Simvastatin Teva tabl. film 20 mg x 10; x 20; x 28; x 30; x 50; x 60; x 84; x 90; x 98; x 100/Симвастатин
Original PDF
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Simvastatin Teva tabl. film 20 mg x 10; x 20; x 28; x 30; x 50; x 60; x 84; x 90; x 98; x 100/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Simvastatin Teva Pharma 5 mg film-coated tablets
Simvastatin Teva Pharma 10 mg film-coated tablets
Simvastatin Teva Pharma 20 mg film-coated tablets
Simvastatin Teva Pharma 40 mg film-coated tablets
Симвастатин Тева Фарма 5 mg филмирани таблетки
Симвастатин Тева Фарма 10 mg филмирани таблетки
Симвастатин Тева Фарма 20 mg филмирани таблетки
Симвастатин Тева Фарма 40 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
5 mg: Всяка филмирана таблетка съдържа 5 mg симвастатин {simvastatin).
10 mg: Всяка филмирана таблетка съдържа 10 mg симвастатин (simvastatin).
20 mg: Всяка филмирана таблетка съдържа 20 mg симвастатин (simvastatin).
40 mg: Всяка филмирана таблетка съдържа 40 mg симвастатин (simvastatin).
Помощни вещества
5 mg: Всяка филмирана таблетка съдържа 76,63 mg лактоза монохидрат.
10 mg: Всяка филмирана таблетка съдържа 71,64 mg лактоза монохидрат.
20 mg: Всяка филмирана таблетка съдържа 142,86 mg лактоза монохидрат.
40 mg: Всяка филмирана таблетка съдържа 285,76 mg лактоза монохидрат.
За пълния списък на помощните вещества виж точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Simvastatin Teva tabl. film 20 mg x 10; x 20; x 28; x 30; x 50; x 60; x 84; x 90; x 98; x 100/
Филмирана таблетка
5 mg: Светлокафява, изпъкнала филмирана таблетка с диаметър 7 mm„ с означение "7152" от едната страна на таблетката и "93" от другата.
10 mg: Светлорозова, изпъкнала филмирана таблетка, с диаметър 7 mm, с означение "7153" от едната страна на таблетката и "93" от другата.
20 mg: Жълтокафява, изпъкнала филмирана таблетка с диаметър 9 mm, с означение "7154" от едната страна на таблетката и "93" от другата.
40 mg: Розова, изпъкнала филмирана таблетка, с диаметър 11 mm, с означение "7155" от едната страна на таблетката и "93" от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1. Терапевтични показания
Хиперхолестеролемия
Лечение на първична хиперхолестеролемия и смесена дислипидемия, като доплнение кьм диетата когато лечението с диета и други нефармакологични средства (напр . физически упражнения, намаляване на телесното тегло) са неефикасни.
Лечение на хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия, като допълнение към диетата и друго липидопонижаващо лечение (напр. липопротеин с ниска плътност [LDL] афереза) или ако подобни терапевтични мерки са неподходящи.
Профилактика на сьрдечно-съдови заболявания
За намаляване на заболеваемостта и смъртността от сърдечно-съдови заболявания при пациенти с манифестни атеросклеротични заболявания на сърдечно-съдовата система или захарен диабет, с нормални или повишени нива на холестерола, като допълнително лечение за корекция на другите рискови фактори и останалата кардиопротективна терапия (вж. точка 5.1).
4.2. Дозировка и начин на приложение
Перорално приложение.
Дозовият интервал е между 5 и 80 mg/дневно дадени перорално като еднократна доза вечер. Ако е необходима корекция на дозата, тя трябва да се прави на интервали от не по-малко от 4 седмици до максимална доза от 80 mg/дневно, дадена еднократно вечер. Дозата от 80 mg се препоръчва единствено при пациенти с тежка хиперхолестеролемия и висок риск от сърдечносъдови усложнения, при които не са постигнати поставените прицелни нива на холестерола с по-ниски дози и ако очакваните благоприятни ефекти превишават потенциалния риск (виж точки 4.4 и 5.1).
Хиперхолестеролемия
Пациентите трябва да бъдат поставени на стандартна холестеролпонижаваща диета, която да продължи и по време на лечението със симвастатин. Обичайната начална доза е 10 или 20 mg/ дневно, дадени като еднократна доза вечер. При пациенти, при които е необходимо сериозно понижаване на LDL-холестерола (повече от 45%), може да се започне с начална доза от 20-40 mg/дневно, дадени като еднократна доза вечер. Ако е необходимо адаптиране на дозата, то трябва да се провежда както е описано по-горе.
Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия
Въз основа на резултатите от контролирано клинично проучване, препоръчваната доза симвастатин е 40 mg/дневно вечер или 80 mg/дневно в три отделни дози от 20 mg 20 mg и вечерна доза от 40 mg. При тези пациенти симвастатин трябва да се използва като допълнение към друга липидопонижаваща терапия (напр. LDL-афереза) или ако такова лечение не е налично.
Профилактика на сърдечно-съдови заболявания
Обичайната доза симвастатин при пациенти с висок риск от коронарни сърдечни заболявания (CHD, с или без хиперлипидемия) е 20-40 mg/дневно, дадени еднократно вечер. Лекарствената терапия трябва да започне едновременно с диета и физически упражнения. Ако е необходимо адаптиране на дозата, то трябва да се проведе както е описано по-горе.
Комбинирано приложение
Симвастатин е ефикасен при самостоятелно приложение или в комбинация със секвестранти на жлъчна киселина. Дозата симвастатин следва да се прилага 2 часа преди или 4 часа след прием на лекарства секвениращи жлъчните киселини.
При пациенти, приемащи циклоспорин, даназол, гемфиброзил или други фибрати (с изключение на фенофибрат) едновременно със симвастатин, дозата на симвастатин не трябва да превишава 10 mg/дневно. При пациенти, приемащи амиодарон или верапамил едновременно със симвастатин, неговата доза не трябва да превишава 20 mg/дневно (вж. точки 4.4 |и 4.5).
Дозировка при бъбречна недостатъчност
При пациенти с умерено тежка бъбречна недостатъчност не е необходима промяна на дозата. При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (клирънс на креатинина <30 ml/min), дози над 10 mg дневно трябва да се обсъждат внимателно и да се прилагат с повишено внимание, ако се прецени, че е необходимо.
Употреба при пациенти в старческа възраст
Не се налага адаптиране на дозата.
Употреба при деца и юноши (10-17 години)
При деца и юноши (момчета в Tanner Stage II и по-големи и момичета поне една година след първата менструация на възраст 10-17 години) с хетерозиготна семейна хиперхолестеролемия, обикновено препоръчителната начална доза е 10 mg веднъж дневно, вечер. Децата и юношите трябва да бъдат подложени на стандартна холестеролопонижаваща диета преди да започнат лечение със симвастатин; тази диета трябва да бъде продължена по време на лечението.
Препоръчителният дозов интервал е 10-40 mg/дневно; препоръчваната максимална дневна доза е 40 mg. Дозите трябва да бъдат адаптирани индивидуално според целта на терапията, както е препоръчано в насоките за педиатрично лечение (вж. точки 4.4 и 4.5).
Адаптиране на дозата трябва да се извършва през интервал от поне 4 седмици или повече.
Опитът с употребата на симвастатин при деца в предпубертетна възраст е ограничен.
4.3 Противопоказания/Simvastatin Teva tabl. film 20 mg x 10; x 20; x 28; x 30; x 50; x 60; x 84; x 90; x 98; x 100/
• Свръхчувствителност към симвастатин или някое от помощните вещества;
• Активно чернодробно заболяване или необяснимо персистиране на повишени нива на серумните трансаминази;
• Бременност и кърмене (вж. точка 4.6);
• Едновременно приложение с мощни инхибитори на CYP3A4 (като итраконазол, кетоконазол, флуконазол, позаконазол, HIV-протеазни инхибитори (напр. нелфинавир), еритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон) (вж. точка 4.5).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Миопатия/рабдомиолиза
Подобно на другите HMG-CoA редуктазни инхибитори, симвастатин в редки случаи може да предизвика развитие на миопатия, която се проявява с мускулни болки, чувствителност или слабост и повишаване нивото на креатин фосфокиназата (СРК) над 10 пъти над горната граница на нормата (ГТН).
Понякога миопатията протича под формата на рабдомиолиза със или без остра бъбречна недостатъчност, развиваща се вторично вследствие на миоглобинурия и в много редки случаи може да е фатална за пациента. Рискът от миопатия се повишава от високата активността -HMG-CoA редуктазни инхибитори в плазмата.
Както и при другите HMG-CoA редуктазни инхибитори, рискът от миопатия/рабдомиолиза е дозозависим. В проведените клинични проучвания, 41 413 пациенти са били Лекувани сьс симвастатин, При 24 747 (около 60%) от които са били включени в проучване с медиално проследяване в продължение на поне 4 години, честотата на миопатия е била около' 0,03%, 0,08% и 0,61% при доза 20 mg, 40 mg и 80 mg/дневно съответно.
В тези проучвания пациентите са били внимателно мониторирани и някои лекарства, които биха предизвикали взаимодействия са били отстранени.
В едно клинично проучване при което пациентите с анамнеза за миокарден инфаркт са били лекувани със симвастатин 80 mg/дневно (средна проследяемост 6,7 години), честотата на миопатия е била приблизително 1,0% в сравнение с 0,02% за пациентите с доза 20 mg/дневно. Приблизително половината от тези случаи на миопатия са били наблюдавани през първата година от лечението. Честотата на миопатията през следващите години от лечението е била 0,1% за всяка година (вж. точки 4.8 и 5.1).
Определяне на креатин фосфокиназата
Креатин фосфокиназата (СРК) не трябва да се измерва след тежки физически натоварвания или при наличие на други възможни причини за повишаването й, тъй като това би довело до затруднена интерпретация на получените резултати. Ако СРК е значително по-висока от нормалните стойности (>5 пъти ГГН), трябва да се проведе повторно изследване в рамките на 5 до 7 дни за потвърждение на резултатите.
Преди започване на лечението
С всички пациенти, започващи лечение със симвастатин или такива, чиято доза е повишена, трябва да бъде коментиран риска от миопатия и да бъдат посъветвани да съобщават незабавно за всеки случай на необяснима мускулна болка, чувствителност или слабост.
Трябва да се обърне особено внимание на пациенти с предразполагащи фактори за развитие на рабдомиолиза. За да се определи референтна изходна стойност, СРК трябва да се изследва преди началото на лечението във всяка от следните ситуации:
• пациенти в старческа възраст ( > 65-годишна възраст)
• жени
• бъбречно увреждане
• неконтролиран хипотиреоидизъм
• лична или фамилна анамнеза за наследствени заболявания на мускулите
• анамнеза за прояви на мускулна токсичност от страна на статини или фибрати
• злоупотреба с алкохол.
В тези ситуации трябва да се обсъди риска от прилаганото лечение и възможните ползи за пациента и да се предприеме внимателно мониториране. Ако при болния е налице анамнеза за мускулни заболявания по време на прием на статини или фибрати, лечение с друг продукт от този клас медикаменти трябва да се предприеме с повишено внимание. Ако стойностите на СРК са значително повишени (над 5 пъти ГГН), не трябва да се започва лечение.
По време на лечението
Ако по време на лечение със статини се появят мускулни болки, слабост или крампи, трябва да се проведе изследване на СРК. Ако се установи, че нивото на СРК в отсъствие на тежки физически натоварвания е значително повишено (>5 пъти ГГН), лечението трябва да бъде прекратено. Ако мускулните болки са силни и причиняват целодневен дискомфорт дори и при ниво на СРК (<5 пъти ГГН), трябва да се обсъди прекратяване на лечението. При всяко съмнение за миопатия лечението трябва да бъде прекратено.
При изчезване на оплакванията и възстановяване нивото на СРК до изходните стойности, може да се обсъди подновяване на лечението или започване на терапия с алтернативен статин в по-ниски дози и непрекъснат контрол.
По-висока честота на миопатия е била наблюдавана при пациенти с доза титрирана до 80 mg (вж. точка 5.1). Препоръчва се периодично измерване на CK, тъй като то може да е от полза за идентифициране на субклиничните случаи на миопатия. Все пак, няма гаранция че това изследване може да предотврати развитието на миопатия.
Лечението със симвастатин трябва да бъде временно спряно няколко дни преди планова операция или ако предстои тежко медицинско или хирургично състояние.
Мерки за предотвратяване на миопатия предизвикана от лекарствени взаимодействия (вж точка 4.5)
Рискът от развитие на миопатия и рабдомиолиза се повишава значително при едновременно приложение на симвастатин с мощни инхибитори на CYP3A4 (като итраконазол, кетоконазол позаконазол, еритромицин, кларитромицин, телитромицин, HIV протеазни инхибитори (напр. нелфинавир), нефазодон), както и с гемфиброзил, циклоспорин и даназол (вж. точка 4.2).
Рискът от развитие на миопатия и рабдомиолиза се повишава също и при едновременно приложение на други фибрати или при едновременна употреба на амиодарон или верапамил с по-високи дози симвастатин (виж точки 4.2 и 4.5). Рискът е повишен и при едновременно приложение на дилтиазем или амлодипин със симвастатин в доза 80 mg (вж. точки 4.2 и 4.5). Рискът от миопатия включително рабдомиолиза може да се повиши при едновременно приложение на фузидинова киселина и статини (виж точка 4.5).
Затова по отношение инхибиторите на CYP3A4, употребата на симвастатин успоредно с итраконазол, кетоконазол, позаконазол, HIV- протеазни инхибитори (напр. нелфинавир), еритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон е противопоказана (вж. точки 4.3 и 4.5).
Ако се налага лечение с итраконазол, кетоконазол, позаконазол, еритромицин, кларитромицин или телитромицин, приложението на симвастатин трябва да бъде временно прекратено. Освен това е необходимо повишено внимание при комбиниране на симвастатин с някои не толкова мощни инхибитори на CYP3A4: циклоспорин, верапамил, дилтиазем (вж. точки 4.2 и 4.5). Едновременният прием на Сок от грейпфрут и симвастатин трябва да се избягва.
При пациенти, получаващи комбинирано лечение с циклоспорин, гемфиброзил или даназол, дневната доза на симвастатин не трябва да превишава 10 mg. Комбинираното приложение на симвастатин с гемфиброзил трябва да се избягва, освен ако очакваните ползи надхвърлят повишения риск от тази комбинация. Ползата от 10 mg дневно симвастатин едновременно с други фибрати (с изключение на фенофибрат), циклоспорин или даназол, трябва да се прецени внимателно спрямо потенциалния риск от такива комбинации (вж. точки 4.2 и 4.5).
Трябва да се обърне внимание и при предписване на фенофибрат със симвастатин, тъй като всяко от тези лекарства може да предизвиква миопатия когато се прилага самостоятелно.
Трябва да се избягва комбинираното приложение на симвастатин в дози по-високи от 20 mg дневно с амиодарон или верапамил, освен ако клиничните ползи надвишават повишения риск от миопатия (вж. точки 4.2 и 4.5).
Комбинирано приложение на симвастатин в дози по-високи от 40 mg/ дневно с дилтиазем или амлодипин трябва да се избягва, освен ако клиничните ползи надвишават повишения риск от миопатия (вж. точки 4.2 и 4.5).
Редки случаи на миопатия/рабдомиолиза са били свързани с комбинирано приложение на HMG-CoA редуктазни инхибитори и липидо-понижаващи дози (>1 g/дневно) ниацин (никотинова киселина), всеки от които може да доведе до миопатия при самостоятелно приложение.
Лекарите планиращи комбинирана терапия със симвастатин и липидопонижаващй дози (> 1 g/дневно) ниацин (никотинова киселина) или продукти съдържащи ниацин трябва внимателно да преценят потенциалното съотношение полза/риск и да мониторират Пациентите си за всеки признак или симптоми на мускулна болка, чувствителност или слабост, особено през първите месеци от терапията и при повишаване на дозата на който и да е от двата лекарствени продукта.
В един междинен анализ на текущо клинично проучване, независим комитет за мониториране на безопасността е идентифицирал по-висока от очакваната честота на миопатия при пациенти от Китай, които са приемали 40 mg симвастатин и никотинова киселина/ларопипрант 2 000 mg/40 mg Това налага повишена предпазливост при лечението на пациенти от Китай със симвастатин (особено с дози от 40 mg или по-високи) едновременно с модифициращи липидите дози (>1 g/дневно) ниацин (никотинова киселина) или продукти, съдържащи ниацин. Тъй като рискът от миопатия при статините е дозозависим, употребата на симвастатин в доза от 80 mg тя с липидомодифициращи дози (>1 g/дневно) ниацин (никотинова киселина) или продукти съдържащи ниацин не се препоръчва при пациенти от китайски произход. Не е известно дали съществува повишен риск от миопатия при други пациенти от азиатски произход лекувани със симвастатин заедно с липидомодифициращи дози (>1 g/дневно) ниацин (никотинова киселина) или продукти, съдържащи ниацин.
Ако е необходимо комбинирано приложение, пациенти на лечение с фузидинова киселина и симвастатин трябва да бъдат внимателно наблюдавани (вж. точка 4.5). Може да се обмисли временно прекратяване на лечението със симвастатин.
Чернодробни ефекти
В клинични проучвания при няколко възрастни пациенти, получаващи симвастатин са наблюдавани постоянно повишени нива на серумните трансаминази (до >3 пъти ГГН). При спиране или прекратяване на лечението със симвастатин, нивата на серумните трансаминази обикновено бавно са се понижили до изходните стойности.
Преди започване на лечението и след това се препоръчва изследване на чернодробната функция когато е клинично показано. Пациенти, при които се налага постепенно повишаване на дозата до 80 mg дневно, трябва да бъдат изследвани допълнително преди повишаването й, три месеца след титриране на дозата до 80 mg и периодично след това (веднъж на полугодие) през първата година от лечението. Специално внимание трябва да се обърне на пациентите с повишени нива на серумните трансаминази, като при тях измерването трябва да се повтори веднага и да се провежда по-често. Ако се наблюдава тенденция за повишаване нивата на серумните трансаминази и особено ако повишението им до 3 пъти ГГН е трайно, лечението със симвастатин трябва да бъде прекратено.
Симвастатин трябва да прилага с повишено внимание при пациенти, които консумират големи количества алкохол.
Както при други липидопонижаващи средства, при лечение със симвастатин има съобщения за умерено повишаване на серумните трансаминази (до 3 пъти ГГН). Тези промени възникват скоро след започване на терапия със симвастатин, често са преходни, не са придружени от клинични прояви и не изискват прекъсване на лечението.
Интерстиниална белодробна болест
При някои статини, включително симвастатин, особено такива предназначени за продължително лечение (вж. точка 4.8),са били съобщени случаи на интерстициално белодробно заболяване. Проявите може да включват диспнея, непродуктивна кашлица и влошаване на общото състояние (отпадналост, загуба на тегло и повишена температура). Ако има съмнение, че пациентът развива интерстициално белодробно заболяване терапията със статини трябва да бъде прекратена.
Употреба при деца и юноши (на възраст 10 - 17 години)
Безопасността и ефективността на симвастатин при пациенти на възраст 10-17 години с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, са били оценени в контролирано клинично проучване, включващо юноши момчета в Tanner Stage II и нагоре и момичета поне една година след първата менструация. Пациентите лекувани със симвастатин са показали профил на нежелани реакции подобен на този при пациентите на плацебо.
Дози по-високи от 40 mg не са били изследвани в тази популация. В това ограничено контролирано проучване не е установен забележим ефект върху растежа и половото съзряване сред момчетата и момичетата в юношеска възраст, или някакъв ефект върху продължителността на менструалния цикъл при момичетата (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.1). Момичетата в юношеска възраст трябва да бъдат посъветвани да използват подходящи контрацептивни средства по време на лечение със симвастатин (вж. точки 4.3 и 4.6). При пациенти на възраст под 18 години, ефикасността и безопасността на са били изследвани за период на лечение по-дълъг от 48 седмици и дългосрочни ефекти върху физическото, интелектуалното и половото съзряване не са установени. Симвастатин не е проучван при пациенти на възраст под 10 години, нито при деца в предпубертетна възраст и момичета в предменструална възраст.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този продукт.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни.
Фармакодинамични взаимодействия
Взаимодействия с други липидопонижаващи лекарствени продукти, които са в състояние да предизвикат миопатия самостоятелно
Рискът от развитие на миопатия, включително рабдомиолиза се повишава при едновременно приложение с фибрати. Допълнително е налице фармакокинетично взаимодействие с гемфиброзил, което води до повишаване на плазмените нива на симвастатин (вж. по-долу, Фармакокинетични взаимодействия и точки 4.2 и 4.4). Когато симвастатин и фенофибрат се прилагат едновременно, няма доказателства, че рискът от миопатия е равен на сумата от индивидуалния риск за всяко лекарство. За другите фибрати няма адекватни данни по отношение на лекарствена безопасност и фармакокинетика. Редки случаи на миопатия/рабдомиолиза са свързвани с едновременно приложение на симвастатин с липидомодифициращи (>1 g/day) на ниацин (вж. точка 4.4).
Фармакокинетични взаимодействия
Препоръките за предписване в случаи на взаимодействия с други лекарства са обобщени в следната таблица (допълнителна информация може да бъде намерена в точки 4.2, 4.3 и 4.4.)
Лекарствени взаимодействия, които водят до повишена миопатия и рабдомиолиза
| Лекарствен продукт | Препоръки при предписване |
| Мощни инхибитори на CYP3A4 : Итраконазол Кетоконазол Позаконазол Еритромицин Кларитромицин Телитромицин HIV протеазни инхибитори (напр, нелфинавир) Нефазодон |
Противопоказани със симвастатин |
| Гемфиброзил | Да се избягва, но при необходимост, да не се надвишава дневна доза от 10 mg симвастатин. |
| Циклоспорин Даназол Фибрати (с изключение на фенофибрат) |
Да не се надвишава дневна доза от 10 mg — симвастатин. |
| Амиодарон Верапамил |
Да не се надвишава дневна доза от 20 mg симвастатин |
| Дилтиазем Амлодипин |
Да не се надвишава дневна доза от 40 mg симвастатин. |
| Фузидинова киселина | Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани. Може да се обмисли временно прекратяване на лечението със симвастатин. |
| Сок от грейпфрут | По време на лечението със симвастатин да се избягва употребата на сок от грейпфрут. |
Ефекти на други лекарства върху симвастатин
Взаимодействия, включващи инхибитори на CYP 3A4
Симвастатин е субстрат на цитохром Р450 3А4.
Мощни инхибитори на цитохром Р450 ЗА4 повишават риска от миопатия и рабдомиолиза чрез повишаване концентрацията на HMG-CoA редуктазна инхибиторна активност в плазмата, по време на лечението със симвастатин Такива инхиоитори са итраконазол, кетоконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин HIV протеазни инхибитори (напр. нелфинавир) и нефазодон. Едновременно приложение на итраконазол води до 10-кратно повишаване на експозицията на симвастатинова киселина (активният метаболит бета-хидроксикиселина). Телитромицин предизвиква 11-кратно повишаване на експозицията на тази киселина.
Следователно комбинацията с итраконазол, кетоконазол, позаконазол, HIV протеазни инхиоитори (напр. нелфинавир), еритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон е противопоказана. Ако лечението с итраконазол, кетоконазол, позаконазол, еритромицин кларитромицин или телитромицин е неизбежно, терапията със симвастатин трябва да бъде прекратена. Комбинацията на симвастатин с други не толкова мощни инхибитори на CYP3A4 като флуконазол, циклоспорин, верапамил и дилтиазем (виж точка 4.2 и 4 4) също изисква повишено внимание.
Флуконазол
Съобщени са редки случаи на рабдомиолиза свързана с едновременно приложение на симвастатин и флуконазол (виж точка 4.4).
Циклоспорин
Рискът от миопатия/рабдомиолиза се повишава при едновременно приложение на циклоспорин, главно с по-високи дози симвастатин (виж точки 4.2 и 4.4). Затова дозата на симвастатин не трябва да надвишава 10 mg дневно при пациенти на лечение с циклоспорин. Въпреки че механизмът не е напълно изяснен, установено е, че циклоспорин води до повишаване на AUC на HMG-CoA редуктазните инхибитори: повишаване на AUC на симвастатинова киселина; това най-вероятно се дължи в частност на инхибирането на CYP3A4.
Даназол
Едновременната употреба на даназол с високи дози симвастатин повишава риска от миопатия и
рабдомиолиза (виж точки 4.2 и 4.4).
Гемфиброзил
Гемфиброзил повишава AUC на киселината на симвастатин с 1,9 пъти, вероятно благодарение на инхибиране на пътя на глюкоронидацията (виж точки 4.2 и 4.4).
Амиодарон
Рискът от миопатия и рабдомиолиза се повишава при едновременно приложение на амиодарон с по-високи дози симвастатин (виж точка 4.4). В клинично проучване за миопатия е било съобщено при 6% от пациентите, получаващи 80 mg тя симвастатин и амиодарон. Затова при пациенти, получаващи едновременно лечение с амиодарон или верапамил, дневната доза на симвастатин не трябва да превишава 20 mg, освен ако клиничната полза не надвишава повишения риск от миопатия и рабдомиолиза.
Блокери на калциевите канали
• Верапамил
Рискът от миопатия и рабдомиолиза се повишава при едновременно приложение на верапамил със симвастатин 40 mg или 80 mg (виж точка 4.4). В едно фармакокинетично проучване едновременно приложение на верапамил води до 2,3-кратно повишаване на експозицията на киселината на симвастатин, най-вероятно дължащо се на инхибирането на CYPЗА4. Затова при пациенти, получаващи едновременно лечение с верапамил, дневната доза на симвастатин не трябва да надвишава 20 mg, освен ако клиничната полза не надвишава повишения риск от миопатия и рабдомиолиза.
• Дилтиазем
Рискът от миопатия и рабдомиолиза се повишава при едновременно приложение на 40 mg симвастатин и дилтиазем (виж точка 4.4). Рискът от миопатия при пациенти, получаващи едновременно 40 mg симвастатин и дилтиазем не е увеличен (виж точка 4.4). В едно фармакокинетично проучване, едновременното приложение на дилтиазем води до 2,7-кратно нарастване на експозицията на киселината на симвастатин, най-вероятно дължащо се на инхибирането на CYPЗА4. Затова при пациенти, на терапия с дилтиазем, дневната доза на симвастатин не трябва да надвишава 40 mg, освен ако клиничната полза не надвишава повишения риск от миопатия и рабдомиолиза.
• Амлодипин
Пациенти, които приемат амлодипин едновременно със симвастатин 80 mg са в повишен реск от миопатия. Рискът от миопатия при пациенти, получаващи едновременно 40 mg симвастатин и амлодипин не е увеличен. В едно фармакокинетично проучване, едновременното приложение с амлодипин е довело до 1,6-кратно повишение на експозицията на симвастатинова киселина. Затова при пациенти на терапия с амлодипин, дневната доза на симвастатин не трябва да надвишава 40 mg освен ако клиничната полза не надвишава повишения риск от миопатия и рабдомиолиза.
• Ниацин (никотинова киселина)
Редки случаи на миопатия/рабдомиолиза са били свързани със симвастатин, прилаган заедно с липидомодифициращи дози (>1 g/дневно) ниацин (никотинова киселина). В едно фармакокинетично проучване, едновременно приложение на единична доза никотинова киселина като таблетка с удължено освобождаване в доза 2 g със симвастатин 20 mg е довело до умерено повишаване на AUC на симвастатин и симвастатинова киселина и на на плазмените концентрации на симвастатинова киселина.
Фузидинова киселина
Рискът от развитие на миопатия може да бъде повишен при едновременна употреба на фузидова киселина и статини, включително симвастатин. При употребата на симвастатин са били докладвани изолирани случаи на рабдомиолиза. Трябва да се обмисли времено спиране на лечението със симвастатин. Ако е необходимо, пациентите на лечение с фузидова киселина
и симвастатин трябва да бъдат внимателно наблюдавани (вж. точка 4.4).
Сок от грейпфрут
Сокът от грейпфрут инхибира цитохром Р450 3А4. Едновременният прием на големи количества (повече от 1 литър дневно) сок от грейпфрут и симвастатин, води до 7-кратно повишаване на експозицията на симвастатинова киселина. Прием на 240 ml сок от грейпфрут сутрин и симвастатин вечер също води до 1,9-кратно нарастване. Затова прием на сок от грейпфрут по време на лечение със симвастатин трябва да се избягва.
Колхицин
Има получени съобщения за миопатия и рабдомиолиза при съпътстващо приложение на колхицин и симвастатин при пациенти с бъбречна недостатъчност. Такива пациенти се нуждаят от внимателно наблюдение, ако приемат тази комбинация. и се нуждаят
Рифампицин
Тъй като рифампицин е мощен индуктор на Р450 ЗА4, при пациенти на дългосрочна терапия с рифампицин (напр. за лечение на туберкулоза) и симвастатин може да се наблюдава липса на ефективност на симвастатин. В едно фармакокинетично проучване проведено при нормални доброволци е било установено, че областта под кривата (AUC) на симвастатинова киселина се е понижила с 93% при едновременното приложение на рифампицин.
Ефект на симвастатин върху фармакокинетиката на други вещества
Симвастатин не притежава инхибиращ ефект спрямо цитохром Р450 ЗА4. Следователно симвастатин не би следвало да повлиява концентрациите на вещества, метаболизиращи се от цитохром Р450 ЗА4.
Перорални антикоагуланти
В две клинични проучвания, едното при здрави доброволци, а другото при пациенти с хиперхолестеролемия, симвастатин в доза 20-40 mg/дневно умерено е потенцирал ефекта на кумариновите антикоагуланти: протромбиновото време отчитано като International Normalised Ratio (INR) е нарастнало от изходни стойности 1,7 до 1,8 и от 2,6 до 3,4 в проучването с доброволци и болни респективно. Съобщенията за повишено INR са много редки. При болните, приемащи кумаринови антикоагуланти, протромбиновото време трябва да се изследва преди започване на лечение със симвастатин и често в ранния етап от лечението, за да се гарантира липсата на значителни промени в този показател. Веднъж документирано стабилно състояние на протромбиново време, същото може да се мониторира на интервали от време, обикновено се препоръчва за пациентите на кумаринови антикоагуланти. Ако дозата на симвастатин се промени или лечението бъде спряно, трябва да се повтори същата процедура. Лечението със симвастатин не се асоциира с повишен риск от кървене, нито с промени в протромбиновото време, ако пациентите не приемат перорални антикоагуланти.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност
Симвастатин е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).
Безопасността при бременни жени не е установена. Не са провеждани контролирани клинични проучвания със симвастатин при бременни жени. Рядко се получават съобщения за вродени аномалии след интраутеринна експозиция на HMG-CoA редуктазни инхибитори. При анализ на приблизително 200 проследени бременни изложени на симвастатин или близки HMG-CoA редуктазни инхибитори през първия триместър, е установено, че честотата на вродените аномалии е сравнима с тази в общата популация. Броят на проследените бременности е, статистически достатъчен, за да се изключи 2,5-кратно повишаване на вродените аномалии над изходните.
Въпреки че няма доказателства, че честотата на вродените аномалии в потомството на пациенти, приемащи симвастатин или други подобни HMG-CoA редуктазни инхибитори се различава от наблюдаваната в общата популация, лечението на майки със симвастатин може да доведе до намаление във фетуса на нивото на мевалонат, който е прекурсор на биосинтеза на холестерол. Атеросклерозата е хроничен процес и обикновено прекъсването на липидопонижаващата терапия по време на бременност би имало много малко влияние върху дългосрочния риск, свързан с първичната хиперхолестеролемия. По тези причини симвастатин не трябва да се използва от бременни жени, такива, които планират да забременеят или подозират, че са бременни. Лечението със симвастатин трябва да се спре, докато трае бременността или докато не се изясни, че жената не е бременна, (вж точка 4.3 и 5.3).
Кърмене
Не е известно дали симвастатин или неговите метаболита се екскретират в човешкото мляко тъи като много лекарства се екскретират в кърмата и поради възможността от възникване на сериозни нежелани реакции, жените вземащи симвастатин не трябва да кърмят (вж. точка 4.3).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Симвастатин няма или има незначителни ефекти върху способността за шофиране или работа с машини. Все пак, по време на шофиране или работа с машини трябва да се има предвид, че има съобщения за замаяност от постмаркетинговия период.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Simvastatin Teva tabl. film 20 mg x 10; x 20; x 28; x 30; x 50; x 60; x 84; x 90; x 98; x 100/
Честотите на следните нежелани реакции, които са съобщени по време на клинични изпитвания и/или постмаркетингови наблюдения са категоризирани въз основа на оценка на тяхната честота в обширни продължителни плацебо контролирани клинични изпитвания, включително HPS и 4S съответно с 20 536 и 4 444 пациенти (вж. точка 5.1). За HPS са записвани само тежките нежелани реакции като миалгия, повишени серумни трансаминази и СРК. За 4 S са записвани всички изброени по-долу нежелани реакции. Ако честотата на нежеланите реакции при симвастатин е била по-ниска до или подобна на плацебо в тези клинични изпитвания, и е била налице сходна причинно-следствена връзка при спонтанните съобщения, тези нежелани реакции са категоризирани като "редки".
В HPS (вж. точка 5.1), включващо 20 536 болни лекувани с 40 mg симвастатин дневно (п-10 269) или плацебо (n=10 267), профилите на безопасност при пациенти на 40 mg симвастатин и при пациенти на плацебо са били сравними след средно над 5 години от изпитването. Степента на прекъсване на лечението поради нежелани ефекти е била сравнима при двете групи пациенти (4,8% при тези лекувани със симвастатин 40 mg дневно спрямо 5,1% при пациентите третирани с плацебо). Честотата на миопатия е била < 0,1% при пациентите на симвастатин. Повишено ниво на серумните трансаминази (повече от 3 пъти над горна граница на нормата) е било наблюдавано при 0,21% (n=21) от пациентите със симвастатин 40 mg дневно в сравнение с 0,09% (п = 9) от пациентите на плацебо.
Честотата на нежеланите реакции се определя по следния начин: много чести (> 1/10) чести (> 1/100; < 1/10), нечести (> 1/1 000; < 1/100), редки (> 1/10 000; < 1/1 000), много'редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (оценка на честотата не може да бъде направена от наличните данни).
Нарушения на кръвта и лимфната система
Редки: анемия
Психични нарушения
Много редки: безсъние
С неизвестна честота: депресия
Нарушения на нервната система
Редки: главоболие, парестезия, замаяност, периферна невропатия
Много редки: нарушения на паметта
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
С неизвестна честота: интерстициална белодробна болест (виж точка 4.4)
Стомашно-чревни нарушения
Редки: констипация, коремни болки, флатуленция, диспепсия, диария, гадене, повръщане, панкреатит
Хепато-билиарни нарушения
Редки: хепатит/жълтеница
Много редки: чернодробна недостатъчност
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Редки: обрив, пруритус, алопеция
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Редки: миопатия* (включително миозит), рабдомиолиза със или без остра бъбречна недостатъчност (виж точка 4.4), миалгия, мускулни крампи
* В клинично проучване, миопатия се е наблюдавала главно при пациенти лекувани със симвастатин 80 mg/дневно в сравнение с пациенти лекувани 20 mg/дневно (1,0% спрямо 0,02 % съответно).
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата
Неизвестни: еректилна дисфункция
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Редки: астения
Рядко се съобщава за изразен синдром на свръхчувствителност, включващ някои от следните прояви: ангиоедем, лупусподобен синдром, ревматична полимиалгия, дерматомиозит васкулит, тромбоцитопения, еозинофилия, ускорена СУЕ, артрит и артралгия, уртикария' фоточуствителност, треска, почервеняване, диспнея и физическо неразположение.
Изследвания
Редки: повишаване на серумните трансаминази (аланин аминотрансфераза, аспартат аминотрансфераза, гама-глутамил транспептидаза) (виж точка 4.4), повишаване на алкалната фосфатаза, повишаване на СРК (виж точка 4.4).
При някои статини са били докладвани следните допълнителни нежелани реакции: нарушения на съня, включително кошмари, загуба на памет, сексуални разстройства
Деца и юноши (на възраст 10 - 17 години)
В едно 48-седмично проучване при деца и юноши (момчета в Tanner Stage II и нагоре, и момичета поне една година след първата менструация) на възраст 10-17 години с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (п = 175), профилът на безопасност и поносимост при групата лекувана със симвастатин е бил като цяло подобен на този при групата на плацебо. Дългосрочните ефекти върху физическото, интелектуално и полово съзряване не са известни. Понастоящем няма достатъчно данни след първата година от лечението (вж. точки 4.2, 4.4 и 5.1).
4.9 Предозиране
Досега има съобщени няколко случая на предозиране. Максималната приета доза е била 3,6 g. Всички пациенти са се възстановили напълно. В случаи на предозиране няма специфично лечение. В такива случаи трябва да се предприемат поддържащи мерки и (да се прилагат симптоматични средства.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Липидомодифициращи вещества , HMG-CoA редуктазни инхибитори.
АТС код: С10АА01
След перорален прием, симвастатин, който е неактивен лактон се хидролизира в черния дроб до кореспондиращата бета-хидроксикисела форма, която е много активна в инхибирането на HMG-CoA редуктазата (3-хидрокси-3-метилглутарил коензим А редуктаза) Този ензим катализира превръщането на HMG-CoA редуктазата до мевалонат, който е ранен скоростлимитиращ етап в биосинтеза на холестерола.
Установено е, че симвастатин намалява еднакво нормалните и повишените нива на липопротеините с ниска плътност (LDL). LDL се образува от липопротеините с много ниска плътност (VLDL) и се катаболизира главно от LDL рецептори с висок афинитет. Механизмът на действие на симвастатин може би включва и намаляване концентрацията на VLDL-холестерола и индукция на LDL рецептора, което води до намаляване на производството и стимулиране разграждането на LDL холестерола. Аполипопротеин В също намалява съществено по време на терапията със симвастатин. Освен това, симвастатин умерено повишава концентрацията на липопротеините с висока плътност (HDL-холестерол) и редуцира плазмените триглицериди. Като резултат от всичко това, съотношенията между общия и HDL холестерола и между LDL и HDL холестерола намаляват.
Висок риск от коронарно сърдечно заболяване или вече съществуващо заболяване на коронарните артерии на сърието
В Heart Protection Study (HPS), ефектът от терапията със симвастатин е бил оценен при 20 536 пациенти (на възраст между 40 и 80 години), със или без хиперлипидемия и със заболяване на коронарните артерии, оклузивна артериална болест или захарен диабет. В това проучване 10 269 пациенти са били третирани със симвастатин 40 mg дневно, а на 10 267 пациенти е било давано плацебо, със средна продължителност 5 години. В началото на проучването 6 793 пациенти (33%) са били с концентрация на LDL холестерол под 116 mg/dl, при 5 063 пациенти (25%) е бил между 116 mg/dl и 135 mg/dl, и 8 680 болни (42%) са били с холестерол над 135 mg/dl.
Лечението с 40 mg симвастатин дневно в сравнение с плацебо значително понижава риска от смъртност (1 328 [12,9%] за лекуваните със симвастатин спрямо 1 507 [14,7%] за пациентите на които е давано плацебо; Р 0,0003), благодарение на намаление с 18% на честотата на смъртността поради коронарно заболяване (587 [5,7%] срещу 707 [6,9%]; Р=0,0005; намаляване на абсолютния риск с 1,2%). Понижаването на смъртността от извънсъдови причини не достига статистическа значимост. Освен това, симвастатин намалява риска от големи коронарни инциденти (съставна крайна точка, състояща се от нефатален инфаркт на миокарда или коронарно сърдечно заболяване) с 27 % (Р<0.0001). Симвастатин намалява необходимостта от процедури за коронарна реваскуларизация (включително коронарен байпас или перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика) и периферни или други некоренарни реваскуларизиращи процедури с 30% (Р<0,0001) и респективно с 16% (Р = 0,006) Симвастатин намалява риска от мозъчен удар с 25% (Р<0,0001), което би могло да се обясни с 30 % редуциране на исхемичните инсулти. В субгрупата на пациентите със закарен диабет, симвастатин редуцира риска от развитие на макроангиопатични усложнения , включващи периферни реваскуларизиращи процедури (оперативни интервенции или ангиопластика), намалява честотата на ампутация на крайници или улцерации на подбедриците с 21% (Р = 0,0293). Пропорционалното намаление на честотата на всички събития е било подобно във всички проучвани субгрупи, включително и тези без коронарно заболяване, но имащи цереброваскуларно или заболяване на периферните артерии, мъже и жени, на възраст над или под 70 години по време на включване в проучването, наличие или отсъствие на артериална хипертония и особено тези с ниво на LDL холестерола под 116 mg/dl (3,0 mmol/1).
В Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), ефектът на симвастатин върху общата смъртност е бил оценен при 4 444 пациенти с коронарно сърдечно заболяване и изходни стойности на общия холестерол между 212 и 309 mg/dl (5,5 до 8.0 mmol/1). В това многоцентрово рандомизирано, двойно сляпо, плацебо контролирано проучване, пациентите с ангина или стар миокарден инфаркт са били лекувани с диета, стандартни грижи и симвастатин 20 - 40 mg дневно (n=2,221) или плацебо (n=2,223) като средната продължителност на изпитването е била 5,4 години. Симвастатин намалява риска от смърт с 30% (абсолютно намаление на риск от 3,3%о). Рискът от смърт като следствие на коронарно заболяване е бил редуциран с 42% (абсолютно намаление на риск 3,5%). Симвастатин също намалява риска от възникване на големи коронарни инциденти (смърт от коронарно заболяване плюс потвърден в болница „тих" нефатален инфаркт на миокарда) с 34%. Освен това, симвастатин значително намалява риска от фатални и нефатални мозъчно-съдови събития (мозъчен инсулт и преходни исхемични атаки) с 28%. По отношение на смъртността поради несърдечносъдови заболявания, не е била установена статистически значима разлика.
Първична хиперхолестеролемия и комбинирана хиперлипидемия
В изпитвания, сравняващи ефикасността и безопасността на симвастатин 10, 20, 40 и 80 mg дневно при пациенти с хиперхолестеролемия, средното намаление на LDL холестерола е било съответно 30, 38, 41 и 47%. В изпитвания, включващи пациенти с комбинирана хиперлипидемия на лечение със симвастатин 40 или 80 mg, средното понижение на триглицеридите при тези болни е било 28% и 33% (за плацебо 2%) съответно, а средното повишаване на HDL холестерола е било 13 и 16% (плацебо 3%) съответно.
Клинични проучвания при деца и юноши (на възраст 10 -17 години)
В едно двойно сляпо, плацебо контролирано проучване, 175 пациенти (99 момчета в Tanner Stage II и нагоре, и 76 момичета поне една година след първата менструация) на възраст 10-17 години (средна възраст 14р1 години) с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (heFH), са били рандомизирани със симвастатин или плацебо за 24 седмици (базово изпитване). Включването в изпитването е изисквало базово ниво на LDL-C между 160 и 400 mg/dL и поне един родител с LDL-C ниво >189 mg/dL. Дозата симвастатин (веднъж дневно вечер) е била 10 mg през първите 8 седмици, 20 mg през вторите 8 седмици и 40 mg след това. По време на 24-седмично продължение, 144 пациенти са избрали да продължат лечението и са приемали симвастатин 40 mg или плацебо.
Симвастатин значително е намалил плазмените нива на LDL-C, TG и Аро В. Резултатите от 48-седмичното продължение са били сравними с тези наблюдавани при базовото изпитване. След 24 седмици лечение, средната постигната LDL-C стойност е била 124,9 mg/dL (интервал: 64,0289,0 mg/dL) в групата на симвастатин 40 mg, в сравнение с 207,8 mg/dL (интервал: 128.0334.0 mg/dL) в групата на плацебо.
След 24 седмици лечение със симвастатин (с повишаване на дозата от 10, 20 до 40 mg дневно, вечер през 8-седмични интервали), симвастатин е намалил средното LDL-C с 36,8 % (плацебо: 1,1 % повишение от базовото ниво), Аро В с 32,4 % (плацебо: 0,5 %) и средните TG нива със 7,9 % (плацебо: 3,2 %), и е повишил средните HDL-C нива с 8,3 % (плацебо: 3,6 %). Дългосрочните ползи от симвастатин при сърдечно-съдови заболявания при деца с heFH, не са известни.
Безопасността и ефикасността на дози над 40 mg дневно не са били проучвани при Деца с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия. Не е установена дългосрочната ефективност на
лечението със симвастатин в детска възраст за понижаване на заболеваемостта и смъртността в зряла възраст.
5.2 Фармакокинетични свойства
Симвастатин е неактивен лактон, който незабавно се хидролизира in vivo до съответната бета-хидроксикиселина, мощен инхибитор на HMG-CoA редуктазата. Хидролизата протича главно в черния дроб; скоростта на хидролиза в плазмата обикновено е много ниска.
Фармакокинетичните свойства не са били оценявани при възрастни хора. Няма фармакокинетични данни при деца и юноши.
Абсорбция
При хора симвастатин се абсорбира добре и се подлага на широка first-pass чернодробна екстракция. Този процес в черния дроб е зависим от чернодробния кръвоток. Черният дроб е главното място на действие на активната форма. Установено е, че наличността на бета-хидроксикиселината в системното кръвообръщение след перорална доза е по-малко от 5% от дозата.
Максималната плазмена концентрация на активните инхибитори се достига приблизително 1-2 часа след приложението на симвастатин. Едновременното приемане на храна не повлиява степента на абсорбцията.
Фармакокинетиката на една или много дози симвастатин показва, че след многократен прием не се наблюдава ефект на натрупване.
Разпределение
Симвастатин и активният му метаболит се свързват с плазмените протеини в > 95%.
Елиминация
Симвастатин е субстрат на CYP3A4 (виж точки 4.3. и 4.5). Най-важните метаболити на симвастатин налични в плазмата са бета-хидроксикиселина и още четири активни метаболита. След перорална доза радиоактивен симвастатин дадена на мъж, 13% от радиоактивността се излъчва с урината и 60% с фецеса в рамките на 96 часа. Намиращите се във фецеса количества представляват абсорбирани еквиваленти на лекарствения продукт, излъчени в жлъчния сок, както и неабсорбиран лекарствен продукт. След интравенозно приложение на бета-хидроксикиселина, времето на полуживот е 1,9 часа. Средно само около 0,3% от интравенозната доза се излъчва с урината като инхибитори.
5.3 Предклинични данни за безопасност
На база на конвенционалните изпитвания върху животни за фармакодинамика, токсичност при многократно приложение, генотоксичност и канцерогенност не се установяват други рискове за хора, които да се дължат на фармакологичния механизъм. При максимално поносими дози при плъхове и зайци, симвастатин не води до фетални малформации и няма ефект върху фертилността, репродуктивните функции или неонаталното развитие.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката:
Лактоза монохидрат
Целулоза микрокристална
Прежелатинизирано нишесте (1500)
Бутилхидроксианизол (Е320)
Магнезиев стеарат
Аскорбинова киселина
Лимонена киселина монохидрат
Филмово покритие:
При всички концентрации
Хипромелоза (Е464)
Лактоза монохидрат
Титанов диоксид (Е171)
Макрогол
Триацетин
Железен оксид, червен (E172)
5 mg:
Железен оксид, жълт (Е 172)
Железен оксид, черен (Е 172)
10 и 20 mg:
Железен оксид, жълт (Е 172)
6.2. Несъвместимост
Неприложимо
6.3. Срок на годност
2 години
6.4. Специални условия на съхранение
Да се съхранява под 25°С.
6.5. Данни за опаковката
5 mg: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 98 и 100 таблетки - Болнична опаковка 50 x1 таблетка в бели
непрозрачни РVС/РЕ/РVDС/Аl блистери в картонена кутия.
10 mg: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 и 100 таблетки - Болнична опаковка 50 x1 таблетка в бели непрозрачни РVС/РЕ/РVDС/Аl блистери в картонена кутия.
20 mg: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 и 100 таблетки - Болнична опаковка 50 x1 таблетка в бели непрозрачни РVС/РЕ/РVDС/Аl блистери в картонена кутия.
40 mg: 10, 20, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 и 100 таблетки - Болнична опаковка 50 x1 таблетка в бели непрозрачни РVС/РЕ/РVDС/Аl блистери в картонена кутия.
Не всички видове опаковки може да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при унищожаване
Всеки неизползван продукт или отпадък от продукт трябва да се унищожи съобразно местните изисквания. /
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Тева Фармасютикълс България ЕООД ул. Н.В.Гогол 15, ет. 1 София 1124 България
8. РЕГИСТРАЦИОНЕНЕ НОМЕР
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Май 2011
