КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Topamax tabl. film 200 mg/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Topamax
Международно непатентно име Topiramate
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Таблетки
Topamax /Topiramate е наличен в таблетки за орално приложение, съдържащи 25, 50,100 и 200 mg Topiramate.
Капсули
Topamax /Topiramate е изготвен във вид на капсули, съдържащи в капсулния състав 15 или 25 mg Topiramate за орална употреба.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Topamax tabl. film 200 mg/
Таблетки:
Topamax е изготвен като изпъкнали, кръгли, покрити таблетки със следната концентрация на активните вещества и цветове: 25 mg - бяло, 50 mg - светло жълто, 100 mg - жълто, 200 mg - розово-оранжев цвят.
Върху таблетките има следните обозначения:
25 mg - "Тор" от едната страна, "25" от другата страна
50 mg - "Тор" от едната страна, "50" от другата страна
100 mg - "Тор" от едната страна, "100" от другата страна
200 mg - "Тор" от едната страна, "200" от другата страна
Капсули:
Topamax е изготвен и във вид на капсули. Крайният продукт е представен като малки бели до белезникави на цвят гранулки, съдържащи се в желатинови капсули, които от своя страна представляват капсули с бяло покритие и прозрачна капачица. Капсулите са отбелязани с черно фармацевтично мастило както следва:
15 mg -"Тор" върху капсулата и "15" върху капсулната обвивка
25 -"Тор" върху капсулата и "25" върху капсулната обвивка
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1. Показания
Topamax е показан за допълнителна терапия за възрастни и деца (на възраст 2 и повече години) с парциални гърчове или генерализирани тонично-клонични гърчове. Topamax също така е показан при възрастни или деца, като допълваща терапия за лечение на припадъци, свързани със синдрома на Lennox-Gastaut.
4.2. Дозировка и начин на приложение
4.2.1. Общи принципи
За оптимален контрол на пристъпа на болестта при възрастни и деца се препоръчва да се започне терапия с ниски дози, последвани от постепенно покачване до достигане на ефективна доза.
Topamax е наличен като таблетки и капсули. Препоръчва се таблетките да не се разчупват. Капсулата е предвидена за тези пациенти, които не могат да гълтат таблетки, например деца и хора в напреднала възраст.
Topamax (Topiramate) капсули могат да бъдат преглътнати цели или могат да се приемат, чрез внимателно отваряне на капсулата и изсипване на съдържанието в малко количество (чаена лъжичка) мека храна. Тази лeкapcтвено-хранителнa микстура би трябвало да се преглътне незабавно и не трябва да се дъвче. Не би трябвало да се разтваря предварително за следваща употреба.
[Не е необходимо да се мониторират плазмените концентрации на topiramate, за да се отпимизира терапията с Topamax. В редки случаи прибавянето на Topamax към phenytoin може да изисква приспособяване дозата на phenytoin, за да се постигне оптимален клиничен резултат. Добавянето или спирането на phenytoin и carbamazepine в комбинираната терапия с Topamax може да изисква приспособяване на дозата на Topamax].
Приемането на Topamax не се влияе от храната.
4.2.2. Допълваща терапия
4.2.2.1. Възрастни
Терапията би трябвало да започне с 25-50 mg всяка вечер за една седмица. [Съобщено е за използване на по-ниска доза, но това не е изучавано системно]. Впоследствие за едноседмичен или двуседмичен интервал дозата би трябвало да се повиши с 25-50 [до 100] mg дневно и приемът да бъде в две отделни дози. Покачването на дозата би трябвало да се ръководи от клиничната картина. При някои пациенти може да се постигне ефект при дозиране един път дневно.
В клиничните опити най-ниската изследвана и ефективна доза, като допълваща терапия е била 200 mg. Следователно, това е считаната за минимално ефективна доза. Обикновената дневна доза е от 200 до 400 mg в два приема. Индивидуално пациентите могат да получат дози, достигащи до 1600 mg дневно.
[Тъй като Topamax се премахва от плазмата посредством диализа, допълнителна доза Topamax, равна на приблизително половината от дневната доза трябва да се приложи в деня на диализата. Допълнителната доза трябва да се приеме на разделени дози - в началото и след завършване на хемодиализната процедура. Допълнителната доза може да се различава според характеристиките на използваното диализно оборудване].
Тези дози се препоръчва да се прилагат на всички възрастни включително и на пациенти в напреднала възраст при положение, че няма съпътстващо бъбречно заболяване /виж 4.4. "Специални предупреждения и специални предпазни мерки"/.
4.2.2.2. Деца на две години и по- големи
Препоръчаната обща доза Topamax /Topiramate/, като допълваща терапия, е приблизително от 5 до 9 mg/kg дневно, разделена на две дози. Дозирането би трябвало да започне от 25 mg или по-малко (базирани в диапазона от 1 до 3 mg/kg дневно) всяка вечер за първата седмица. След това дозата би трябвало да се повишава с едноседмичен или двуседмични интервали с 1 до 3 mg/kg дневно увеличение (приложени в две разделени дози) до достигане на оптимален клиничен отговор. Определената доза би трябвало да доведе до клиничен резултат.
Проучената дневна доза до 30 mg/kg обикновено има добра толерантност.
4.3. Противопоказания/Topamax tabl. film 200 mg/
Хиперсензитивност към някои от компонентите на този продукт
4.4. Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба
Лечението с антиепилептични продукти, включително и Topamax /Topiramate , следва да се прекрати постепенно, за да се сведе до минимум рискът от появата на по-чести припадъци. При клинични изпитвания с възрастни дозата е била намалявана със 100 mg седмично. При някои пациенти прекратяването на лечението е ставало и по-рязко, без това да доведе до появата на усложнения.
Основният път за елиминиране на непроменения Topiramate и неговите метаболити е чрез бъбреците. Бъбречното елиминиране зависи от бъбречната функция и не зависи от възрастта. Пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане може да се нуждаят от 10 до 15 дни за достигане на равновесни плазмени концентрации, докато при тези с нормална бъбречна функция са достатъчни 4-8 дни.
Както при всички пациенти, схемата на постепенно увеличаване на дозата следва да се определя от клиничната картина (например контрол на припадъците, избягване появата на странични реакции), като се има предвид , че при пациенти с бъбречно увреждане може да е необходимо по-продължително време за достигане на равновесни плазмени концентрации на всяка доза.
Нефролитиаза
Някои пациенти, особено тези с предиспозиция към нефролитиаза, могат да бъдат с повишен риск за образуване на бъбречни камъни и свързаните с това белези и симптоми като бъбречна колика, бъбречна болка или болка в слабините. За намаляване на този риск се препоръчва адекватно приемане на течности.
Рисковите фактори за нефролитиаза са анамнестични данни за предшестващо формиране на камъни, фамилна анамнеза за нефролитиаза и хиперкалциурия. Нито един от тези фактори не може да бъде сигурен прогностичен белег за формиране на бъбречни камъни при лечение с Topamax. Освен това с повишен риск може да са и пациенти, лекуващи се с други лекарствени продукти, които биха могли да доведат до нефролитиаза.
Намалена чернодробна функция
При пациенти с увреден черен дроб Topiramate трябва да бъде прилаган с внимание, тъй като клирънсът на Topiramate може да бъде намален.
Остра миопия и вторична закритоъгълна глаукома
За пациенти, приемащи Topamax бе съобщен синдром , включващ остра миопия, свързана с вторична закритоъгълна глаукома. Симптомите включват остро развитие на намаляваща зрителна острота и/или очна болка. Данните от офталмологичните изследвания вкючват миопия, стесняване на предната камера, очна хиперемия (зачервяване) и повишено вътреочно налягане. Мидриаза може да е налична или не. Този синдром може да бъде свързан със супрацилиарно изтичане, водещо до предно изместване на лещата и ириса, с вторична закритоъгълна глаукома. Обикновено симптомите се появяват през първия месец от началната терапия с Topamax. За разлика от първичната тясноъгълна глаукома която е рядка при пациенти под 40 год.вторичната закритоъгълна глаукома,свързана с topiramate е наблюдавана също и при деца, освен при възрастни. Лечението включва прекъсване на Topamax , колкото се може по-бързо по преценка на лекуващия лекар и подходящи мерки за намаляване на вътреочното налягане. Обикновено тези мерки водят до намаляване на вътреочното налягане.
[Ако се остави без лечение, повишеното вътреочно налягане от всякаква етиология, може да доведе до сериозни последствия, включително перманентна загуба на зрението].
Хранителни добавки
Диетичната хранителна добавка или повишеният хранителен прием би могло да се обмислят, ако пациентите губят тегло, докато приемат този лекарствен продукт.
4.5. Лекарствени взаимодействия и други форми на взаимодействия
Влияние на Topamax върху други антнепилептични лекарствени продукти
Добавянето на Topamax в схемата на лечение с други антнепилептични средства (phenytoin, carbamazepine, valproic acid, phénobarbital, primidone) не оказва влияние върху техните плазмени концентрации. Само при отделни пациенти, прибавянето на Topamax към фенитоин може да предизвика покачване на плазмената концентрация на последния. Това най-вероятно се дължи на потискане на специфичната ензимна полиморфна изоформа (CYP2Cmeph). Поради това, появата на токсични симптоми при пациенти лекувани с фенитоин трябва да бъде сигнал за проследяване на плазмените нива на фенитоин.
Влияние на други антиепилептични средства върху Topamax
Фенитоин и карбамазепин снижават плазмената концентрация на Topamax. Добавянето или спирането на лечението с фенитоин или карбамазепин при провеждане на лечение с Topamax може да наложи коригиране дозата на последния. Това следва да стане чрез постепенно увеличение според клиничния ефект. Добавянето или спирането на лечение с валпроева киселина не води до клинично значими промени в плазмената концентрация на Topamax и поради това не се налагат промени в дозировката му. Резултатите от тези взаимодействия са обобщени по-долу.
<-> - без ефект върху плазмените концентрации (< 15% промяна)
" - Плазмената концентрация нараства при отделни пациенти
↓ - Плазмената концентрация се намалява
НП - Не е проучван
АЕЛП - Антиепилептичен лекарствен продукт
Други лекарствени взаимодействия
Дигоксин:
При проучване с еднократна дозировка площта под кривата на плазмената концентрация (AUC) на серумния дигоксин намалява с 12%, поради едновременното лечение с Topamax. Клиничното значение на това наблюдение не е определено. Когато към лечението се добави или се прекрати лечение с Topamax, трябва да се обърне внимание на рутинното проследяване на серумните нива на дигоксин.
ЦНС-депресанти:
Едновременото приложение на Topamax с алкохол или други депресанти на ЦНС не е оценявано в клинични проучвания. Не се препоръчва едновременното приложение на Topamax и алкохол или други депресанти на ЦНС].
Орални контрацептиви:
Проучването на състоянието на пациентките, приемащи орални контрацептиви (комбинация от norethindrone плюс ethinyl estradiol) едновременно с Topamax, показва, че оралният клирънс на norethindrone не се повлиява значимо, но плазменият клирънос на естрогенния компонент значимо се ускорява. Това може да стане поичина за намаляване на ефекта от лечението с орални контрацептиви в ниска доза (например 20 μg). Пациентките, приемащи орални контрацептиви, би следвало да съобщават за всяка промяна в менструалния цикъл.
Metformin:
Проучване, проведено върху здрави доброволци за взаимодействието лекарство-лекарство оценило равновесните нива на фармакокинетика на metformin и topiramate в плазмата, когато metformin е прилаган самостоятелно и когато metformin и topiramate са давани съвместно. Резултатите от проучването показаха, че средните Cmax и средните AUC 0-12h са се увеличили съответно с 18% и 25%, докато средното CL/F е намаляло, с 20%, когато metformin се прилага съвместно с topiramate. Topiramate не повлява Tmax на metformin. Клиничното значение на ефекта на topiramate върху фармакокинетиката на metformin не е ясно. Оралният плазмен клирънс на topiramate е намален, когато е приложен с metformin. Степента на промяна в клирънса е неясна. Клиничното значение на ефекта на metformin върху фармакокинетиката на topiramate не е ясно. Когато Topamax се добави или приложението му се прекъсне, при пациенти на лечение с metformin, голямо внимание трябва да се обърне на рутинното мониториране на адекватния контрол на техния диабет.
Други:
Topamax, прилаган едновременно с други лекарства, предразполагащи към нефролитиаза, може да повиши риска от формиране на бъбречни камъни и поради това при лечение с Topamax, подобни средства трябва да се избягват, тъй като физиологичната среда, която се създава, е с повишен риск за развитие на бъбречна калкулоза.
4.6. Бременност и кърмене:
Както и останалите антиепилептични лекарствени продукти, topiramate се оказва тератогенен при мишки, плъхове и зайци. При плъхове topiramate преминава през плацентата.
Не са правени проучвания за ефекта на Topamax при бременни жени. Независимо от това Topamax трябва да се прилага при бременност, само ако ползата за майката превишава потенциалния риск за плода.
Topiramate се екскретира в кърмата на плъхове. Ексрецията на Topiramate в човешката кърма не е оценявано с контролирани проучвания. Ограничените наблюдения върху пациентки предполага голяма екскреция на Topiramate в кърмата. Тъй като много лекарствени продукти се екскретират в кърмата, трябва да се вземе решение дали кърменето ще продължи или ще се прекрати лечението, като за това се взема предвид значението на лекарствения продукт за здравето на майката.
В пост-маркетинговия период са съобщени случаи на хипоспадия при новородени момчета, изложени интраутеринно на topiramate с или без други антиконвулсанти. Причинната връзка обаче с topiramate не е била установена.
4.7. Влияние върху способността за шофиране и работа с машини
Както и останалите антиепилептични медикаменти, Topamax действа върху централната нервна система и може да стане причина за поява на сънливост, световъртеж и други подобни симптоми. Тези иначе леки до умерени лекарствени реакции могат да се окажат потенциално опасни при шофиране или работа с машини, особено когато не се определи индивидуалната реакция на всеки пациент.
4.8. Нежелани лекарствени реакции/Topamax tabl. film 200 mg/
Съобщаваните лекарствени реакции са класифицирани с помощта на стандартния WHO - ART речник.
4.8.1. Допълваща терапия клинични проучвания
Тъй като Topamax най-често е прилаган в комбинация с други антиепилептични средства, трудно може да се посочи конкретен причинивел за появата на тези нежелани реакции.
4.8.1.1. Възрастни
В двойно сляпо клинично проучване, всяко от които включва краткотрайна схема на покачване на дозата са се проявили нежелани лекарствени реакции с честота по-голяма или равна на 5%. Наблюдавани са в по-висок процент при възрастните пациенти, третирани с Topiramate в сравнение с плацебо групата и включват: сомнолентност, световъртеж, нервност, атаксия, умора, нарушения в психомоториката, абнормално зрение, променен мисловен процес (неспецифични симптоми), объркване, парестезии, диплопия, анорексия, нистагьм, гадене, намаляване на теглото, речеви проблеми, нарушения в концентрацията, вниманието, депресия, коремни болки, астения и проблеми в разполжението на духа.
Нежелани лекарствени реакции, настъпили не много често, включвт: промяна на вкуса, възбуда, проблеми в познанието, емоционална лабилност, координационни проблеми, абнормална походка, апатия, симптоми на психоза или психотични симптоми, агресивни реакции или поведение, левкопения и нефролитиаза. Изолирани случаи на тромбемболия също са били описани, въпреки че причинната връзка с лекарствения продукт не е била установена.
4.8.1.2. Деца
В двойно сляпо клинично изпитване нежеланите лекарствени реакции, които се случват с честота около 5% и с по-висока честота на засягане при децата, лекувани с Topiramate, от тези на плацебо групата, включват: сомнолентност, анорексия, умора, нервност, персонални разстройства, дефицит в концентрацията и вниманието, агресивни реакции, намаляване на тегло, абнормална походка, проблеми в разположението на духа, атаксия, повишена саливация, гадене, затруднения в запаметяването, хиперкинезия, замаяност, речеви нарушения, свързани с речеви проблеми и парестезия.
Нежелани лекарствени реакции, настъпили не много често, но считани за потенциално свързани с лекарствения продукт включват емоционална лабилност, неспокойствие, апатия, когнитивни проблеми, забавяне в психомоториката, объркване, халюцинации, депресии и левкопения.
4.8.2. Постмаркетингов и друг опит
Получени са съобщения за повишение на чернодробните показатели при пациенти, получаващи Topamax самостпятелно или съвместно с други лекарствени продукти. Получени са изолирани съобщения за хепатит и чернодробна недостатъчност, появяващи се при пациенти, приемащи много лекарства, докато са били лекувани с Topamax.
Табл. 1 Честота на нежеланите реакции при лечение на възрастни при плацебо -контролирани, Add-On опити (а в) (> 10% от препоръчаните дозови граници на Topiramate)
а Пациентите в тези add-on опити са приемали 1 до 2 придружаващи антиепилептични лекарства освен Topamax или плацебо.
в Равностойно представяне процента на пациенти с нежелани реакции. Пациенти с проява на повече от една нежелана реакция към лекарствения продукт са включени в повече от една категория на нежеланите реакции.
Табл. 2 Честота на нежеланите реакции при лечение на възрастни при плацебо -контролирани, Add - on опити (а в) (>1% и < 10% от препоръчаните дозови граници на topiramate)
Табл. 2 (продължение) Честота на нежеланите реакции при лечение на възрастни при плацебо - контролирани, Add - on опити (а в) (>1% и < 10% от препоръчаните дозови граници на topiramate)
а Пациентите в тези add-on опити са приемали 1 или 2 придружаващи антиепилептични лекарства освен Topamax или плацебо.
в Равностойно представяне процента на пациенти с нежелани реакции. Пациенти с проява на повече от една нежелана реакция към медикамента са включени в повече от една категория на страничните реакции.
Табл. 3 Честота (%) на нежеланите реакции при плацебо - контролирани проучвания, Add - on опити при деца (<16 годишна възраст) (а в)
Табл. 4. Честота (%) на нежелани реакции при плацебо - контролирани, Add - on опити (а в) Клинични проучвания при деца (<16годишни)
а Пациентите в тези add-on опити са приемали 1 или 2 придружаващи антиепилептични лекарства освен Topamax или плацебо.
в Равностойно представяне процента на пациенти с нежелани реакции. Пациенти с проявя на повече от една нежелана реакция към медикамента и могат да са включени в повече от една категория на нежеланите реакции.
4.9. Предозиране
Белези и симптоми
Съобщено е за поглъщане на количество между 6 и 40 g topiramate от няколко пациента. Белезите и симптомите включват: главоболие, тревожност, сънливост, летаргия, метаболитна ацидоза и хипокалиемия. Клиничните усложнения не са тежки. Всички пациенти са се възстановили.
Пациент, погълнал доза изчислена между 96 и 110 g topiramate бил приет в болница в кома, продължила 20-24 часа и последвана от пълно възстановяване след 3-4 дни.
Лечение
Показани са общи възстановителни мерки и опит за евакуиране от гастроинтестиналния тракт на погълнатия лекарствен продукт чрез стомашен лаваж или активен въглен. Хемодиалзата се оказва ефективно средство за премахване на 1орката1е от тялото. Пациентите е неоходимо да бъдат добре хидратирани.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
Topamax е нов антиепилептичен препарат и е класифициран химически като 2,3:4,5-bis-0-(l -methylthylidene)-T-fructopyranosesulfamat. Емпиричната формула е C12H21N08S. Молекулното тегло е 339.36. Структурната формула е:
Topamax е бял кристален прах с горчив вкус. Topamax е добре разтворим в алкални разтвори, съдържащи Na-фосфат и Na-хидроксид и имаищи pH от 9 до 10. Той е свободно разтворим в ацетон, хлороформ, диметилсулфоксид и етанол. Разтворимостта във вода е 9.8мг/мл. Той насища разтвора с pH до 6,3.
5.1. Фармакодинамични свойства
Topamax е ново антиепилептично средство класифицирано като сулфамат-субституиран монозахарид. [Точният механизъм, по който т.ор1гатат.е проявява противогърчовия си ефект е неизвестен]. Електрофизиологичните и биохимичните проучвания върху култивирани неврони, показват че антиепилептичната активност на Topamax вероятно се определя от три основни свойства.
Акционните потенциали, предизвикани многократно при продължителна деполяризация на невроните, се блокират от Topamax в зависомост от времето, което предполага блокиране на натриевите канали, зависещо от състоянието. Topamax повишава честотата, с която Н-аминобутирата (GABA) активира ОАВА А рецепторите и засилва способността на GABA да индуцира поток от хлорни йони в невроните. Това предполага, че Topamax потенцира активността на този инхибиторен невротрансмитер.
Този ефект не се постига от флумазенил - бензодиазепинов антагонист. Също така Topamax не повишава продължителността на отваряне на канала, диференцирайки Topamax от барбитуратите, като модулира GABA А рецепторите.
Тъй като антиепилептичния профил на Topamax подчертано се различава от този на бензодиазепините, той може да модулира бензодиазепин-нечувствителни подтипове на ОАВА А рецептори. Topamax антагонизира способността на кайната да активира кайнат/АМРА (С-амино-3-хидрокси-5-метил-изоксазол-4 пропионова киселина), подтип на есцилаторните аминокиселини (глутамат) рецептори, но няма видим ефект върху активността на рецепторния Н-метил-Т)-аспартат (ИМОА) подтип. Тези ефекти на Topamax са в зависимост от концентрацията в диапазона от 1 mcM до 200 mcM, с минимална активност, наблюдавана от 1 mcM до 10 mcM.
Освен това, Topamax потиска някои изоензими на карбоанхидразата. Този фармакологичен ефект е много по-слаб отколкото наблюдавания при ацетзоламид, известен инхибитор на карбоанхидразата и не се приема като основен компонент на антиепилептичната активност на Topamax.
При изследване на животни Topamax показва антиконвулсивна активност при плъхове и мишки, изследвани с максимален електрошоков пристъп (MES) и е ефективен при гризачи с епилепсия, които включват тонични и absence-подобни пристъпи в епилептични плъхове(ЗЕК) и тонични и клонични пристъпи, индуцирани при плъхове посредством възбудена амигдалоидна или глобална исхемия. Topamax е слабо-ефективен при блокирането на клоничните пристъпи индуцирани от GABA А рецепторния антагонист пентилентетразол.
Изследванията при мишки, приемащи Topamax като допълваща тералия плюс карбамазепин или фенобарбитал, показват синергична антиконвулсивна активност, докато комбинацията с фенитоин показва адитивна антиконвулсивна активност. При прецизно проведени add-on опити не е демонстрирана връзка между плазмената концентрация на Topamax и неговата клинична ефективност. Няма доказателства за толеранс, демонстриран при човека.
5.2.Фармакокинетични свойства
Таблетките и капсулите са биоеквивалентни.
Фармакокинетичният профил на Topamax, сравнен с други антиепилептични средства, показва дълъг плазмен полуживот, линейна фармакокинетика, преобладаващ бъбречен клирънс, значителна липса на свързани протеини и липса на клинично свързани активни метаболити. Topamax не е силен индуктор на лекарствено метаболизиращите ензими. Може да се приема, без да се обръща внимание на храненето и рутинното проследяване на плазмените концентрации на Topamax не е необходимо. В клиничните изследвания не се намери последователна връзка между плазмените концентрации и ефикасността или нежеланите реакции.
Topamax се резорбира бързо и лесно. Следвайки оралния прием на 100 мг Topamax при здрави хора, средната пикова плазмена концентрация (Cmax) от 1.5 микрогр/мл се достига в рамките на 2 до 3 часа (Tmax). Проучванията върху радиоактивността в урина показват, че средната степен на резолбция при доза 100 мг маркиран 14С Topiramate е не по-малко от 81%. Не се наблюдава кливично значим ефект на храната върху бионаличността на Topiramate. Обикновено 13-17% от Topiramate се свързват с плазмените протеини. Ниският капацитет на свързване на Topiramate с еритроцитите показва насищане на плазмената концентрация от 4 микрогр/мл. Обемът на разпределение варира обратно пропорционално на дозата. Средният обем на разпределение е 0.55-0.8 л/кг за единична доза от 100 до 1200 мг. Обемът на разпределение зависи от пола. Стойностите при жените са 50 % от тези при мъжете и това се свързва с по-високия процент на мастите при жените.
Topiramate не се метаболизира в голяма степен (~20%) при здрави доброволци. Topiramate се метаболизира до 50% при пациенти, приемащи антиепилептична терапия с известни индуктори на лекарствено метаболизиращи ензими. Шест метаболита са формирани, чрез хидроксилиране, хидролиза и глюкоронидация. Те са били изолирани характеризирани и идентифицирани от плазмата, урината и фекалиите при хора. Всеки метаболит представлява по-малко от 3% от тотално радиоактивно екскретирани след прием на 14С- Topiramate. Два метаболига, които запазват почти напълно структурата на Topiramate са изследвани и е установено, че имат слаба или нямат никаква антиконвулсивна активност.
При хора основният път на елиминиране на непроменения Topiramate и неговите метаболити е чрез бъбреците - не по-малко от 81% за доза. Приблизително 66% от дозата на 14С- Topiramate е била екскретирана непроменена в урината за 4 дни. Следвайки дозиране два пъти на ден с 50мг 100 мг Topiramate, средният бъбречен клирънс е приблизително 18 мл/мин и 17 мл/мин респективно. Има данни за тубуларна бъбречна реабсорбция на Topiramate. Това се подкрепя от изследвания при плъхове, където ТоркатаХе е бил даван съвместно с пробенецид и е забелязано значително повишаване на бъбречния клирънс на Topiramate. Общият плазмен клирънс е от 20 до 30 мл/мин при орално приложение. Topiramate е с ниска вариабилност по отношение на плазмените концентрации при различните индивиди, поради което има предвидима фармакокинетична характеристика. фармакокинетиката на Topiramate има линейна характеристика, като плазменият клирънс остава постоянен и повърхността под кривата на плазмената /концентрация нараства пропорционално с увеличение на дозата и диапазона от 100 до 400 мг еднократна перорална доза при здрави доброволци. При пациенти с нормална бъбречна функция може да изминат 4 до 8 дни до постигане на равновесно ниво на плазмените концентрации. Средната Cmax след многократно приемане на оралната доза от 100 мг два пъти дневно при здрави доброволци е 6.76 микрогр/мл. След прилагане на многократни дози от 50 и 100 мг Topiramate два пъти дневно средното плазмено време на полуелиминиране е 21 часа.
Придружаващият множествен дозов прием на Topiramate от 100 до 400 мг два пъти дневно с фенитоин или карбамазепин показват пропорционални дозови повишения в плазмените концентрации на Topiramate.
Плазменият и бъбречен клирънс на Topiramate намаляват при пациенти с увредена бъбречна функция (CLCr<60 ml/min), а плазменият клирънс на Topiramate намалява при пациенти в крайния стадий на бъбречното заболяване. Като резултат, високото равновесно ниво на плазмената концентрация на Topiramate беше очаквано при дадената доза при пациенти с увредени бъбреци в сравнение с такива с нормална бъбречна функция. Topiramate активно се отстранява от плазмата чрез хемодиализа.
Плазменият клирънс на Topiramate намалява при пациенти с умерено до тежко увреждане на черния дроб.
Плазменият клирънс на Topiramate остава непроменен при хора в напреднала възраст, ако няма основно бъбречно заболяване.
Фармакокинетика при деца до 12 годишна възраст
Фармакинетиката на Topiramate при деца е както при възрастни, приемащи add-on терапия - линеарна с клирънс, независими от дозата и равновесна плазмена концентрация, повишаваща се пропорционално на дозата. Децата обаче имат висок клирънс и къс полуживот на елиминиране. Следователно плазмената концентрация на Topiramate за същата мг/кг доза може да по-ниска при деца сравнена с възрастни. Както при възрастни, чернодробните ензими индуцират намаляване на равновесната плазмена концентрация на антиепилептичните лекарства.
5.3. Предклинични данни
Острото и продължително третиране на мишки, плъхове, кучета и зайци с Topiramate се понася добре. Хиперплазията на стомашните епителни клетки беше наблюдавана само при гризачи и плъхове. Тя претърпя обратно развитие след девет седмици без лечение. Туморите на гладката мускулатура в пикочния мехур бяха наблюдавани само при мишки (перорална доза до 300 мг/кг за 21 месеца) и появяването им е уникално за вида. Докато при хора няма съответни изследвания с подобни клинични модели. По тази причина не могат да се правят клинични паралели. Няма подобни открития, които да се срещат при плъхове при изследване на канцерогенността с орална доза до 120 мг/кг за 24 месеца. Други токсикологични и патологични ефекти на Topiramate, които бяха забелязани при тези изследвания могат да бъдат свързани със слаба индукция от лекарствено метаболизиращите ензими или със слаба карбоанхидразна инхибиция.
Въпреки майчината и бащина интоксикация от 8 мг/кг/дн, няма ефект върху фертилитета, който да е наблюдаван върху мъжки и женски плъхове с до 100 мг/кг/дн.
Както и други антиепилептични средства, и Topiramate има тератогенен ефект при мишки, плъхове и зайци. При мишки теглото на новородени и осфикацията на скелета, свързани с майчината токсичност са били редуцирани при 500 мг/кг/дн. Цяла поредица от фетални малоформации при мишки е била намалена за всички лекарствено третирани групи - 20,100 и 500мг/кг/дн. Няма изразена дозо-зависимост при появата на малоформации, като се предполага, че са възникнали в резултат и на други фактори, освен тератогенните.
При плъхове дозо-зависима майчина и ембрио-фетална токсичност (редуцирано фетално тегло и/или осификация на скелета) са наблюдавани при по-малко от 20 мг/кг/дн и с тератогенен ефект (дефекти на крайници и пръсти) до 400 мг/кг/дн и нагоре. При зайци дозо -зависима майчина токсичност е наблюдавана до 10 мг/кг/дн, с ембрио-фетална токсичност (повишен леталитет) до 35 мг/кг/дн и тератогенен ефект (малформации на ребрата и прешлените до 120 мг/кг/дн.
Тератогенни ефекти се наблюдават при плъхове и зайци. Те са подобни на тези наблюдавани при инхибиторите на карбоанхидразата, които не са свързани с малформации при хората. Ефектът върху растежа се проявява и с по-ниско тегло при раждане и по време на лактацията на малките плъхчета на женските плъхове, третирани с 20 до 100 мг/кг/дн по време на гестацията и лактацията. При плъхове Topiramate преминава през плацентната бариера.
При набор от изследвания за мутагенност in vivo и in vitro Topiramate не е показал генно токсичен потенциал.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Помощни вещества
Topamax таблетките съдържат следните неактивни съставни елемента
Lactose Monohydrate, ЕР Microcristallin Celluosae, ЕР
Pregelatinized Starch (Modified), ЕР Sodium Starch Glycolate EP
Pregelatinized Starch, EP Magnesium Stearate, EP
Purified Water OPADRY White, Yellow, Pink, Red Carnauba Wax, EP
Topamax капсула съдържа следните помощни вещества:
Покрити топчета Sugar Spheres USP-NF Povidone EP
Celluosae Acetate USP-NF
Желатинови капсули
Gelatin
Titanium Dioxide (за бялото матово тяло)
Черно фармацевтично мастило
6.2. Несъвместимости
Не са известни
6.3. Срок на годност
36 месеца за таблетки
36 месеца за капсули
6.4. Условия за съхранение
Складиране под 25°С и предпазване от влага.
6. 5. Данни за опаковката
Блистери от 28 или 56 таблетки, като всеки блистер е опакован с алуминиево фолио и е поставен в опаковка, защитен от влага. Шишенца, съдържащи 60 капсули.
6.6. Препоръки за употреба
Няма
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА:
CILAGAG
Hochsstrasse 201, СН- 8205 Schaffhausen, Switzerland
8. РЕГИСТРАЦИОНЕН НОМЕР
Topamax капсули 15 mg - 20000682
Topamax капсули 25 mg - 20000683
Topamax таблетки 25 mg - 9800312
Topamax таблетки 50 mg- 9800314
Topamax таблетки 100 mg - 9800313
Topamax таблетки 200 mg - 9800311
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ЗА УПОТРЕБА
Topamax таблетки - 29.10.1998
Topamax капсули - 17.11.2000
10. ДАТА НА ЧАСТИЧНА РЕВИЗИЯ НА ТЕКСТА
м. август 2001 год.
