КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Transmetil tabl. gastro-res. 500 mg x 10/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Трансметил 500 mg, стомашно-устойчиви таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Една стомашно-устойчива таблетка съдържа 949 mg адеметионин (ademetionine), еквивалентно на 500 mg йонно вещество.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Transmetil tabl. gastro-res. 500 mg x 10/
Стомашно-устойчива таблетка.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
• Лечение на интрахепатална холестаза при прецирозни и цирозни състояния.
• Лечение на интрахепатална холестаза по време на бременност.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението може да започне с приложение на парентералната форма и пероралната форма и да продължи с пероралната форма на продукта.
Тъй като дефицит на витамин B12 и фолати може да понижи нивата на адеметионин се препоръчва те да се приемат рутинно като допълнение.
Адеметионин таблетки се предлагат по 500 mg. Те трябва да се поглъщат цели без да се дъвчат.
За по-добра резорбция на активното вещество и пълен терапевтичен ефект, адеметионин таблетки не трябва да се приема с храна.
Таблетките трябва да бъдат извадени от блистера непосредствено преди употреба. Ако таблетките са с друг цвят, различен от бял (поради наличието на пробиви в алуминиевата обвивка), не се препоръчва приемането им.
Интрахепатална холестаза
Препоръчваната дневна доза за симптоматично облекчаване на холестаза и хронично чернодробно заболяване, независимо от етиологията, е 500-1000 mg при интравенозно и/или мускулно приложение и 1000-1500 mg при перорален прием.
Начално лечение - 1 до 2 флакона дневно (екв. на 500-1000 mgдневно) интравенозно или мускулно за 2 седмици.
Поддържащо лечение - 1000-1500 mg дневно, приети перорално.
Пациенти в напреднала възраст
Клиничните проучвания на адеметионин не съдържат достатъчен брой лица над 65 годишна възраст, за да се се определи дали те отговарят различно от по-млади лица. Докладваният клиничен опит не идентифицира разлики в отговорите при възрастни и млади лица. Най-общо, подборът на доза при възрастен пациент трябва да става внимателно, като обикновено трябва да се започне от ниските дози с оглед на по-голямата честота на понижаване на чернодробната, бъбречната или сърдечната функции, съпътстващо заболяване или друга терапия.
Деца
Не са установени ефективността и безопасността на адеметионин при деца.
Чернодробно увреждане
Фармакокинетичните параметри при здрави доброволци и пациенти с хронични чернодробни заболявания са подобни.
Бъбречно увреждане
Не са провеждани изследвания при пациенти с бъбречно увреждане. По тази причина се препоръчва приложението на продукта да става с повишено внимание.
4.3 Противопоказания/Transmetil tabl. gastro-res. 500 mg x 10/
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
4.4. Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба
При прецирозни и цирозни състояния с повишени нива на амоняк в кръвта пероралното лечение трябва да се осъществява под наблюдението на лекар при проследяване нивата на амоняк на пациента.
Стомашно-устойчивите таблетки Трансметил не се разтварят в стомаха и освобождават адеметионин направо в дванадесетопръстника. Те трябва да се изваждат от блистера непосредствено преди употреба и не трябва да се дъвчат, а да се глътнат цели. За подобряване резорбцията на активното вещество адеметионин и постигането на по-голям терапевтичен ефект, таблетките Трансметил не трябва да се приемат с храна. Ако таблетките се оцветят в друг цвят, различен от бял, което може да се дължи на микроскопично нарушаване целостта на блистера (покриващото фолио), цялата опаковка трябва да бъде върната и заменена с друга.
При някои пациенти може да се появи замайване при приложението на адеметионин. Пациентите трябва да бъдат съветвани да не шофират и работят с машини по време на лечението докато не се уверят, че продуктът не повлиява тяхната способност да извършват тези активности.
Адеметионин не се препоръчва при пациенти с биполарна болест. Съществуват съобщения за преминаване от депресия в хипомания или мания по време на лечение с адеметионин.
Съществува едно съобщение в литературата за серотонинов синдром при пациент, приемал адеметионин и кломипрамин. Въпреки че се приема потенциално взаимодействие, препоръчва се повишено внимание при комбинирано приемане на адеметионин със селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI), трициклични антидепресанти (като кломипрамин) и лекарства, отпускани без рецепта, съдържащи триптофан.
4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Няма данни за взаимодействия.
Съществува едно съобщение в литературата за серотонинов синдром при пациент, приемал адеметионин и кломипрамин.
Въпреки че се приема потенциално взаимодействие, препоръчва се повишено внимание при комбинирано приемане на адеметионин със селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI), трициклични антидепресанти (като кломипрамин) и лекарства, отпускани без рецепта, съдържащи триптофан.
4.6 Бременност и кърмене
Приложението на високи дози адеметионин при жени в последните три месеца на бременността не е довело до нежелани реакции. Препоръчва се продуктът да се прилага в първите три месеца на бременността само ако това е абсолютно необходимо.
Адеметионин трябва да се прилага в периода на кърменето само ако потенциалната полза за майката надвишава риска за новороденото.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
При някои пациенти може да се появи замайване при приложението на адеметионин. Пациентите трябва да бъдат съветвани да не шофират и работят с машини по време на лечението докато не се уверят, че продуктът не повлиява тяхната способност да извършват тези активности.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Transmetil tabl. gastro-res. 500 mg x 10/
Нежелани реакции по време на клинични изпитвания
Адеметионин е изследван при 2434 пациенти, 1983 от които са приемали адеметионин за чернодробно заболяване и 817 - за депресия, в контролирани и отворени двегодишни проучвания.
Таблицата се базира на 1667 пациенти в 22 клинични проучвания, лекувани с адеметионин, от които 121 (7,2%) са получили общо 188 нежелани реакции.
Гадене, коремна болка и диария са най-често докладваните нежелани реакции. Причинно-следствената връзка не винаги е била установима.
Инфекции и инфестации
Инфекции на пикочните пътища
Психични нарушения
Объркване
Безсъние
Нарушения на нервната система
Замайване
Главоболие
Парестезии
Сърдечни нарушения
Сърдечно-съдови нарушения
Съдови нарушения
Горещи вълни
Повърхностен флебит
Стомашно-чревни нарушения
Раздуване на червата
Коремна болка
Диария
Сухота в устата
Диспепсия
Езофагит
Флатуленция
Болка
Гастроинтестинални нарушения
Гастроинтестинално кървене
Гадене
повръщане
Жлъчно-чернодробни нарушения
Жлъчна колика
Чернодробна цироза
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Хиперхидроза
Пруритус
Кожни реакции
Мускуло-скелетни и нарушения на съединителната тъкан
Артралгия
Мускулни спазми
Общи нарушения и реакции на мястото на приложениеАстения Тръпки
Грипоподобно заболяване
Неразположение
Периферни отоци
Пирексия
Реакции от постмаркетинговото наблюдение или клинични изпитвания фаза IV
Нарушения на имунната система
Анафилактична реакция
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Реакция на мястото на инжектирането (много рядко с кожна некроза)
Респираторни, торакални и медиастинални нарушения.
Едем на ларинкса
Кожни и подкожни тъканни нарушения
Реакции на мястото на инжекцията" (много рядко с кожна некроза), обрив, ангиоедем
4.9 Предозиране
Случаите на предозиране с адеметионин са редки. Лекарите трябва да се свързват с клиниките по токсикология по места. Най-общо, пациентите трябва да бъдат наблюдавани и да им се прилагат поддържащи мерки.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични данни
S-аденозил метионин (адеметионин) е естествена аминокиселина, намираща се във всички тъкани и течността на тялото. Тя действа първично като коензим и пренасянето на метилови групи (трансметилиране) е есенциален метаболитен процес при хора и животни. Пренасянето на метилови групи е основно за образуването на фосфолипидната част на клетъчната мембрана и допринася за флуидността на мембраната. Адеметионин може да преминава кръвно-мозъчната бариера и медиираното от него трансметилиране е критично при формиране на невротрансмитерите в ЦНС, вкл. на катехоламините (допамин, норадреналин, адренали), серотонин, мелатонин и хистамин.
Адеметионинът е прекурсор във формирането на сулфурираните съединения (цистеин, таурин, глутатион, СоА) чрез трансулфорилиране. Глутатионът е най-мощният антиоксидант в черния дроб и е много важен в чернодробната детоксикация. Адеметиоцин повишава чернодробните нива на глутатион при пациенти с алкохолна и не-алкохолна чернодробна болест. Фолатите и витамин B12 са есенциални в метаболизма и складирането на адеметионин.
Клинични проучвания
Научни проучвания показват, че адеметионин може да бъде от полза при лечение на депресия и чернодробни нарушения. Преглед на клиничната ефикасност на адеметионин за лечение на депресия, остеоартрит и чернодробна болест е публикуван 2002 от Агенция за изследване и качество в здравеопазването. Този доклад е базиран на литературни данни за лечение на депресия, остеоартрит и чернодробна болест публикувани до 2000. В него се откриват 102 значими проучвания: 47 проучвания за депресия, 14 проучвания за остеоартрит, и 41 проучвания за чернодробна болест. Метаанализът на тези проучвания показва, че адеметионин е по ефективен от плацебо за облекчаване симптомите на интрахепатална холестаза при депресия, болка при остеоартрит, пруритус при холестаза на бременността, и интрахепатална холестаза. Адеметионин е по ефективен от плацебо за намаляване на серумния билирубин при холестаза на бременността и при интрахепатална холестаза. Лечението с адеметионин е еквивалентно на стандартната терапия за депресия и остеоартрит.
Интрахепатална холестаза
Натрупаният опит с перорално и парентерално приложение на адеметионин повече от 20 години показва че лекарството е ефективно за лечение на интрахепатална холестаза при чернодробна болест и при бременност и други хроночни чернодробни нарушения. Досега повече от 2700 пациенти засегнати от интрахепатална холестаза и/или хронична чернодробна болест са били включени в клинични проучвания с адеметионин и 1983 за били лекувани с него. В повечето от тези проучвания, адеметионин е бил сравняван с плацебо поради пълна липса на алтеративни терапии. В почти 90% от случаите холестатичен компонент е бил асоцииран с хроничната чернодробна болест. Тези пациенти са страдали от алкохолна чернодробна болест, остър и хроничен хепатит или интрахепатална холестаза на бременността. Параметрите за ефикасност, взети под внимание в клиничните проучвания са включвали основните субективни симптоми на холестаза (сърбеж, жълтеница, умора, въстановяване на доброто физическо състояние), и биохемични маркери за холестаза и чернодробна увреда, като тотален и конюгиран хемоглобин, алкална фосфатаза, жлъчни соли, трансаминази, гама глутамат трансфераза.
Лечението с адеметионин интравенозно, интрамускулно или перорално е подобрило интрахепаталната холестаза, дължаща се на хронична чернодробна болест или бременност, и алкохолна цироза. Ефектите от интравенозната и интрамускулната терапия са видими след 1-2 седмици лечение, докато оралното лечение е подходящо за поддържаща терапия.
Дългосрочно, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване при 123 мъже и жени с алкохолна чернодробна цироза показва че 1200 мг./дневно адеметионин за 2 години може да подобри преживяемостта и отсрочи нуждата от чернодробна трансплантация по-ефективно от плацебо. Общата смъртност/чернодробна трансплантация в края на проучването намалява от 30% в плацебо групата на 16% в групата с адеметионин, въпреки че статистически тази разлика не е значима. Дългосрочното лечение с адеметионин намалява общата смъртност/чернодробна трансплантация, особено при пациенти с по-малко напреднала чернодробна болест.
Интрахепатална холестаза при бременност
Ефективността на лечението с адеметионин е оценено в 7 клинични проучвания включващи 4 жени с интрахепатална холестаза при бременност. От тях, 156 са лекувани с адеметионин, 21 са получили плацебо, 60 - активен контрол (урзодеоксихолинова киселина) и 27 - адеметионин плюс урзодеоксихолинова киселина. Лечението с
адеметионин, приложено IV, IM или перорално, е било ефективно за интрахепатална холестаза при бременност с подобряване на пруритуса и биохимичните параметри.
5.2 Фармакокинетични данни
Резорбция
След перорално приложение на адеметионин, пиковите плазмени концентрации се достигат 3 до 5 часа след приема на стомашно-устойчивите таблетки (400-1000 mg). Бионаличността се увеличава при прием на гладно. Пиковите плазмени концентрации, получени след прием на стомашно-устойчивите таблетки са дозо-зависими и са от 0,5 до 1 mg/ml след 3 до 5 часа след единична доза от 400 до 1000 mg. Плазмените концентрации спадат до базовите нива за 24 часа.
Разпределение
Докладвани са обеми на разпределение от 0,41 и 0,44 L/kg за дози адеметионин от 100 mg и 500 mg. Свързването с плазмените протеини е незначително - под 5%.
Метаболизъм
Реакциите на продуциране, изразходване и регенериране на адеметионина се наричат адеметионинов цикъл. На първата крачка на този цикъл, адеметионин-зависими метилази използват адеметионина като субстрат и продуцират S-аденозил хомоцистеин. Той се хидролизира до хомоцистеин и аденозин от S-аденозил-хомоцистеин хидролаза. След това той се рециклира обратно до метионин с пренасяне на метилова групо от 5-метилтетрахидрофолат. Най-накрая, метионинът може да бъде конвертиран обратно но адеметионин, завършвайки цикъла.
Екскреция
Екскрецията на неметаболизирания адеметионин при хора се разделя между урината (15,5±1,5%) и фекалиите (23,5±3,5%).
Пол
В проучване върху здрави лица (4 мъже и 4 жени), наблюдаваните максимални плазмени концентрации са по-високи при жени (средно 150 ng/ml; от 75 до 150 ng/ml). Клиничното значение на докладваната разлика не е известно.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Проведени са токсикологични изследвания при много животински видови (плъхове, мишки, кучета) от двата пола. Изследването на хроничната токсичност не идентифицира значими органни промени. Проведени са проучвания върху токсичността при единична и повторна доза, токсичната репродуктивност и мутагенност, които не демонстрират белези на токсични ефекти. При прилагане по време на бременност не са наблюдавани нежелани ефекти по отношение на растежа и развитието на ембриона и плода.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Микрокристална целулоза (Cellulose, microcrystalline)
Магнезиев стеарат (Magnesium stéarate)
Полиетиленгликол 6000 (Polyethylene glycol)
Съполимер на метакрилова киселина (Methacrylc acid copolymer)
Полисорбати (Polysorbates)
Силициев диоксид (Silica, anhydrous) Емулгиран силикон (Silica colloidal anhydrous)
Натриев нишестен гликолат (Sodium starch glycolate)
6.2 Несъвместимости
Няма данни.
6.3 Срок на годност
3 (три) години.
6.4 Специални условия на съхранение
Няма специални условия на съхранение.
6.5 Данни за опаковката
Една стомашно-устойчива таблетка съдържа 949 mg адеметионин (ademetionine), еквивалентно на 500 mg йонно вещество.
Всяка кутия съдържа 1 блистер (алуминий/алуминий) с 10 стомашно-устойчиви таблетки.
6.6. Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Abbott GmbH & Co. KG Max-Planck-Ring 2 65205 Wiesbaden, Германия
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
II-1350
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
20.01.1999
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Май 2010 г.
