КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Suzastor 10, 20 mg film-coated tablets/
1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Сузастор 10 mg филмирани таблетки
Suzastor 10 mg film-coated tablets
Сузастор 20 mg филмирани таблетки
Suzastor 20 mg film-coated tablets
2.КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Сузастор 10 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 10 mg розувастатин (rosuvastatin) (като розувастатин калций).
Всяка филмирана таблетка съдържа 53,7 mg безводна лактоза.
Сузастор 20 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 20 mg розувастатин (rosuvastatin) (като розувастатин калций).
Всяка филмирана таблетка съдържа 107,4 mg безводна лактоза.
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Suzastor 10, 20 mg film-coated tablets/
Филмирана таблетка
Сузастор 10 mg филмирани таблетки
Кафяви, кръгли филмирани таблетки с надпис "RSV 10" от едната страна.
Сузастор 20 филмирани таблетки
Кафяви, кръгли филмирани таблетки с надпис "RSV 20" от едната страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
- Първична хиперхолестеролемия или смесена дислипидемия (тип IIb) като добавка към диетата, когато резултатът от диетата и други нефармакологични мерки (напр. физически упражнения, намаляване на теглото) не е задоволителен.
- Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия като добавка към диетата, както и с друго липидопонижаващо лечение (напр. LDL афереза) или когато това лечение не е подходящо.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Преди започване на терапията пациентът трябва да бъде поставен на стандартна диета за понижаване нивото на холестерола, която да продължи и по време на лечението. Изборът на дозировка се определя от индивидуалните терапевтични цели, които се определят от препоръките на съвременните консенсусни ръководства за контрол на холестеролемията.
Препоръчителната начална доза е 5 mg или 10 mg перорално веднъж дневно, както при пациенти, които не са приемали статини, така и при смяна с друг инхибитор на НМО СоА редуктазата. Изборът на начална доза зависи от нивото на серумния холестерол, бъдещия сърдечно-съдов риск и риска от поява на нежелани реакции към лечението (вж. по-долу). При необходимост дозата може да се коригира като се премине на следващото дозово ниво след 4 седмици (вж. точка 5.1). Предвид повишената честота на съобщаване на нежелани реакции при доза от 40 mg в сравнение с по-ниските дози (вж. точка 4.8), последно титриране до максималната доза от 40 mg трябва да се предприема само при пациенти с тежка хиперхолестеролемия с висок сърдечно-съдов риск (особено тези с фамилна хиперхолестеролемия), които не достигат желаното ниво на холестерол при лечение с 20 mg и при които ще се прави рутинно проследяване в хода на лечението (вж. точка 4.4). При започване на лечение с 40 mg ce препоръчва наблюдение на пациента от специалист.
Сузастор може да се приема по всяко време на деня, с или без храна.
Деца
Безопасност и ефикасност не са установени при деца. Опитът се ограничава до малък брой деца (на възраст 8 години и по-големи) с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия. По тази причина понастоящем Сузастор не се препоръчва за употреба при деца.
Пациенти в напреднала възраст
Препоръчителната начална доза при пациенти над 70 годишна възраст е 5 mg (вж. точка 4.4). Друго коригиране на дозировката в зависимост от възрастта не е необходимо.
Дозиране при пациенти с бъбречна недостатъчност
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. При пациенти с умерено бъбречно увреждане препоръчителната начална доза е 5 mg (креатининов клирънс <60 ml/min). Дозировката от 40 mg е противопоказана при пациенти с умерено бъбречно увреждане. При пациенти с тежко бъбречно увреждане употребата на Сузастор е противопоказана за всички дозировки (вж. точка 4.3 и точка 5.2).
Дозиране при пациенти с чернодробно увреждане
Не е наблюдавана повишена системна експозиция на розувастатин при пациенти с оценка по скалата на Child-Pugh равна на 7 или по-ниска. Въпреки това, повишена системна експозиция е наблюдавана при пациенти с оценка по скалата на Child-Pugh 8 и 9 (вж. точка 5.2). При тези пациенти трябва да се направи оценка на бъбречната функция (вж. точка 4.4). Няма данни за пациенти с оценка по скалата на Child-Pugh над 9. Сузастор е противопоказан при пациенти с активно чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).
Раса
При пациенти от азиатската раса се наблюдава повишена системна експозиция на лекарството (вж. точка 4.4 и точка 5.2). Препоръчителната начална доза при пациенти с азиатски произход е
5 mg. При тези пациенти е противопоказано приложение на доза от 40 mg.
Дозиране при пациенти, предразположени към развитие на миопатия
При пациенти с предразполагащи фактори за развитие на миопатия препоръчителната начална доза е 5 mg (вж. точка 4.4).
При някои от тези пациенти е противопоказано приложението на доза от 40 mg (вж. точка 4.3).
4.3 Противопоказания/Suzastor 10, 20 mg film-coated tablets/
Сузастор е противопоказан:
- при пациенти със свръхчувствителност към розувастатин или някое от помощните вещества.
- при пациенти с активно чернодробно заболяване, включително неуточнено, продължително покачване на серумните трансаминази и при всяко покачване на серумната трансаминаза три пъти над горната граница.
- при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min).
- при пациенти с миопатия.
- при пациенти, приемащи едновременно Циклоспорин: .
- по време на бременност, кърмене и при жени в детеродна възраст, които не използват подходящи контрацептивни мерки.
Дозата от 40 mg е противопоказана при пациенти с предразполагащи фактори за развитие на миопатия/рабдомиолиза. Такива фактори са:
- умерено по степен бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 60 ml/min)
- хипотиреоидизъм
- лична или фамилна анамнеза за наследствени мускулни заболявания
- анамнеза за поява на мускулно увреждане по време на лечение с друг инхибитор на НMG-СоА редуктазата или с фибрат
- злоупотреба с алкохол
- състояния, при които може да се повиши плазменото ниво на лекарството
- лица от азиатската раса
- съпътстващо лечение с фибрата.
(вж. точки 4.4, 4.5 и 5.2)
4.4 Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба
Ефекти върху бъбреците
При пациенти, лекувани с по-високи дози розувастатин, по-конкретно 40 mg, е наблюдавана протеинурия, която е установена при изследване с тест-ленти, с предимно тубулен произход и в повечето случаи с преходен или интермитентен характер. Не е доказано дали протеинурията предшества остро или прогресивно бъбречно заболяване (вж. точка 4.8). Съобщената честота на сериозни бъбречни увреждания при постмаркетингова употреба е по-висока при дозировка от 40 mg. Оценка на бъбречната функция трябва да се направи по време на рутинно проследяване на пациенти третирани с 40 mg.
Ефекти върху скелетната мускулатура
Ефекти върху скелетната мускулатура напр. миалгия, миопатия и, по-рядко, рабдомиолиза, са съобщавани при приложение на всички дозови режими с розувастатин, особено при дози > 20 mg. Много редки случи на рабдомиолиза са съобщавани при използването на езетимиб в комбинация с НMG-СоА редуктазни инхибитори. Не може да бъде изключено фармакодинамично взаимодействие (вж. точка 4.5) и е необходимо внимание при комбинираната им употреба.
Както при другите НМG-СоА редуктазни инхибитори, докладваната честота на рабдомиолиза, свързана с розувастатин при постмаркетинговата употреба е по-висока при дозировка от 40 mg.
Измерване на креатинкиназата
Креатинкиназата (СК) не трябва да се измерва след усилени упражнения или при наличието на друг фактор за повишаване на СК, което може да затрудни тълкуването на резултата. Ако нивото на СК е значително повишено при изходно ниво (> 5 пъти горната допустима граница), тест за потвърждение трябва да бъде направен в рамките на 5-7 дни. Ако повторното изследване потвърди изходно ниво на СК > 5 пъти горната допустима граница, не трябва да се започва лечение.
Преди лечението
Както и други инхибитори на НМG-СоА редуктазата, Сузастор трябва да бъде предписван с особено внимание при пациенти, за които са налице фактори, предразполагащи към развитие на миопатия/рабдомиолиза. Такива фактори са:
- бъбречно увреждане
- хипотиреоидизъм
- лична или фамилна анамнеза за наследствено мускулно заболяване
- анамнеза за мускулна токсичност към други НМG-СоА инхибитори на редуктазата или фибрата
- злоупотреба с алкохол
- възраст >70 години
- състояния, при които може да се наблюдава покачване на плазмените нива (вж. точка 5.2.)
- едновременно приложение на фибрата.
При подобни пациенти, рискът от лечението трябва да се съобрази с възможната полза, като се препоръчва клинично наблюдение. Ако изходното ниво на СК е значително повишено (> 5 пъти горната граница на нормата) не трябва да се започва лечение.
По време на лечението
Трябва да се иска от пациентите незабавно да съобщават необясними мускулни болки, усещане за слабост или схващане, особено ако са свързани с неразположение или повишена температура. При тези пациенти трябва да се измерят нивата на СК. Терапията трябва да се прекрати, ако нивото на СК е значително повишено (> 5 пъти горната допустима граница) или мускулните симптоми са тежки и причиняват ежедневно неразположение (дори нивото на СК да е < 5 пъти горната допустима граница). Ако симптомите изчезнат и нивото на СК се нормализира, може да се помисли за повторно лечение под наблюдение със Сузастор или алтернативен НМG-СоА инхибитор на редуктазата в най-ниска доза. Рутинно наблюдение на нивото на СК при пациенти без симптоми не е основателно.
При клиничните проучвания не са наблюдавани данни за повишени ефекти върху скелетната мускулатура в малката група пациенти, при които розувастатин е прилаган с друго съпътстващо лечение. Увеличение на честотата на миозит и миопатия е наблюдавано обаче при пациенти, получаващи други инхибитори на НМО-СоА редуктазата заедно с производни на фибриновата киселина, включващи гемфиброзил , Циклоспорин: , никотинова киселина, азолови антимикотици, протеазни инхибитори и макролидни антибиотици. Гемфиброзил повишава риска от миопатия, ако се приема едновременно с някои НМG-СоА инхибитори на редуктазата. Поради това комбинацията на Сузастор и гемфиброзил не е препоръчителна. Ползата от допълнително понижаване на липидните нива в резултат от комбинираното приемане на Сузастор с фибрата или ниацин трябва да бъде внимателно преценена спрямо потенциалния риск от подобни комбинации. При едновременното приложение на фибрата лечението с дози от 40 mg е противопоказано.
(Вж. точка 4.5 и точка 4.8.)
Сузастор не трябва да се прилага при пациента с остри, сериозни състояния, предполагащи миопатия или предразполагащи към развитие на бъбречна недостатъчност вследствие рабдомиолиза (напр.сепсис, хипотония, голяма операция, травма, тежки метаболитни, ендокринни и електролитни нарушения или неконтролирани гърчове).
Ефекти върху черния дроб
Както при други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, Сузастор трябва внимателно да се прилага при пациенти, които приемат голямо количество алкохол и/или са имали заболяване на черния дроб.
Препоръчително е да се направят изследвания на черния дроб преди и 3 месеца след започване на лечението. Приемът на Сузастор трябва да бъде преустановен или дозата трябва да бъде намалена, ако нивото на серумните трансаминази надвишава 3 пъти горната граница на нормата. Съобщената честота на сериозни чернодробни увреждания (състоящи се основно в увеличени чернодробни трансаминази) при постмаркетинговата употреба е по-висока при дозата от 40 mg.
При пациенти с вторична хиперхолестеролемия, причинена от хипотиреоидизъм или нефротичен синдром, основното заболяване трябва да се лекува преди започване на лечение със Сузастор.
Раса
Фармакокинетичните проучвания показват, че при пациентите от азиатската раса е налице по-висока експозиция в сравнение с тези от кавказката (бялата) раса (вж. точка 4.2 и точка 5.2).
Протеазни инхибитори
Не се препоръчва едновременното приложение с протеазни инхибитори (вж. точка 4.5).
Специални предупреждения относно помощните вещества
Сузастор съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазна недостатъчност или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
4.5 Взаимодействие с други лекарства и други форми на взаимодействия
Циклоспорин:
При едновременното лечение с розувастатин и циклспорин, средните стойности на AUC на розувастатин са били средно 7 пъти по-високи от тези, наблюдавани при здрави доброволци (вж. точка 4.3.).
Едновременното приложение не е повлияло плазмените концентрации на Циклоспорин .
Антагонисти на витамин К:
Подобно на други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, започването на лечение със Сузастор или титрирането на дозата му при пациенти, приемащи антагонисти на витамин К (напр. варфарин или други кумаринови антикоагуланти) може да доведе до повишаване на International Normalised Ratio (INR). Прекъсването на лечението или намаляването на дозата на титриране на Сузастор може да доведе до намаление на INR. При подобни случаи се препоръчва мониториране на INR.
Гемфиброзил и други липидопонижаващи продукти:
Едновременното приложение на розувастатин и гемфиброзил е довело да двукратно повишение на Сmах и AUC на розувастатин (вж. точка 4.4).
Данните от фармакокинетичните проучвания, изследващи специфични лекарствени взаимодействия, не показват взаимодействие с фенофибрат, но е възможна поява на фармакодинамични взаимодействия. Гемфиброзил , фенофибрати други лекарства от групата на фибратите и липидопонижаващите дози (по-високи или равни на 1 g/ден) ниацин (никотинова киселина) повишават риска от поява на миопатия при комбиниране с инхибитори на HMG-CoA редуктазата, вероятно поради факта, че последните могат да предизвикат появата на миопатия и при монотерапия. Дозата от 40 mg е противопоказана при едновременен прием на фибрати (вж. точка 4.3 и точка 4.4). При тези пациенти лечението също трябва да започне с 5 mg.
Езетимиб:
Едновременната употреба на розувастатин и езетимиб не води до промени в AUC или Сmах и при двете активни вещества. Въпреки това, не може да се изключи фармакодинамично взаимодействие между Сузастор и езетимиб, което да има като резултат нежелани реакции (вж. точка 4.4).
Протеазни инхибитори:
Въпреки че точният механизъм на взаимодействие не е известен, едновременното приложение с протеазни инхибитори може рязко да повиши експозицията на розувастатин. Едновременното приложение на 20 mg розувастатин и комбиниран продукт, състоящ се от два протеазни инхибитора (400 mg лопинавир/ 100 mg ритонавир) по време на едно фармакокинетично проучване при здрави доброволци се асоциира с приблизително дву- и петкратно нарастване в съответно равновесните АuС(0-24) и Сmах на розувастатин. Поради това, не се препоръчва едновременното приложение на розувастатин при пациенти със СПИН, приемащи протеазни инхибитори (вж. също точка 4.4).
Антиациди:
Едновременният прием на розувастатин и на антиацидна суспензия, съдържаща алуминиев и магнезиев хидроксид, е довел до намаление на плазмената концентрация на розувастатин с около 50%. Този ефект е бил отслабен, когато антиацидите са давани 2 часа след приема на розувастатин. Клиничното значение на това взаимодействие не е изследвано.
Еритромицин:
Едновременният прием на розувастатин и еритромицин е довел до намаление с 20% на AuC (0-t) и с 30% на Сmах на розувастатин. Това взаимодействие може да е предизвикано от повишения чревен мотилитет вследствие на приемането на еритромицин.
Перорални контрацептиви/хормонозаместителна терапия (ХЗТ): Едновременният прием на розувастатин и перорални контрацептиви е довело до повишаване на AUC на етинилестрадиол и норгестрел съответно с 26% и 34%. Тези повишени плазмени концентрации трябва да се вземат под внимание, когато се определя дозировката на пероралните контрацептиви. Няма фармакокинетични данни за пациенти, които приемат едновременно розувастатин и ХЗТ и поради това подобни ефекти не могат да бъдат изключени. Въпреки това тази комбинация е широко прилагана от жени в клинични проучвания и е понесена добре.
Други лекарствени продукти:
Въз основа на данните от специфични проучвания за изследване на лекарствени взаимодействия, не се очаква клинично значимо взаимодействие с дигоксин.
Ензими от системата на цитохром Р450:
Данните от ин витро и ин виво проучвания показват, че розувастатин не е нито инхибитор, нито индуктор на цитохром Р450 изоензимите. В допълнение, розувастатин е слаб субстрат на тези изоензими. Не са наблюдавани клинично значими взаимодействия между розувастатин и флуконазол (инхибитор на СУР2С9 и СУРЗА4) или кетоконазол (инхибитор на СУР2А6 и СУРЗА4). Едновременният прием на итраконазол (инхибитор на СУРЗА4) и розувастатин води до 28% увеличение на АUС на розувастатин. Това малко увеличение не е клинично значимо. Поради това, лекарствени взаимодействия вследствие на метаболизъм, медииран от цитохром Р450 не се очакват.
4.6 Бременност и кърмене
Сузастор е противопоказан по време на бременност и кърмене.
Жени в детеродна възраст трябва да прилагат подходящи контрацептивни мерки. Тъй като холестеролът и други продукти на неговата биосинтеза са важни за развитието на плода, потенциалният риск от инхибиране на НМG-СоА редуктазата е по-голям в сравнение с ползата от лечението по време на бременност. Изследванията върху животни осигуряват ограничени данни за репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Ако пациентка забременее по време на лечение с този продукт, лечението трябва да бъде незабавно преустановено. Розувастатин се отделя в млякото на плъхове. Няма установени данни за отделяне в млякото при хора (вж. точка 4.3).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за установяване на влиянието на Сузастор върху способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, въз основа на фармакодинамичните свойства, не се очаква Сузастор да повлияе неблагоприятно тези способности. При шофиране или работа с машини трябва да се има предвид, че може да се появи световъртеж по време на лечението.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Suzastor 10, 20 mg film-coated tablets/
Нежеланите реакции са изброени по-долу според системо-органни класове и честота.
Честотите са дефинирани както следва:
Много чести (>1/10)
Чести (>1/100 до<1/10)
Нечести (>1/1000 до <1/100)
Редки (>10 000 и <1/1000)
Много редки (<1/10,000)
С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)
Интерпретирането на нежеланите реакции получени по време на дългосрочно приложение на розувастатин е усложнено от клиничните характеристики на третираното подлежащо заболяване.
Нарушения на имунната система
Редки: реакции на свръхчувствителност, включително ангиоедем
Нарушения на нервната система
Чести: главоболие, замаяност
Стомашно-чревни нарушения
Чести: запек, гадене, коремна болка
Редки: панкреатит
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Нечести: сърбеж, обрив и уртикария
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Чести: миалгия
Редки: миопатия (включително миозит) и рабдомиолиза
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Чести: астения
Както при други инхибитори на НМG-СоА редуктазата честотата на нежеланите лекарствени реакции зависи от дозата на лекарството.
Ефекти върху бъбреците:
При пациенти, лекувани с розувастатин е наблюдавана протеинурия, установена при изследване с тест-ленти и която е с предимно тубулен произход. В определени моменти от лечението при <1% от пациентите на 10 mg и 20 mg и при приблизително 3% от пациентите, лекувани с 40 mg, са наблюдавани промени в изследванията за протеин в урината от отрицателен резултат или следи до ++ или повече. Незначително отклонение в посока от отрицателен резултат или следи към + е наблюдавано при доза 20 т%. В повечето случаи протеинурията намалява или изчезва спонтанно в процеса на лечението. От прегледа на данните от клиничните проучвания и от постмаркетинговите проучвания досега не е идентифицирана причинно-следствена връзка между протеинурията и остро или прогресивно бъбречно заболяване.
При пациенти, лекувани с розувастатин е наблюдавана хематурия, но данните от клиничните проучвания сочат, че е с ниска честота.
Ефекти върху скелетната мускулатура:
Въздействия върху скелетната мускулатура, напр. миалгия, миопатия (включително миозит) и, рядко, рабдомиолиза, с или без остра бъбречна недостатъчност, са съобщавани при пациенти, лекувани с розувастатин, за всички дози, и особено с дози > 20 mg.
Увеличение на нивото на CK вследствие на увеличение на дозата е наблюдавано при пациенти, приемащи розувастатин; повечето от случаите са леки, асимптоматични и преходни. Ако нивото на CK се повиши (>5 пъти горната граница на нормата), лечението трябва временно да бъде преустановено (вж. точка 4.4).
Ефекти върху черния дроб:
Както при други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, увеличение на трансаминазите, свързано с дозировката, е наблюдавано при малък брой пациенти, приемащи розувастатин; повечето от случаите са леки, асимптоматични и преходни.
Постмаркетингов опит:
В допълнение на данните по-горе, следните нежелани реакции са съобщавани по време на постмаркетинговия опит с розувастатин:
Стомашно-чревни нарушения: С неизвестна честота: диария.
Хепатобилиарни нарушения: Много редки: жълтеница, хепатит; редки: повишени чернодробни трансаминази.
Нарушения на мускулно-скелетната система: Много редки: артралгия.
Нарушения на нервната система: Много редки: полиневропатия, загуба на паметта.
Нарушения на бъбреците: Много редки: хематурия.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан: С неизвестна честота: синдром на Стивънс-Джонсън
Честотата на съобщавани случаи на рабдомиолиза, сериозни бъбречни събития и сериозни чернодробни събития (които се състоят предимно в повишени чернодробни трансаминази) е по-висока при дозата от 40 mg.
4.9 Предозиране
Няма специфично лечение в случай на предозиране. При предозиране пациентът трябва да се лекува симптоматично и да се започнат поддържащи мерки според нуждата. Чернодробната функция и нивата на CK трябва да се следят. Малко е вероятно хемодиализата да бъде от полза.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: инхибитори на HMG-CoA редуктазата АТС код: С10АА07
Механизъм на действие
Розувастатин е селективен и конкурентен инхибитор на HMG-CoA редуктазата, скорост-ограничаващият ензим, който превръща З-хидрокси-З-метилглутарил коензим А в мевалонат, прекурсор на холестерола. Основното въздействие розувастатин оказва върху черния дроб, органът, в който се извършва намаляване нивото на холестерол.
Розувастатин увеличава броя на чернодробните LDL рецептори върху клетъчната повърхност, като засилва поемането и катаболизма на LDL и инхибира чернодробната синтеза на VLDL, като по този начин намалява общия брой на VLDL и LDL частици.
Фармакодинамични ефекти
Розувастатин намалява повишения LDL-холестерол, общият холестерол и триглицеридите и повишава HDL-холестерола. Той също понижава АроВ, HeHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG и увеличава АроА-I (вижте Таблица 1). Розувастатин понижава и съотношението LDL-C/HDL-C, общ C/HDL-C и HeHDL-C/HDL-C и АроВ/АроА-1.
Таблица 1 Отговор на дозата при пациенти с първична хиперхолестеролемия (тип ІІа и IIb) (коригиран среден процент на промяна от изходното ниво)
Доза | N | LDL-C | Общ-С | HDL-C | TG | HeHDL-С | АроВ | АроА-1 |
Плацебо | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | 0 |
5 | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 | 4 |
10 | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 |
20 | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 |
40 | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 | 0 |
Терапевтичният ефект се забелязва в рамките на 1 седмица от началото на лечението и 90% от максималния отговор се постига до 2 седмици. Максималният отговор обикновено се постига към 4-та седмица и се поддържа след това.
Клинична ефективност
Розувастатин е ефективен при възрастни лица страдащи от хиперхолестеролемия с или без хипертриглицеридемия независимо от расова принадлежност, пол или възраст и при специални групи като диабетици или пациенти с фамилна хиперхолестеролемия.
Обобщените данни от фаза III на клиничните проучвания показват, че розувастатин е ефективен при лечение на голяма част от пациенти с тип ІІа и IIb хиперхолестеролемия (средна изходна стойност LDL-C около 4,8 mmol/l) според определените от Европейската Общност по Атеросклероза прицелни стойности (EAS; 1998); около 80% от пациентите на 10 mg са достигнали желаните стойности на LDL-C (<3 mmol/l) според EAS.
В едно отворено проучване с форсирано титриране на дозата при 42 пациента с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия са отчетени резултатите от приемане на 20 - 40 mg розувастатин. В общата популация средното понижение на LDL-C е 22%.
При клинични изпитвания с ограничен брой пациенти розувастатин показва адитивна ефективност при намаляване на триглицеридите, когато е приеман в комбинация с фенофибрат и увеличение на нивото на HDL-C в комбинация с ниацин (вж. точка 4.4).
Не е доказано, че розувастатин предотвратява усложненията, свързани с нарушения липиден метаболизъм като исхемична болест на сърцето, тъй като все още не са завършени проучванията на розувастатин за смъртност и заболеваемост.
В едно многоцентрово, двойно сляпо, плацебо-контролирано проучване (METEOR), 984 пациенти между 45 и 70 годишна възраст с нисък риск за исхемична болест на сърцето (дефинирано като Framingham риск <10% за 10 години), със средни LDL-C 4,0 mmol/1 (154,5 mg/dL), но със субклинична атеросклероза (установена чрез измерване на Carotid Intima Media Thickness) бяха рандомизирани на 40 mg розувастатин веднъж дневно или плацебо за 2 години. Розувастатин значително забави прогресията на максималното CIMT на всички 12 места на каротидните артерии в сравнение с плацебо -0,0145 mm/година [95% доверителен интервал -0,0196, -0,0093; р<0,0001]. Промяната спрямо изходните стойности за розувастатин групата е -0,0014 mm/година (-0,12%/година [несигнификантно]) в сравнение с плацебо групата с прогресия от +0,0131 mm/година (1,12%/година [р<0,0001]). Не е демонстрирана директна взаимовръзка между понижението на СГМТ нивата и понижения риск от сърдечносъдови събития. Популацията в проучването METEOR е с нисък риск от исхемична болест на сърцето и не е представителна за таргетната популация на розувастатин 40 mg. Дозировката от 40 mg трябва да се предписва само при пациенти с тежка хиперхолестеролемия с висок сърдечносъдов риск (вж. точка 4.2).
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция:
Максимални плазмени нива се достигат приблизително 5 часа след перорално приемане. Абсолютната бионаличност е приблизително 20%.
Разпространение:
Розувастатин се поема основно от черния дроб, който е основното място на синтезиране на холестерола и отделяне на LDL-C. Обемът на разпределяне на розувастатин е приблизително 134 1. Розувастатин е свързан с плазмените протеини, предимно албумина, приблизително 90%.
Метаболизъм:
Метаболизмът на розувастатин е ограничен (приблизително 10%). In vitro проучвания на метаболизма с използване на човешки хепатоцити показват, че розувастатин е слаб субстрат за цитохром Р450 обусловен метаболизъм. CYP2C9 е основният изоензим, който участва в метаболизма на розувастатин, a 2С19, ЗА4 и 2D6 участват в по-малка степен. Основните метаболити са N-дезметил и лактон. N-дезметил е около 50% по-малко активен в сравнение с розувастатин, докато лактон се счита за клинично неактивен. Розувастатин определя повече от 90% от активността на циркулиращия HMG-CoA инхибитор на редуктазата.
Екскреция:
Приблизително 90% от розувастатин се елиминират като непроменено лекарство с фекалиите (състоящо се от абсорбирано и неабсорбирано активно вещество), като останалата част се екскретира с урината. Около 5% се екскретира непроменен в урината. Плазменият полуживот е около 19 часа. Елиминационният полуживот не се увеличава при по-високи дози. Средният плазмен клирънс е приблизително 50 литра/час (коефициент на вариабилност 21,7%). Както при други HMG-CoA инхибитори на редуктазата, чернодробното поемане на розувастатин включва мембранния преносител ОАТР-С. Този преносител е важен за чернодробното елиминиране на розувастатин.
Линейност:
Системната експозиция на розувастатин се увеличава пропорционално на приеманата доза. Няма промяна във фармакокинетичните параметри при многократно дозиране.
Специални популации:
Възраст и пол: Възрастта или полът нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката на розувастатин.
Раса: Фармакокинетичните проучвания показват, че при индивиди от азиатската раса (японци, китайци, филипинци, виетнамци и корейци), се наблюдава двукратно повишаване в средната AUC и Сmах, отколкото при индивиди от кавказката раса; при индийци е налице повишаване на средната AUC и Сmах 1,3 пъти. Един популационен фармакокинетичен анализ показва, че между индивидите от кавказката и от черната раса няма клинично значими различия.
Бъбречна недостатъчност: В едно проучване на лица с различна степен на бъбречно увреждане, лекото до умерено бъбречно заболяване не е повлияло плазмените концентрации на розувастатин или на неговия N-дезметилметаболит. Лица с тежко увреждане (CrCl <30 ml/min) са имали трикратно увеличение на плазмената концентрация в сравнение със здрави доброволци и 9 пъти по-висока концентрация на К-дезметилметаболита. Равновесните плазмени концентрации на розувастатин при пациенти на хемодиализа са приблизително 50% по-високи в сравнение със здрави доброволци.
Чернодробна недостатъчност: В едно проучване на лица с различна степен на чернодробно увреждане не са получени данни за повишена експозиция на розувастатин при пациенти с резултат Child-Pugh 7 или по-нисък. Въпреки това, при двама пациенти с резултат по Child-Pugh 8 и 9 системната експозиция е била увеличена най-малко 2 пъти в сравнение с лица с по-нисък резултат по Child-Pugh. Няма данни за пациенти с резултат по Child-Pugh. над 9.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Предклиничните данни не показват специфичен риск въз основа на стандартните проучвания за безопасна фармакология, токсичност след многократно приложение, генотоксичност и канцерогенен потенциал. Специфични тестове за ефекти върху пЕКС (гена, който кодира формиращата пори алфа-субединица на волтаж-зависимите калиеви канали в сърдечната и нервната тъкани) не са оценявани. В клинични проучвания не са наблюдавани нежелани реакции, но са регистрирани при животни при нива на експозиция близки до клиничните нива на експозиция и са както следва: В проучвания на токсичност при многократно приложение са наблюдавани хистопатологични промени на черния дроб, най-вероятно дължащи се на фармакологичното действие на розувастатин при мишки, плъхове и в по-малка степен ефекти върху жлъчния мехур при кучета, но не и при маймуни. В допълнение, при високи дози е наблюдавана токсичност върху тестисите при маймуни и кучета.
В едно проучване върху плъхове в пред- и постнаталния период е налице репродуктивна токсичност, за която се съди по намалените размери, тегло, както и по намалената преживяемост на малките. Тези резултати са наблюдавани при токсични за майката дози при системна експозиция няколко пъти над нивото на терапевтична експозиция..
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Таблетката съдържа:
Лактоза, безводна
Силициев диоксид, колоиден безводен
Силицирана микрокристална целулоза
Царевично нишесте
Талк
Натриев стеарилфумарат
Покритие на таблетката:
Хипромелоза
Манитол Е 421
Макрогол 6000
Талк
Титанов диоксид Е 171
Железен оксид, жълт Е 172
Железен оксид, червен Е 172
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
2 години
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
Срокът на годност след отваряне на бутилките от HDPE е до три месеца.
6.5 Данни за опаковката
OPA-Al-PVC/Al блистери: 7, 10,14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 98,100 филмирани таблетки.
Бутилки от HDPE с РР капачка и сушител силикагел : 30, 100 филмирани таблетки
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания.
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Sandoz d.d.
Verovskova 57, 1000 Ljubljana, Словения
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
03/2010