КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Sildenafil Mylan 25, 50, 100 mg film-coated tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Силденафил Майлен 25 mg филмирани таблетки
Силденафил Майлен 50 mg филмирани таблетки
Силденафил Майлен 100 mg филмирани таблетки
Sildenafil Mylan 25 mg Film-coated tablets
Sildenafil Mylan 50 mg Film-coated tablets
Sildenafil Mylan 100 mg Film-coated tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 25 mg силденафил (sildenafil), като силденафил цитрат (sildenafil citrate).
Всяка таблетка съдържа 50 mg силденафил (sildenafil), като силденафил цитрат (sildenafil citrate).
Всяка таблетка съдържа 100 mg силденафил (sildenafil), като силденафил цитрат (sildenafil citrate).
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Sildenafil Mylan 25, 50, 100 mg film-coated tablets/
Филмирани таблетки.
Сини, кръгли, двойно изпъкнали филмирани таблетки, с надпис "М" от едната страна и "SL над 25" от другата страна.
Сини, кръгли, двойно изпъкнали филмирани таблетки, с надпис "М" от едната страна и "SL над 50" от другата страна.
Сини, кръгли, двойно изпъкнали филмирани таблетки, с надпис "М" от едната страна и "SL над 100" от другата страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Лечение на мъже с еректилна дисфункция, която представлява неспособност за постигане или задържане на ерекция на пениса, достатъчна за задоволителен сексуален акт.
За да бъде ефективен Силденафил Майлен е необходима сексуална стимулация.
4.2 Дозировка и начин на приложение
За перорална употреба.
Употреба при възрастни:
Препоръчителната доза е 50 mg, които се вземат при нужда приблизително един час преди сексуалния акт. В зависимост от ефекта и поносимостта дозата може да бъде увеличена до 100 mg или намалена до 25 mg. Максималната препоръчителна доза е 100 mg. Максималната препоръчителна честота на приемане е веднъж дневно. При прием на Силденафил Майлен по време на хранене началото на действието може да бъде забавено, сравнение с приема на гладно (вижте точка 5.2).
Употреба при пациенти в старческа възраст:
Корекции на дозата не са необходими при пациенти в старческа възраст.
Употреба при пациенти с увредена функция на бъбреците:
Препоръките за дозиране, дадени в "Приложение при възрастни", са валидни при пациенти с увреждане на бъбрецине в лека до умерена степен (креатининов клирънс = 30-80 ml/min).
Тъй като при пациенти с увреждане на бъбрецине в тежка степен (креатининов клирънс <30 ml/min) клирънсът на силденафил е намален, трябва да се има предвид доза от 25 mg. В зависимост от ефекта и поносимостта дозата може да бъде увеличена до 50 mg или 100 mg.
Употреба при пациенти с увредена функция на черния дроб:
Тъй като при пациенти с увреждане на черния дроб (напр. цироза) клирънсът на силденафил е намален, трябва да се има предвид доза от 25 mg. В зависимост от ефекта и поносимостта дозата може да бъде увеличена до 50 mg или 100 mg.
Употреба при деца и юноши:
Силденафил Майлен не е показана при лица под 18-годишна възраст.
Употреба при пациенти, приемащи други лекарства:
С изключение на ритонавир, за който не се препоръчва едновременна употреба със силденафил (вижте точка 4.4), при пациенти, получаващи едновременно лечение с CYP3A4 инхибитори (вижте точка 4.5.), трябва да се има предвид начална доза от 25 mg.
Пациентите трябва да бъдат стабилни по отношение на терапията с алфа-блокери преди започване на лечение със силденафил, за да се намали възможността за развитие на ортостатична хипотония. Трябва да се има предвид начална доза от 25 mg (вижте точка 4.4 и 4.5).
4.3 Противопоказания/Sildenafil Mylan 25, 50, 100 mg film-coated tablets/
Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества.
В съответствие с неговите известни ефекти върху пътя азотен окис/цикличен гуанозин монофосфат (cGMP) (вижте точка 5.1) силденафил е показал потенциране на хипотензивните ефекти на нитратите и следователно едновременното му приложение с донори на азотен окис (като амил нитрат) или нитрати под всякаква форма е противопоказано.
Продуктите за лечение на еректилната дисфункция, включително силденафил, не трябва да бъдат прилагани при мъже, на които не се препоръчва сексуална активност (например, пациенти с тежки сърдечно-съдови нарушения като нестабилна стенокардия или тежка сърдечна недостатъчност).
Силденафил Майлен е противоказан при пациенти, които имат загуба на зрението при едното око поради не-артериитна предна исхемична оптична невропатия (НАИОН), независимо дали тези епизоди са били свързани или не с предходно излагане на ФДЕ5 инхибитор (вижте точка 4.4).
Безопасността на силденафил не е проучена при следните подгрупи пациенти и следователно употребата му е противопоказана: увреждане на черния дроб в тежка степен, хипотензия (кръвно налягане < 90/50 mm Hg), анамнеза за скорошен инсулт или миокарден инфаркт и известни наследствени дегенеративни заболявания на ретината като retinitis pigmentosa (малка част от тези пациенти имат генетични аномалии, засягащи фосфодиестеразите на ретината).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Преди да бъде назначено фармакологично лечение е необходимо снемане на медицинска анамнеза и физикален статус за диагностициране на еректилната дисфункция и определяне на възможните причини.
Преди започване на каквото и да е лечение за еректилна дисфункция лекарите трябва да преценят сърдечно-съдовия статус на пациентите си, тъй като съществува степен на сърдечен риск, свързан със сексуалната активност. Силденафил има съдоразширяващи свойства, водещи до леко и преходно понижение на кръвното налягане (вижте точка 5.1). Преди предписването на силденафил лекарите трябва внимателно да преценят дали техните пациенти с определени съпътстващи
заболявания биха могли да се повлиаят неблагоприятно от тези вазодилатативни ефекти, особено в комбинация със сексуална активност. Пациенти с повишена чувствителност към вазодилататори са тези с обструкция на левокамерния изходен тракт (например аортна стеноза, хипертрофична обструктивна кардиомиопатия) и тези с редкия синдром на множествена системна атрофия, манифестиращ се с тежко нарушен автономен контрол на кръвното налягане.
Силденафил Майлен потенцира хипотензивния ефект на нитратите (вижте точка 4.3).
Има постмаркетингови съобщения за сериозни сърдечно-съдови инциденти, като миокарден инфаркт, нестабилна стенокардия, внезапна сърдечна смърт, камерна аритмия, хеморагичен инсулт, преходно нарушение на мозъчното кръвообращение, хипертензия и хипотензия, съвпадащи по време с употребата на силденафил. Повече, но не всички, от тези пациенти са имали предшестващи сърдечно-съдови рискови фактори. Повечето инциденти, за които се съобщава, са настъпили по време на или скоро след сексуална активност, а някои са възникнали скоро след приема на силденафил без сексуална активност. Не е възможно да бъде определено дали тези инциденти са свързани пряко с изложените или други фактори.
Медикаментите за лечение на еректилната дисфункция, включително силденафил, трябва да бъдат използвани внимателно при пациенти с анатомична деформация на пениса (като ангулация, кавернозна фиброза или болест на Peyronie) или при пациенти със състояния, които може да предразполагат към приапизъм (като сърповидно-клетъчна анемия, мултиплен миелом или левкемия).
Безопасността и ефективността на комбинациите на силденафил с други начини за лечение на еректилна дисфункция не са проучени. Поради това прилагането на такива комбинации не се препоръчва.
Съобщавани са зрителни дефекти и случаи на не-артериитна предна исхемична оптична невропатия във връзка с прием на силденафил и други ФДЕ5 инхибитори. Пациентът трябва да бъде посъветван, че в случай на внезапен зрителен дефект, трябва да спре приема на силденафил и незабавно да се консултира с лекар (вижте точка 4.3).
Едновременната употреба на силденафил и ритонавир не се препоръчва (вижте точка 4.5).
Препоръчва се внимание, когато силденафил се прилага на пациенти, които приемат алфа-блокери, тъй като едновременното приложение може да доведе до симптоматична хипотензия при малкото чувствителни индивиди (вижте точка 4.5). Това е най-вероятно да се прояви през първите 4 часа след приема на силденафил. Пациентите трябва да бъдат хемодинамично стабилни по отношение на терапията с алфа-блокери преди започване на лечение със силденафил, за да се намали възможността за развитие на ортостатична хипотония. Трябва да се има предвид започване на лечението със силденафил с доза от 25 mg (вижте точка 4.2). В допълнение, лекарите трябва да посъветват пациентите какво да правят при поява на симптоми на ортостатична хипотензия.
Проучвания върху човешки тромбоцити показват, че силденафил потенцира in vitro антиагрегантните свойства на натриевия нитропрусид. Липсва информация за безопасната употреба на силденафил при пациенти с нарушения на кръвосъсирването или активна пептична язва. Следователно, силденафил трябва да бъде прилаган при такива пациенти само след внимателна оценка полза-риск.
Силденафил Майлен не е показан за употреба при жени.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и друг и форми на взаимодействие
Ефекти на други лекарствени продукти върху силденафил
Проучвания in vitro:
Метаболизмът на силденафил по принцип се осъществява с помощта на изоензими ЗА4 (основен път) и 2С9 (второстепенен път) на цитохром Р450 (CYP). Поради това инхибиторите на тези изоензими могат да доведат до намаление на клирънса на силденафил.
Проучвания in vivo:
Популационният фармакокинетичен анализ на данните от клинични проучвания показва намаление на клирънса на силденафил при едновременно приложение с инхибитори на CYP3A4 (като кетоконазол, еритромицин, циметидин). Въпреки че не е било наблюдавано повишаване на честотата на нежеланите реакции при тези пациенти, когато силденафил се прилага едновременно с инхибитори на CYP3A4, трябва да се има предвид начална доза от 25 mg.
Едновременният прием на HIV-протеазния инхибитор ритонавир, който е много мощен инхибитор на Р450 след достигане на равновесни концентрации (500 mg двукратно дневно), и силденафил (100 mg еднократна доза) е довел до нарастване с 300% (4-кратно) на Сmах на силденафил и с 1000% (11-кратно) на плазмената AUC на силденафил. На 24-ия час концентрацията на силденафил в плазмата все още е била около 200 ng/ml, сравнение с концентрация от 5 ng/ml при самостоятелен прием на силденафил. Това съответства на изразените ефекти на ритонавир върху широк кръг субстрати на Р450. Силденафил не е оказал влияние върху фармакокинетиката на ритонавир. Въз основа на тези фармакокинетични резултати едновременното приложение на силденафил и ритонавир не се препоръчва (вижте точка 4.4) и при никакви обстоятелства максималната доза на силденафил не трябва да надхвърля 25 mg в рамките на 48 часа.
Едновременният прием на HIV-протеазния инхибитор саквинавир, който е инхибитор на CYP3A4, след достигане на равновесни концентрации (1200 mg три пъти дневно) и силденафил (100 mg еднократна доза) е довел до нарастване със 140% на Стах на силденафил и с 210% на AUC на силденафил. Силденафил не е оказал влияние върху фармакокинетиката на саквинавир (вижте точка 4.2). Предполага се, че по-мощни инхибитори на CYP3A4 като кетоконазол и итраконазол биха имали още по-силен ефект.
При едновременно приложение на силденафил в еднократна доза от 100 mg и специфичния CYP3A4 инхибитор еритромицин след достигане на равновесни концентрации (500 mg двукратно дневно за 5 дни) е било наблюдавано увеличение със 182% на системната експозиция (AUC) на силденафил. При здрави мъже доброволци не е бил наблюдаван ефект на азитромицин (500 mg дневно за 3 дни) върху AUC, Сmах, Тmах, елиминационната константа или полуживота на силденафил или неговите основни метаболити в циркулацията. Циметидин (800 mg), който е цитохром Р450 инхибитор и неспецифичен CYP3A4 инхибитор, е предизвикал нарастване с 56% на концентрация на силденафил в плазмата при едновременно приложение със силденафил (50 mg) при здрави доброволци.
Сокът от грейпфрут е слаб инхибитор на CYP3A4-медиирания метаболизъм в чревната стена и може да доведе до умерено нарастване на концентрациите на силденафил в плазмата.
Еднократни дози антиацид (магнезиев хидроксид/алуминиев хидроксид) не са повлияли бионаличността на силденафил.
Въпреки, че не са провеждани специфични проучвания за лекарствени взаимодействия с всички лекарствени продукти, популационният фармакокинетичен анализ не е показал ефект върху фармакокинетиката на силденафил при едновременно приложение на лекарства, от групата на инхибиторите на CYP2C9 (като толбутамид, варфарин, фенитоин), CYP2D6 (като селективните нхибитори на обратния захват на серотонина, трицикличните антидепресанти), тиазидите и сродни диуретици, бримковите и калий-съхраняващите диуретици, инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим, калциевите антагонисти, бета-адренорецепторните антагонисти или индукторите на CYP450-медиирания метаболизъм (като рифампицин, барбитурати).
Никорандил е хибрид между активатор на калиевите канали и нитрат. Поради нитратната си компонента съществува възможност за сериозно взаимодействие със силденафил.
Ефекти на силденафил върху други лекарствени продукти
Проучвания in vitro:
Силденафил е слаб инхибитор на цитохром Р450 изоензими 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4 (IC50 > 150 иМ). Като се има предвид, че максималната концентрация в плазмата след прием на силденафил в препоръчителните дози е приблизително 1 дМ, не би могло да се очаква Силденафил Майлен да повлияе клирънса на субстратите на тези изоензими.
Липсват данни за взаимодействието между силденафил и неспецифичните фосфодиестеразни инхибитори като теофилин или дипиридамол.
Проучвания in vivo:
В съответствие с познатите си действия върху пътя азотен оксид/цГМФ (вижте точка 5.1) силденафил показа потенциране на хипотензивните ефекти на нитратите и следователно, едновременното му приложение с донори на азотен оксид или нитрати под каквато и да е форма е противопоказано (вижте точка 4.3).
Едновременното приложение на силденафил на пациенти, които приемат алфа-блокери, може да доведе до симптоматична хипотензия при малкото чувствителни индивиди. Това е най-вероятно да се прояви през първите 4 часа след приема на силденафил (вижте точки 4.2 и 4.4). В три специфични проучвания за лекарствени взаимодействия алфа-блокерът доксазосин (4 mg и 8 mg) и силденафил (25 mg, 50 mg или 100 mg) са били приложени едновременно на пациенти с доброкачествена хиперплазия на простата (ДХП), стабилизирани на терапия с доксазосин. В тези изпитвани популации е наблюдавано средно допълнително намаление на кръвното налягане в легнало положение съответно 7/7 mmHg, 9/5 mmHg и 8/4 mmHg, и средно допълнително намаление на кръвното налягане в изправено положение съответно 6/6 mmHg, 11/4 mmHg и 4/5 mmHg. Когато силденафил и доксазосин са били приложени едновременно при пациенти, стабилизирани на терапия с доксазосин, са получени редки съобщения за пациенти, които са получили симптоматична ортостатична хипотония. Тези съобщения включват виене на свят и замаяност, но не и синкоп.
При едновременното прилагане на силденафил (50 mg) и толбутамид (250 mg) или варфарин (40 mg), които се метаболизират от CYP2C9, не е забелязано значимо взаимодействие.
Силденафил (50 mg) не е потенцирал допълнително удължаването на времето на кървене, предизвикано от ацетилсалициловата киселина (150 mg).
Силденафил (50 mg) не е потенцирал допълнително хипотензивните ефекти на алкохола при здрави доброволци със средни максимални концентрации на алкохол в кръвта 80 mg/dl.
Като цяло антихипертензивните лекарства, принадлежащи към следните класове: диуретици, бета-блокери, ACE инхибитори, ангиотензин II антагонисти, антихипертензивни продукти (вазодилататори и централно действащи), адренергични блокери, калциеви антагонисти и алфа-адренорецепторни блокери, не са показали различен профил на нежелани лекарствени реакции при пациенти, получаващи силденафил спрямо плацебо. В специфично проучване за лекарствено взаимодействие, при което на хипертоници е бил приложен силденафил (100 mg) едновременно с амлодипин, е настъпило допълнително понижение на систолното кръвно налягане в легнало положение с 8 mmHg. Съответното допълнително понижение на диастолното кръвно налягане в легнало положение е било 7 mmHg. Тези допълнителни понижения на кръвното налягане са били сходни с тези, наблюдавани при здрави доброволци, получаващи само силденафил (вижте точка 5.1).
Силденафил (100 mg) не е повлиял фармакокинетиката в равновесното състояние на HIV-протеазните инхибитори саквинавир и ритонавир, които са субстрати на CYP3A4.
4.6 Бременност и кърмене
Силденафил Майлен не е показан за употреба при жени.
В репродуктивни проучвания при плъхове и зайци не са били наблюдавани съществени нежелани реакции след перорално приложение на силденафил.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Няма проведени проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.
Тъй като в клинични проучвания със силденафил се съобщава за поява на световъртеж и промени в зрението, пациентите трябва да имат представа за реакциите си към силденафил преди шофиране или работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Sildenafil Mylan 25, 50, 100 mg film-coated tablets/
Профилът на безопастност на силденафил е базиран на 8691 пациенти, които са получавали препоръчвания дозов режим в 67 плацебо контролирани клинични проучвания. Най-често съобщаваните нежелани реакции в клиничните проучвания сред пациентите, на които е прилаган силденафил, са били главоболие, зачервяване, диспепсия, зрителни нарушения, назална конгестия, замайване и нарушение в цветното зрение.
Нежелани реакции от постмаркетинговия опит са събирани и покриват приблизително период от >9 години. Честотата на тези нежелани реакции не може да се определи с достоверност, тъй като не всички нежелани реакции са съобщени на притежателя на разрешението за употреба и включени в базата данни за безопасност.
В по-долу са представени всички клинично важни нежелани реакции, които са наблюдавани в клинични проучвания с честота по-голяма от плацебо по системо-органен клас и честота (много чести (>1/10), чести (>1/100 до <1/10), нечести (> 1/1000 до < 1 /100), редки (> 1/10000 до <1/1000).
В допълнение, честотата на клинично важни нежелани реакции, съобщени от постмаркетинговия опит, е включена като неизвестна.
При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1: Клинично важни нежелани реакции, съобщени с честота, по-голяма от тази на плацебо в контролирани клинични проучвания, и клинично важни нежелани реакции, съобщени от постмаркетинговия опит
| МеdDRА Системно-органен клас | Много чести (>1/10) | Чести (>1/100 до >1/10) | Нечести (>1/1000 до <1/100) | Редки (>1/10000 до 1/1000) | С неизвестна честота-честотата не може да се определи от наличните данни |
| Нарушения на имунната система | Реакции на свръхчувствителност | ||||
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Замайване | Сънливост, хипоестезия | Мозъчносъдов инцидент, синкоп | Транзиторна исхемична атака, гърч, рецидив на гърч |
| Нарушения на очите | Зрителни нарушения, нарушение в цветното зрение | Конюктивални нарушения, очни нарушения, нарушения в слъзоотделянето, други нарушения на очите | Неартериитна предна исхемична оптична невропатия (НАИОН), ретинална съдова оклузия, нарушение в зрителното поле | ||
| Нарушения на ухото и лабиринта | Вертиго шум в ушите | Глухота* | |||
| Сърдечни нарушения | Палпитации, тахикардия | Миокарден инфаркт, предсърдна фибрилация | Камерна аритмия, нестабилна стенокардия, внезапна сърдечна смърт | ||
| Съдови нарушения | Зачервяване | Хипертензия, хипотензия | |||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Назална конгестия | Епистаксис | |||
| Стомашно-чревни нарушения | Диспепсия | Повръщане, гадене, сухота в устата |
|||
| Нарушения на кожата, подкожната и меките Тъкани | Кожен обрив | Синдром на Steven Johnson, токсична епиделмална некролиза | |||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Миалгия | ||||
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | Приапизъм, удължена ерекция |
||||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Гръдна болка, умора | ||||
| Изследвания | Увеличена сърдечна честота |
* Нарушения на ухото: внезапна глухота, внезапно намаление или загуба на слух е съобщена в малък брой случаи при постмаркетингови и клинични проучвания при употребата на всички ФДЕ 5 инхибитори, включително силденафил.
4.9 Предозиране
В проучвания върху доброволци с еднократни дози до 800 mg нежеланите реакции са били подобни на тези, които се наблюдават при по-ниски дози, но тяхната честота и тежест са били по-големи. Дози от 200 mg не са довели до повишение на ефективността, но честотата на нежеланите реакции (главоболие, зачервяване, виене на свят, диспепсия, назална конгестия, нарушено зрение) е нараствала.
В случай на предозиране стандартните мерки трябва да бъдат съобразени с конкретния случай и нужди. Хемодиализата не ускорява клирънса на силденафил, тъй като той се свързва във висок процент с плазмените протеини и не се елиминира с урината.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Лекарства, които се използват при еректилна дисфункция.
АТС код: G04B Е03.
Силденафил се използва за перорално лечение на еректилната дисфункция. В естествени условия, т.е. при сексуална стимулация, той възстановява нарушената еректилна функция чрез увеличаване на кръвотока към пениса.
Физиологичният механизъм, отговорен за ерекцията на пениса, включва освобождаване на азотен оксид (N0) в кавернозното тяло по време на сексуална стимулация. След това NO активира ензима гуанилат циклаза, което води до повишаване на стойностите на цикличен гуанозин монофосфат (цГМФ), а това води до отпускане на гладката мускулатура в кавернозното тяло и приток на кръв към него.
Силденафил е мощен и селективен инхибитор на цГМФ-специфичната фосфодиестераза тип 5 (ФДЕ5) в корпус кавернозум, където ФДЕ5 е отговорна за разграждането на цГМФ. Силденафил има периферно място на действие върху ерекцията. Силденафил няма пряк релаксиращ ефект върху изолиран човешки корпус кавернозум, но мощно усилва релаксиращия ефект на NO върху тази тъкан. При активиране на метаболитната верига NO/цГМФ, както става при сексуална стимулация, инхибирането на ФДЕ5 от силденафил води до повишени стойности на цГМФ в кавернозното тяло. Следователно, за да може силденафил да осъществи своите желани благоприятни фармакологични ефекти, е необходима сексуална стимулация.
Проучванията in vitro са показали, че силденафил е селективен за ФДЕ5, която участва в процеса на ерекция. Неговият ефект върху ФДЕ5 е по-мощен, отколкото върху другите известни фосфодиестерази. Той е 10-кратно по-селективен за ФДЕ5. отколкото за ФДЕ6, която участва в процеса на фототрансдукция в ретината. В максимални препоръчителни дози селективността му е 80-кратно по-висока за ФДЕ5, отколкото за ФДЕ1 и над 700-кратно по-висока, отколкото за ФДЕ2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. По конкретно, силденафил има 4000 пъти по-голяма селективност за ФДЕ5, отколкото за ФДЕЗ-изоформата на цАМФ-специфичната фосфодиестераза, участваща в контрола на сърдечния контрактилитет.
Две клинични проучвания са били специално проведени, за да се оцени времето, което е необходимо, за да се получи ерекция в отговор на сексуална стимулация след прием на лекарството. В проучване с използване на плетизмография на пениса (RigiScan) при пациенти, които са приели силденафил на гладно, средният период до началото на ефекта при тези от тях, които са получили ерекция, характеризираща се с 60% ригидност (достатъчна за осъществяване на полов акт), е бил 25 минути (от 12 до 37 минути). В друго проучване с RigiScan, силденафил дори и 4-5 часа след приема е давал възможност за получаване на ерекция в отговор на сексуална стимулация.
Силденафил предизвиква леки и преходни понижения на кръвното налягане, които в мнозинството от случаите протичат без клинична симптоматика. Средната стойност на максималното понижение на систолното кръвно налягане в легнало положение след перорален прием на 100 mg силденафил е била 8,4 mmHg. Съответната промяна в диастолното кръвно налягане в легнало положение е била 5,5 mmHg. Тези понижения на кръвното налягане съответстват на вазодилатативния ефект на силденафил, който вероятно се дължи на повишението в стойностите на цГМФ в гладката мускулатура на кръвоносните съдове. При здрави доброволци единична перорална доза до 100 mg силденафил не води до клинично значими промени в ЕКГ.
В проучване върху хемодинамичните ефекти на еднократна перорална доза от 100 mg силденафил при 14 пациента с тежка ИБС (>70% стеноза на поне една коронарна артерия), средните стойности на систолното и диастолно налягане в покой са се понижили съответно със 7% и 6% спрямо изходните. Средното систолно белодробно налягане се е понижило с 9%. Силденафил не е предизвикал промяна в сърдечния дебит и не е нарушил кръвотока през стеснените коронарни артерии.
В двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, включващо тест с натоварване, при 144 пациенти с еректилна дисфункция и хронична стабилна стенокардия, които са провеждали редовна антиангинозна терапия (с изключение на нитрати), не са били установени клинично значими промени в продължителността на времето до поява на лимитираща стенокардия при употреба на силденафил.
Един час след прием на 100 mg силденафил при малък брой пациенти са се появили леки и преходни промени в способността за различаване на цветовете (синьо/зелено), изследвана с помощта на теста за разграничаване на 100 цветови оттенъка на Farnsworth-Munsell, като 2 часа след приема на лекарството ефектът е отзвучал напълно. Вероятният механизъм на тази промяна в цветовата дискриминация е свързан с инхибирането на ФДЕ6, която участва във фототрансдукционната каскада на ретината. Силденафил няма никакъв ефект върху зрителната острота или усещането за контраст. В малко плацебо-контролирано проучване при пациенти с доказана ранна възрастово-обусловена дегенерация на макулата (п=9) силденафил (100 mg еднократна доза) не е довел до значими промени в проведените зрителни тестове (зрителна острота, решетка на Amsler, цветова дискриминация на симулирана пътна светлинна сигнализация, периметри на Humphrey и фотострес).
Не е била установена промяна в мотилитета или морфологията на сперматозоидите след единична перорална доза от 100 mg силденафил при здрави доброволци.
Допълнителна информация от клинични проучвания
В клинични проучвания силденафил е бил приложен при повече от 8000 пациенти на възраст 19-87 години. Били са представени следните групи пациенти: пациенти в старческа възраст (19,9%), пациенти с хипертензия (30,9%), захарен диабет (20,3%), исхемична болест на сърцето (5,8%), хиперлипидемия (19,8%), травми на гръбначния мозък (0,6%), депресия (5,2%), трансуретрална резекция на простатата (ТУРП) (3,7%), радикална простатектомия (3,3%). Следните групи не са били достатъчно представени или са били изключени от клиничните проучвания: пациенти с операция в малкия таз, пациенти след лъчетерапия, пациенти с тежко увреждане на бъбреците или черния дроб и пациенти с някои сърдечно-съдови проблеми (вижте точка 4.3).
В проучванията с фиксирани дози, процентът на пациентите, съобщаващи, че лечението е подобрило тяхната ерекция, е бил 62% (25 mg), 74% (50 mg) и 82% (100 mg) спрямо 25% при плацебо. В контролирани клинични проучвания честотата на прекъсване на лечението със силденафил е била ниска и подобна на тази при плацебо.
За всички проучвания процентът на пациентите, съобщаващи за подобрение със силденафил, е била, както следва: психогенна еректилна дисфункция (84%), смесена еректилна дисфункция (77%), органна еректилна дисфункция (68%), пациенти в старческа възраст (67%), захарен диабет (59%), ИБС (69%), хипертензия (68%), ТУРП (61%), радикална простатектомия (43%), травма на гръбначния мозък (83%), депресия (75%). В дългосрочни проучвания безопасността и ефективността на силденафил са се запазили.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция:
Силденафил се абсорбира бързо. Наблюдаваните максимални концентрации в плазмата се достигат в рамките на 30 до 120 (средна стойност 60) минути след перорален прием на гладно. Средната абсолютна перорална бионаличност е 41% (диапазон 25-63%). След перорален прием на силденафил, AUC и Стах нарастват пропорционално на дозата в препоръчаните дозови граници (25-100 mg).
Когато силденафил се приема по време на хранене, скоростта на абсорбция намалява, като средното забавяне на Ттах е 60 минути, а средното понижение на Cmax е с 29%.
Разпределение:
Средният обем на разпределение в равновесно състояние (Vd) на силденафил е 105 l, което говори за разпределение в тъканите. След еднинична перорална доза от 100 mg средната максимална концентрация на силденафил в плазмата е приблизително 440 ng/ml (CV 40%). Тъй като силденафил (и неговият основен циркулиращ N-дезметил метаболит) е свързан с плазмените белтъци в 96%, това води до средна максимална концентрация на свободната форма на силденафил в плазмата от 18 ng/ml (38 nМ). Свързването с протеините е независимо от общата концентрация на лекарството.
При здрави доброволци, получаващи силденафил (100 mg еднократна доза), под 0,0002% (средно 188 ng) от приложената доза е била установена в еякулата 90 минути след приема.
Метаболизъм:
Силденафил се метаболизира главно от изоензимите на чернодробните микрозоми CYP3A4 (основен път) и CYP2C9 (второстепенен път). Основният циркулиращ метаболит се получава в резултат на N-дезметилирането на силденафил. Този метаболит има профил на фосфодиестеразна селективност, подобен на този на силденафил, и in vitro активност спрямо ФДЕ5 приблизително 50% от тази на изходното активно вещество. Концентрациите на метаболита в плазмата са приблизително 40% от тези на силденафил. N-дезметил метаболитът се метаболизира допълнително и има краен полуживот около 4 часа.
Елиминиране:
Тоталният телесен клирънс на силденафил е 41 1/h с полуживот в крайна фаза 3-5 часа. След перорално или интраенозно приложение силденафил се екскретира под формата на метаболити предимно с изпражненията (приблизително 80% от приложената перорална доза) и в по-малка степен с урината (приблизително 13% от приложената перорална доза).
Фармакокинетика при специални групи пациенти
Пациенти в старческа възраст:
Здрави доброволци пациенти в старческа възраст (на 65 или повече години) са имали намален клирънс на силденафил, което е довело до концентрации на силденафил в плазмата и на активния N-дезметилиран метаболит по-високи с около 90%, сравнение с установените при здрави по-млади доброволци (18-45 години). Поради възрастови разлики в свързването с плазмените протеини съответното увеличение на концентрациите на свободен силденафил в плазмата е било с около 40%.
Бъбречна недостатъчност:
При доброволци с увреждане на бъбреците в лека до умерена степен (креатининов клирънс=30-80 ml/min), фармакокинетиката на силденафил е останала непроменена след прием на единична перорална доза от 50 mg. Средните стойности на AUC и Cmax на N-дезметилирания метаболит са нараснали съответно със 1% и 73%, сравнение със съответни по възраст доброволци без увреждане на бъбреците. Поради високите индивидуални вариации, обаче, тези разлики не са били статистически значими. При доброволци с увреждане на функцията на бъбреците в тежка степен (креатининов клирънс < 30 ml/min), клирънсът на силденафил е бил намален, което е довело до средно нарастване на АuС и Сmах със съответно 100% и 88%, сравнение със съответни по възраст доброволци без увреждане на бъбреците. Освен това стойностите на АuС и Сmах на N-дезметилирания метаболит са нараснали значимо, съответно със 79% и 200%.
Чернодробна недостатъчност:
При доброволци с цироза на черния дроб в лека до умерена степен (А и В по Сhild-Рugh) клирънсът на силденафил е бил намален, което е довело до нарастване на АuС (с 84%) и на Сmах (с 47%), сравнение със съответни по възраст доброволци без увреждане на черния дроб. Фармакокинетиката на силденафил при пациенти с нарушена функция на черния дроб в тежка степен не е проучена.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Неклиничните данни не показват особен риск за хората на база на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, токсичност при многократно приложение, генотоксичност, карциногенен потенциал и репродуктивна токсичност.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Сърцевина на таблетката:
Микрокристална целулоза, калциев хидрогенфосфат (безводен), кроскармелоза натрий, магнезиев стеарат
Филмово покритие:
Хипромелоза (Е464), титанов диоксид (Е171), индиго-кармин алуминиев лак (Е132) триацетин,
6.2 Несъвместимости
Не е приложимо.
6.3 Срок на годност
2 години
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява при температура под 25°С.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
6.5 Данни за опаковката
Блистери от РVС/Аl, в картонена опаковка, съдържаща 1, 2. 4, 8 или 12 таблетки. Не всички видови опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Mylan S.A.S., ] 17 allée des Parcs, 69 800 Saint Priest, Франция.
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Август 2010
