа след еднократен и многократен прием.
Фармакогенетика
Няколко полиморфни CYP450 ензима активират клопидогрел. CYP2C19 участва във формирането на двата активни метаболита и междинния метаболит 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетиката и антитромбоцитния ефект на активния метаболит на клопидогрел, както са оценени чрез ех vivo анализи на тромбоцитната агрегация, се различават в зависимост от CYP2C19 генотипа. CYP2C19*1 алела отговаря на напълно функциониращ метаболизъм, докато CYP2C19*2 и CYP2C19*3 отговарят на забавен метаболизъм. CYP2C19*2 и CYP2C19*3 алели съставят 85% от апелите, свързани с редуцираната функция при бялата раса и 99% при азиатците. Други алели, свързани със забавения метаболизъм включват CYP2C19*4, *5, *6, *7, и *8, но те са по-рядко срещани в основната популация. Публикувани честоти за обичайните CYP2C19 фенотипове и генотипове за изброени в таблицата по-долу.
CYP2C19 честота на фенотип и генотип
_Честота (%)
Към момента, влиянието на CYP2С19 генотипа върху фармакокинетиката на активния метаболит на клопидогрел е бил оценен при 227 пациента от 7 докладвани проучвания. Забавеният CYP2С19 при умерени или бавни метаболизатори, е намалил Cmax и AUC на активния метаболит с 30-50% след 300 или 600 mg натоварваща доза и 75 mg поддържаща доза. По-кратката експозиция на активния метаболит води до по-слабо тромбоцитно инхибиране или по-висока остатъчна тромбоцитна реактивност. Към момента, намаления антитромбоцитен отговор към клопидогрел е бил описан при умерени и бавни метаболизатори в 21 докладвани проучвания, включващи 4 520 пациента. Относителната разлика в антитромбоцитния отговор между генотипните групи варира между проучванията в зависимост от използвания метод за оценка на отговора, но обикновено е повече от 30%.
Връзката между CYP2C19 генотип и изхода от лечението с клопидогрел е оценена в 2 post-hoc анализа на клинични проучвания (подпроучване на CLARITY [п=465] и TRITON-TIMI38 [п=1,477]) и 5 кохортни проучвания (общо п=6,489). В CLARITY и едно от кохортните проучвания (n=765; Trenk), честотата на сърдечно-съдовите инциденти не се различаваше значително според генотипа. В TRITON-TIMI 38 и 3 от кохортните проучвания (n= 3,516; Collet, Sibbing, Giusti), пациентите с понижен метаболитен статус (умерени и бавни метиболизатори заедно) са имали по-голяма честота на сърдечно-съдовите събития (смърт, миокарден инфаркт и инсулт) или тромбоза на стент, в сравнение с тези с бърз метаболизъм. В петото кохортно проучване (n=2,208; Simon), увеличена честота на събития е наблюдавана само при тези със забавен метаболизъм.
Фармакогенетичните проучвания може да идентифицират генотиповете, свързани с вариабилност в активността на CYP2C19.
Може да има генетични варианти на други CYP450 ензими с влияние върху способността да се формира активния метаболит на клопидогрел.
Специални групи пациенти
Фармакокинетиката на активния метаболит на клопидогрел е неизвестна при тези популации.
Нарушение на бъбречната функция
След мнокократно приложение на 75 mg клопидогрел на ден при индивиди с тежко увреждане на бъбречната функция (креатининов клирънс от 5 до 15 ml/min), инхибирането на АДФ-индуцираната агрегация на тромбоцитите е било по-ниско (25%) от наблюдаваното при здрави доброволци, въпреки това, удължаването на времето на кървене е било подобно на това при здрави доброволци, получаващи 75 mg клопидогрел дневно. В допълнение, клиничната поносимост е била добра при всички пациенти.
Увреждане на чернодробната функция
След приложение на 75 mg клопидогрел на ден за 10 дни при пациенти с тежко увреждане на чернодробната функция, инхибирането на АДФ-индуцираната агрегация на тромбоцитите е било подобно на това, наблюдавано при здрави доброволци. Слабо удължаване на времето на кървене е било наблюдавано и в двете групи.
Раса
Преобладаването на CYP2C19 алели, което води до умерено забавен или забавен CYP2C19 метаболизъм, се различава в зависимост от раса/ етническа принадлежност (виж Фармакогенетика). От литературата са налични ограничени данни за азиатските популации, за да се оцени клиничното влияние на генотипа на този CYP върху събитията, свързани с клиничния изход.
5.3. Предклинични данни за безопасност
По време на неклинични проучвания при плъхове и бабуини, най-често наблюдаваните ефекти са били промени в чернодробната функция. Те настъпват при дози, представляващи поне 25 пъти експозицията при хора, приемащи клиничната доза от 75 mg/ден и са следствие от ефекта върху ензимите, участващи в чернодробния метаболизъм. Не са наблюдавани такива ефекти върху ензимите, участващи в чернодробния метаболизъм при хора, приемащи терапевтични дози клопидогрел.
При много високи дози, влошена стомашна поносимост (гастрит, стомашни ерозии и/или повръщане), е била докладвана при същите видове животни.
Няма доказателства за канцерогенен ефект при приемане на клопидогрел за 78 седмици при мишки и за 104 седмици при плъхове, когато се приема в дози до 77 mg/kg дневно (това представлява поне 25 пъти по-висока експозиция от тази, при хора, получаващи клинична доза от 75 mg дневно).
Клопидогрел е тестван по време на много in vitro и in vivo геннотоксични проучвания и не е показал такава активност.
Доказано е, че клопидогрел не оказва влияние върху фертилитета на мъжки и женски плъхове и не е тератогенен нито при плъхове, нито при зайци. Когато се дава на кърмещи плъхове, клопидогрел причинява леко забавяне в развитието на потомството. Определени фармакокинетични изпитвания, проведени с белязан с изотоп клопидогрел са показали, че активното вещество или неговите метаболити се екскретират в млякото. Следователно директен ефект (лека токсичност), или индиректен ефект (влошаване на вкусовото възприятие) не може да бъде изключена.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощните вещества
Сърцевина:
Микрокристална целулоза
Манитол
Хидроксипропилцелулоза
Кросповидон (Тип А)
Лимонена киселина монохидрат
Макрогол 6000
Стеаринова киселина,
Талк
Обвивка на таблетката:
Хипромелоза (Е464)
Лактоза монохидрат
Червен железен оксид (Е 172)
Триацетин (Е1518)
Титанов диоксид (Е 171)
6.2. Несъвместимости
Неприложимо
6.3. Срок на годност
2 години
6.4. Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.
6.5. Данни за опаковката
Блистери от PVC/PE/PVDC/Al фолио или PA/Al/PVC-Al фолио (Alu-Alu) в картонена кутия, заедно с информация за пациента.
Съдръжание на 1 опаковка: 28 или 84 филмирани таблетки
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6. Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvezdova 1716/2b 140 78 Praha 4 Чешка Република
