КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ/Tamoxifen NIHFI tabl. 10 mg x 30/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Tamoxifen NIHFI
2. КОЛИЧЕСТВЕН И КАЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Tamoxifen citrate, екв. на Tamoxifen 10 mg в една таблетка.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Tamoxifen NIHFI tabl. 10 mg x 30/
Таблетки.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4. 1. Показания
Карцином на млечната жлеза у жената; допълнително лечение след първична терапия; метастазиращ карцином на гърдата.
4. 2. Дозировка и начин на приложение
Обикновено дозировката при дългосрочно лечение е 20 mg (2 таблетки) дневно. Средната дневна доза е 20 mg (2 таблетки), разделена на 2 приема.
4. 3. Противопоказания/Tamoxifen NIHFI tabl. 10 mg x 30/
Свръхчувствителност към тамоксифен или някое от помощните вещества на продукта. Бременност и кърмене, значителна левкопения, тромбоцитопения и тежка хиперкалциемия, повишено серумно ниво на фоликуло-стимулиращия хормон, тромбофлебити.
4. 4. Специални противопоказания и специални предупреждения за употреба
Да се провежда периодичен контрол на кръвната картина (и по специално на броя на тромбоцитите и левкоцити), съдържанието на калций в кръвта, периодичен контрол на чернодробните функционални тестове и зрението.
Преди започване на лечението е необходим гинекологичен преглед за изключване на бременност. Да се проследява гинекологичния статус на пациентките най-малко на 6-месечни интервали!
Съществуват данни за повишена честота на промените в ендрометриума (като хиперплазия, полипи и рак) във връзка с лечението с тамоксифен. Механизмът на тези явления се свързва вероятно с естрогеноподобните ефекти на продукта. Затова всяка пациентка, лекувана в миналото или в момента с тамоксифен, която съобщава за необичайно вагинално кървене, нередовна менструация, влагалищно течение, тазова болка, трябва да бъде внимателно изследвана.
Необходимо е особено внимание и строга преценка на съотношението риск/полза при лечение на пациенти с данни за прекарани в миналото тромбоемболични явления, тъй като е наблюдавана повишена честота на дълбока венозна тромбоза с или без белодробна емболия по време на лечение с тамоксифен.
Ефективността и безопасността при деца не е установена.
Този лекарствен продукт съдържа като помощно вещество пшенично нишесте - може да представлява опасност за пациенти с глутенова ентеропатия.
4. 5. Лекарствени и други взаимодействия
Продуктът може да се прилага съвместно с цитостатици и лъчева , терапия.
Едновременното приложение на тамоксифен с хормонални продукти (естрогенни и андрогенни), може да доведе до взаимно отслабване на ефектите. Успоредното третиране с алопуринол може да причини увреждане на чернодробните функции.
Да се избягва едновременното му прилагане с антиагреганти - само при строги индикации и задължителен контрол на тромбоцитите.
Едновременното приложение на тамоксифен с антикоагуланти от кумаринов тип може да предизвика засилване на антикоагулантното дейс. Необходимо е да се контролира често протромбиновото време.
Съществува повишен риск от възникване на тромбоемболични явления при прилагане на тамоксифен в комбинация с цитостатици.
4. 6. Употреба при бременност и кърмене
Продуктът не се прилага по време на бременност, тъй като може да причини дефекти в развитието на плода. Пациентките трябва да бъдат съветвани да не забременяват, докато се лекуват с тамоксифен. Ако са в сексуално-активна възраст, трябва да използват бариерни или други нехормонални методи за контрацепция. Преди започване на лечението трябва да се изключи бременност. Ако настъпи бременност по време на лечение с тамоксифен или до 2 месеца след прекратяването му, пациентката трябва да бъде информирана за потенциалния риск за плода.
Не е известно дали тамоксифен се екскретира в кърмата. Употребата му по време на кърмене не се препоръчва.
4. 7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Няма данни за влияние върху способността за концентрация на вниманието и двигателната активност.
4. 8. Нежелани лекарствени реакции/Tamoxifen NIHFI tabl. 10 mg x 30/
В сравнение с хормонални продукти (естрогенни, андрогенни) тамоксифен проявява по-малко нежелани лекарствени реакции.
Гастро-интестинални смущения - гадене, повръщане, болки в корема, диария, гастрит, гастро-интестинална хеморагия, панкреатит.
Сърдечно-съдова система - вазодилатация (топли вълни), тахикардия, периферна исхемия, церебро-васкуларни нарушения.
Кръв и кръвотворна система - тромбофлебит, емболия, преходна тромбоцитопения и тромбоза, левкопения, хемолитична анемия, повишаване на серумните триглицериди.
Зрителни увреждания - корнеални промени, катаракта, ретинопатии.
Кожа - алопеция, хипертрихоза, обриви, сърбеж, много рядко уртикария, фоточувствителност, еритема мултиформе и еритема нодозум.
Централна нервна система - депресия, нарушение на съня, състояние на обърканост, главоболие, невропатия, парестезия.
Черен дроб и бъбреци - хепатоцелуларни увреждания, холестаза, хепатит, промени в чернодробните ензими, рядко хепатоцелуларни увреждания, вкл. мастна дегенерация; бъбречни увреждания.
Могат да се наблюдават също вагинални кръвотечения, вагинит, хипершгазия на ендометриума, менструални нарушения.
Най-характерното и сериозно усложнение при лечението с тамоксифен е хиперкалциемията. Обикновено се наблюдава при наличие на костни метастази.
При пациентки с метастази често се наблюдават болезнени отоци на меките тъкани през първите две седмици от терапията, известни като "естрогенен взрив". Поради доброто повлияване на тумора вследствие приложението на тамоксифен се препоръчва терапията да продължи въпреки отоците и болката, като се използват аналгетици и други симптоматични средства. Повторните курсове с тамоксифен също могат да доведат до "естрогенен взрив".
4. 9. Предозиране
Няма данни за остро отравяне при хора.
При продължително приемане на Тамоксифен в много високи дози (100-200 пъти превишаващи дневната доза) може да се наблюдават естрогенни ефекти, засягащи различни системи: матка (хиперплазия на ендометриума, полипи, ендометриален карцином, менорагия и метрорагия); яйчници (кисти); костна система (остеопороза); липиден профил (увеличаване на HDL-холестерол и намаляване на LDL-холестерол).
Няма специфично лечение при свръхдозиране, а лечението е симптоматично.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ ДАННИ
5. 1. Фармакологични свойства
Тамоксифен е нестероиден антиестрогенен продукт, който конкурентно взаимодейства с естрогените на ниво рецептори в прицелните органи. Притежава и антигонадотропен ефект.
Антиканцерогенната ефективност на продукта, зависи от наличието на естрогенни рецептори в раковите клетки. Биологична активност показват и метаболитите на продукта - диметилни и хидроксилни производни. Тамоксифен е пример за значението на цис-транс-изомерията за фармакологичния ефект. Докато транс-изомерът притежава мощно антиестрогенно действие, циc-изомерът типичен естроген. С този факт могат да се обяснят някои paзличия в терапевтичната ефективност и нежелани ефекти на тамоксифенови продукти, произведени от различни фармацевтични фирми.
Транс-формата на тамоксифен конкурентно инхибира свързването на естрогените с техните цитоплазмени рецептори в раковите клетки и по други молекулярни механизми.
Действието на тамоксифен е цитостатично, а не цитолитично, поради което е необходимо продължително (2-5 години и повече) лечение на болните.
Продуктът има антихиперхолестеролемичен ефект и намалява честотата на инфаркта на миокарда с 67% у жени с рак на гърдата.
Антиестрогенната активност на Тамоксифен НИХФИ е изследвана експериментално върху класическия хормонозависим орган - матка. Проучено е изместването на маркиран естрадиол от естрогенните рецептори в концентрация 1 pmol от ДЕС (диетилстилбестрол) и три различни концентрации от Nolvadex (ICI), Тамоксифен-НИХФИ и Цитазониум при 10 матки от полово незрели плъхове. Установява се, че Тамоксифен НИХФИ и Цитазониум изместват по-слабо от Nolvadex маркирания естрадиол от естрогенните рецептори. Тамоксифен НИХФИ измества с около 80% маркиран естрадиол от естрогенните рецептори.
5. 2. Фармакокинетични свойства
След прилагане на начална доза тамоксифен времето за достигане на максимални плазмени нива е 3-6 часа. Продуктът се метаболизира интензивно в черния дроб. Свързването на тамоксифен и метаболитите му с плазмените протеини, главно с албумин е над 98%, а времето на полуелиминиране - 10-50 часа. При продължително третиране времето на полуелиминиране и бионаличността на тамоксифен нарастват, което се обяснява с инхибиране на собствения метаболизъм. При пациенти, които се лекуват с тамоксифен, steady-state се достига за 3-4 седмици. Екскретира се предимно чрез жлъчката и в незначителна част с урината.
В едноцентрово, паралелно, отворено клинично проучване с прилагане на еднократни дози 20 mg (2 табл. по 10 mg) Tamoxifen NIHH (производство на НИХФИ АД) и Nolvadex (Astra-Zeneca, САЩ) при здрави доброволци от мъжки пол са установени следните стойности на основните фармакокинетични параметри на Tamoxifen NIHFI:
Въз основа на получените данни е направено заключение: по отношение на силата на биологично действие след перорално приемане продуктите са биоеквивалентни. Те са биоеквивалентни и по отношение на степеннта на резорбция и скоростта на настъпване на терапевтичния ефект.
5. 3. Предклинични данни за безопасност
Острата токсичност на Тамоксифен НИХФИ е определена чрез 12 опита на 340 плъха, порода Вистар и 158 мишки хибриди първо поколение БДФ1 от двата пола. Острата токсичност както при пероралното, така и при парентералното приложение, е изследвана в условията на еднократно въвеждане с дози 1200 mg/kg до 3500 mg/kg и 30 - дневно наблюдение на животните за поведение, смъртност и тегло. Токсикологичните и параклинични параметри са определени в динамика на 5-10-20-30 ден. Проследени са промените във вътрешните органи от приложението на различни дози.
Анализът на получените резултати потвърждава, че Тамоксифен НИХФИ се отличава със слаба токсичност. Според класификацията на Hodge и Sterner за определяне на остра токсичност при перорална употреба на продукта върху плъхове Тамоксифен НИХФИ спада към слабо токсичните вещества.
Сравнителни данни за LD50 с доверителни граници на Тамоксифен НИХФИ и Nolvadex (ICI) при различни начини на въвеждане на плъхове и мишки.
Поведението на животните във всички групи остана без особени отклонения. В групите, където животните са получили високотоксични дози, на следващия ден се наблюдава в единични случаи настръхване на козината, мудност на движенията, без да се достигне до адинамия и анорексия. На петия ден теглото на животните е около минус 12%-13%, а на десетия ден загубата на теглото се увеличава с още около 4%. На 30-ия ден теглото се възстановява с 5-7%.
При всички случаи с дози над LD50 се наблюдава леко снижение на хемоглобина, хематокрита и еритроцитите, запазващо се до 30-ия ден. Наблюдава се намаление на неутрофилите и увеличение на лимфоцитите. По-високите дози предизвикват в β-клетките на лангерхансовите острови и на ендоплазматичния ретикулум, както и в апарата на Голджи разширения и вакуолизация следствие на по-усилен синтез и секреция. Това обяснява констатираната в някои случаи хипогликемия.
Изследването на подостра и хронична токсичност е проведено перорално на 14 женски и 17 мъжки плъха и 12 женски и 9 мъжки мишки в доза от 70 до 110 mg/kg а интраперитонеално еднократно в доза от 70 до 300 mg/kg на 20 женски и 22 мъжки мишки. Понижаването на хематологичните показатели при субакутно въвеждане на Тамоксифен НИХФИ е в границите на стандартните отклонения. Не се наблюдават промени в биохимичните и ензимни показатели.
Характерни особености на микроскопските промени на вътрешните органи са: изменения в яйчниците - в Граафовите фоликули се наблюдават кистични промени. Наблюдава се умерено изразена хиперплазия на влагалището, а в някои животни и в ендометриума на тръбите, Тези изменения са свързани със специфичния механизъм на действие на продукта. Изменения настъпват и в половите жлези на мъжките животни.
Сперматогенезата на животните е потисната, констатират се дегенеративни изменения в клетките, формиращи тубулите.
Пръснатите некрози на миофибри в сърцето и напречнонабраздената мускулатура при единични животни от мъжки пол, третирани с високи дози биха могли да са резултат и на неспецифичен токсичен процес.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6. 1. Списък на помощните вещества и техните количества в една таблетка в g.
Lactose monohydrate - 94.800 mg
Wheat starch - 25.000 mg
Cellulose microcrystalline - 18.000 mg
Inositol - 10.000 mg
Hypromellose - 4.000 mg
Magnesium stéarate - 2.000 mg
Silica colloidal anhydrous - 1.000 mg
6. 2. Физико-химични несъвместимости
Не са установени.
6. 3. Срок на годност
4 (четири) години.
Да не се прилага след изтичане срока на годност, посочен върху опаковката!
9 6. 4. Специални условия на съхранение
В оригиналната опаковка при температура под 30°С.
Да се съхранява на места, недостъпни за деца!
6. 5. Данни за опаковката
Първична опаковка
Десет броя таблетки в блистер от твърдо, бяло, непрозрачно PVC и алуминиево фолио.
Вторична опаковка
Три блистера в единична, сгъваема, картонена кутия.
6. 6. Препоръки при употреба
Няма специални препоръки.
7. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
НИХФИ АД
София 1797
бул "Кл. Охридски" 3
8. РЕГИСТРАЦИОНЕН НОМЕР В РЕГИСТЪРА НА МЗ -
№ 9400978
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
- 21.04.1995 год.
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗАЦИЯ НА ТЕКСТА
- 10.01.2004 год.
