1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Ригат 35 mg филмирани таблетки
Rigat 35 mg film-coated tablets ;
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Една филмирана таблетка съдържа 35 mg ризедронат натрий (risedronate sodium) (еквивалентни на 32,5 mg ризедронова киселина (risedronic acid).
Помощни вещества:
Всяка филмирана таблетка съдържа 133,449 mg лактоза монохидрат.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Rigat 35 mg film-coated tablets/
Филмирана таблетка.
Бели или почти бели, кръгли, двойноизпъкнали филмирани таблетки. Гравирани от едната страна: "M03", от другата страна са без надпис.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Лечение на постменопаузна остеопороза за намаляване риска от фрактури на прешлените. Лечение на доказана постменопаузна остеопороза за намаляване риска от фрактури на бедрото, (вж. точка 5.1).
Лечение на остеопороза при мъже с повишен риск от фрактури, (вж. точка 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Препоръчваната доза за възрастни е една филмирана таблетка от 35 mg през устата веднъж седмично. Таблетката трябва да се приема в един и същи ден всяка седмица. Абсорбцията на ризедронат натрий се влияе от храна, поради което, за да се гарантира адекватна абсорбция, пациентите трябва да приемат Ригат 35 mg:
• Преди закуска: Поне 30 минути преди първото хранене, други лекарствени средства или напитки (освен обикновена вода) през деня.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани, че ако пропуснат доза, трябва да вземат една таблетка Ригат 35 mg в деня, в който са си спомнили за нея. След това, пациентите трябва да продължат да приемат по една таблетка в деня, в който обикновено я вземат. Не трябва да се приемат две таблетки в един и същи ден.
Таблетките трябва да се поглъщат цели, без да се смучат или дъвчат. За да се подпомогне достигането на таблетката до стомаха, Ригат 35 mg трябва да се приема в правостоящо положение с чаша обикновена вода (> 120 ml). Пациентите не трябва да лягат в продължение на 30 минути след приемане на таблетката (вж. точка 4.4).
Трябва да се обмисли въпросът за приема на допълнителен калций и витамин D, ако приемът с храната е недостатъчен.
Лица в напреднала възраст
Не е необходима корекция на дозата, тъй като бионаличността, разпределението и елиминирането са сходни при лица в напреднала възраст (>60 години), с тези при по-млади индивиди.
Това беше доказано и при лица в много напреднала възраст, на 75 и - повече години, от популацията след менопауза.
Бъбречни нарушения:
При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане не се налага корекция на дозата. Употребата на ризедронат натрий е противопоказана при пациенти с тежки бъбречни увреждания (креатининов клирънс под 30 ml/min) (вж. точки 4.3. и 5.2.).
Деца:
Безопасността и ефикасността на Ригат 35 mg не е установена при деца и подрастващи.
4.3 Противопоказания/Rigat 35 mg film-coated tablets/
Свръхчувствителност към ризедронат натрий или към някое от помощните вещества.
Хипокалциемия (вж. точка 4.4).
Бременност и кърмене.
Тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min).
4.4 Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба
Храни, напитки (различни от чиста вода) и лекарствени продукти, съдържащи поливалентни катиони (например, калциев, магнезиев, железен и алуминиев) могат да нарушат абсорбцията на бисфосфонатите и не трябва да се приемат по едно и също време с Ригат 35 (вж. точка 4.5.). За да се постигне желаната ефективност, е необходимо строго спазване на препоръките за дозиране (вж. точка 4.2.).
Ефективността на бисфосфонатите при лечение на остеопорозата е свързана с наличието на ниска костна минерална плътност и/или чести фрактури.
Напредналата възраст или клинични рискови фактори за фрактури сами по себе си не са причина за започване на лечение на остеопороза с бисфосфонат.
Данните в подкрепа на ефективността на бисфосфонатите, в това число ризедронат, при много възрастни индивиди (>80 години) са ограничени (вж. точка 5.1).
Бисфосфонатите имат отношение към възникването на езофагит, гастрит, езофагеални и гастро-дуоденални улцерации. Поради това трябва да се подхожда предпазливо:
• При пациенти с езофагеални нарушения, забавящи преминаването през хранопровода или изпразването му, напр. стриктури или ахалазия
• При пациенти, които са неспособни да стоят изправени в продължение на поне 30 минути след приемане на таблетката.
• Ако ризедронат се дава на пациенти с активни или скорошни езофагеални или горни гастро-интестинални проблеми.
Изписващият трябва да изтъкне пред пациента колко е важно да се спазват указанията за дозиране и да се внимава за признаци и симптоми на евентуална езофагеална реакция. Пациентите трябва да са инструктирани да търсят навременна медицинска помощ, ако развият симптоми на езофагеално дразнене, като дисфагия, болка при преглъщане, ретростернална болка или новопоявило се усилено парене в сърдечната област.
Хипокалциемията трябва да се лекува преди започване на лечението с Ригат 35 mg, Другите нарушения в костния и минералния метаболизъм (напр. паратироидна дисфункция, хиповитаминоза) трябва да се лекуват от момента на започване на лечението с Ригат 35 mg.
Налице са съобщения за остеонекроза на челюстта, свързана в общия случай с екстракция на зъб и/или локална инфекция (включително остеомиелит) при пациенти с карцином, включени на терапевтични схеми, съставени предимно от интравенозно прилагани бисфосфонати. Много от тези пациенти са получавали също химиотерапия и кортикостероиди. За остеонекроза на челюстта се съобщава също и при пациенти с остеопороза, получаващи перорални бисфосфонати.
При пациенти със съпътстващи рискови фактори (напр. карцином, химиотерапия, лъчелечение, кортикостероиди, лоша устна хигиена) трябва да се обмисли стоматологичен преглед с подходяща профилактична дейност преди лечението с бисфосфонати.
Докато приемат лечението, тези пациенти трябва, ако е възможно, да избягват инвазивни зъбни процедури. При пациенти, развили остеонекроза на челюстта докато са на лечение с бисфосфонати, стоматологичните операции могат да утежнят състоянието. Няма налична информация за пациенти, нуждаещи се от зъбни процедури, която да предполага, че прекратяването на лечението с бисфосфонати снижава риска от остеонекроза на челюстта. Клиничната преценка на лекуващия лекар трябва да управлява терапевтичния план на всеки пациент въз основа на индивидуална оценка на съотношението полза/риск.
Това лекарство съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, лактазна недостатъчност на Lapp или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Не са провеждани проучвания за взаимодействията, но по време на клиничните изпитвания не се установяват клинично значими взаимодействия с други лекарствени продукти. При проучванията от фаза III на ежедневното приложение на ризедронат натрий при лечението на остеопороза се съобщава за прием на ацетилсалицилова киселина или нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) от съответно 33% и 45% от пациентите. При проучването от фаза III на приложението му веднъж седмично при жени в постменопауза се съобщава за прием на ацетилсалицилова киселина или НСПВС от съответно 57% и 40% от пациентите. Сред редовно употребяващите ацетилсалицилова киселина или НСПВС (3 или повече дни седмично) честотата на нежелани събития в горния отдел на стомашно-чревния тракт при лекуваните с ризедронат натрий е сходна с тази при пациентите в контролната група.
Ако се счете за уместно, ризедронат натрий може да се прилага едновременно със заместителна терапия с естрогени (единствено при жени).
Едновременното приемане на лекарства, съдържащи поливалентни катиони (напр. калций, магнезий, желязо и алуминий), пречи на резорбцията на ризедронат натрий (вж. точка 4.4).
Ризедронат натрий не се метаболизира системно, не активира цитохром Р450 ензимите и се свързва в малка степен с протеините.
4.6 Бременност и кърмене
Няма достатъчно данни за употребата на ризедронат натрий при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Проучванията върху животни показват, че малка част от ризедронат натрий преминава в кърмата.
Ризедронат натрий не трябва да се използва по време на бременност или от кърмещи жени.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са наблюдавани ефекти върху способността за шофиране и работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Rigat 35 mg film-coated tablets/
Ризедронат натрий е изследван в клинични проучвания от фаза III, обхващащи над 15 000 пациенти. Мнозинството от нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани при клиничните проучвания по тежест бяха леки до умерени и обикновено не налагаха прекратяване на терапията.
Нежеланите реакции, докладвани при клиничните проучвания от фаза III сред жени след менопауза с остеопороза, лекувани в продължение на 36 месеца с натриев ризердонат 5 mg/kg/ (n=5020) или плацебо (n=5048) и приети за евентуално или вероятно свързани с ризедронат натрий са изредени по-долу, като е използвана следната класификация (честотите спрямо плацебо са дадени в скоби): много чести (> 1/10); чести (> 1/100; < 1/10); нечести (> 1/1 000; < 1/100); редки (> 1/10 000; < 1/1 000); много редки (< 1/10 000).
Нарушения на нервната система:
Чести: главоболие (1,8% спрямо 1,4%)
Нарушения на очите:
Нечести: ирит*
Стомашно-чревни нарушения:
Чести: запек (5,0% спрямо 4,8%), диспепсия (4,5% спрямо 4,1%), гадене (4,3% спрямо 4,0%), коремни болки (3,5% спрямо 3,3%), диария (3,0% спрямо 2,7%)
Нечести: гастрит (0,9% спрямо 0,7%), езофагит (0,9% спрямо 0,9%), дисфагия (0,4% спрямо 0,2%), дуоденит (0,2% спрямо 0,1%), езофагеална язва (0,2% спрямо 0,2%)
Редки: глосит (<0,1 % спрямо 0,1 %), езофагеална стриктура (<0,1 % спрямо 0,0%)
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан:
Чести: мускулно-скелетни болки (2,1% спрямо 1,9%)
Изследвания:
Редки: отклонения в изследванията на чернодробната функция *
*Няма съответна честота от проучванията на фаза III при остеопороза; честотата се основава на находки при нежелано събитие/лабораторно изследване/повторно приложение от по-ранни клинични изпитвания.
При едногодишно, двойносляпо, многоцентрово проучване, което сравнява ризедронат натрий в доза 5 mg дневно (n=480) с ризедронат натрий в доза 35 mg седмично (n=485) при жени в постменопауза с остеопороза, профилите на безопасност и поносимост като цяло са сходни. Съобщават се следните допълнителни нежелани събития, които изследователите смятат за възможно или вероятно свързани с лекарството (честотата е по-висока сред групата на ризедронат в доза 35 mg спрямо групата на ризедронат натрий в доза 5 mg): стомашно-чревни нарушения (1,6% спрямо 1,0%) и болки (1,2% спрямо 0,8%).
При 2-годишно проучване сред мъже с остеопороза безопасността и поносимостта като цяло са сходни между лекуваната група и тази на плацебо. Нежеланите събития съответстват на вече наблюдаваните сред жените.
Лабораторни изследвания:
При някои пациенти се наблюдават ранни, преходни, асимптоматични и леки понижения в нивата на серумен калций и фосфати.
При употребата след пускане на пазара се съобщават следните допълнителни нежелани лекарствени реакции (честотата е неизвестна):
Нарушения на очите:
ирит, увеит
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан:
остеонекроза на челюстта
Нарушения на кожата и подкожната тъкан:
свръхчувствителност и кожни реакции, включващи ангиоедем, генерализиран обрив и булозни кожни реакции, някои от които тежки, включително изолирани съобщения за синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза, косопад
Нарушения на имунната система:
анафилактична реакция
Хепатобилиарни нарушения:
сериозни чернодробни нарушения. В повечето от докладваните случаи, пациентите са били лекувани и с други продукти, за които е известно, че причиняват чернодробни нарушения.
4.9 Предозиране
Няма специфична информация относно лечението на предозиране с ризедронат натрий.
След значително предозиране могат да се очакват понижения в серумния калций. При някои от тези пациенти могат да се явят признаци и симптоми на хипокалциемия.
За свързване на ризедронат натрий и понижаване на абсорбцията му трябва да се дават мляко или антиациди, съдържащи магнезий, калций или алуминий. В случай на значително предозиране, може да се обмисли стомашна промивка с цел отстраняване на неабсорбираното количество от ризедронат натрий.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Бисфосфонати
АТС код: М05ВА07
Ризедронат натрий е пиридинил бисфосфонат, който се свързва с костния хидроксиапатит и инхибира медиираната от остеокластите костна резорбция. Костният обмен се понижава, като същевременно се запазват остеобластната активност и костната минерализация. При предклиничните проучвания ризедронат натрий показва мощна антиостеокластна и антирезорбтивна активност, както и зависимо от дозата увеличаване на костната маса и биомеханичната якост на скелета. Активността на ризедронат натрий е потвърдена чрез измерване на биохимичните маркери за костен обмен по време на фармакодинамични и клинични проучвания. При проучванията сред жени в менопауза се наблюдават понижения в биохимичните маркери за костен обмен, които настъпват в рамките на 1 месец и достигат максимум след 3-6 месеца. На 12-ия месец пониженията в биохимичните маркери за костен обмен са сходни за ризедронат в доза 35 mg веднъж седмично и ризедронат в доза 5 mg дневно. При проучване сред мъже с остеопороза понижения на биохимичните маркери за костен обмен се наблюдават най-рано към третия месец и продължават да се установяват на 24-ия месец.
Лечение на постменопаузна остеопороза:
С постменопаузната остеопороза са свързани редица рискови фактори, в това число ниска костна маса, ниска костна минерална плътност, ранна менопауза, тютюнопушене и фамилна анамнеза за остеопороза. Фрактурите се явяват клинично следствие от остеопорозата. Рискът от фрактури се увеличава едновременно с броя на рисковите фактори.
Въз основа на ефектите върху средното изменение на КМП в лумбалния отдел на гръбначния стълб, ризедронат в доза 35 mg веднъж седмично (n=485) се оказва еквивалентен на ризедронат в доза 5 mg дневно (n=480) при едногодишно, двойно-сляпо, многоцентрово проучване сред жени в постменопауза с остеопороза. Клиничната програма за ризедронат натрий, прилаган веднъж дневно, проучва ефекта на ризедронат натрий върху риска от фрактури на шийката на бедрената кост и прешлени, като включва жени в ранна и късна постменопауза, със и без фрактура. Проучени са дози от 2,5 mg и 5 mg, като всички групи, включително контролните, приемат калций и витамин D (при ниски изходни нива). Абсолютният и относителният риск от нови фрактури на прешлени и шийката на бедрената кост се определят чрез анализ на „времето до първия случай".
• Две плацебо-контролирани изпитвания (n=3 661) обхващат жени в постеменопауза на възраст под 85 години с фрактури на прешлени към изходния момент. Ризедронат натрий в доза 5 mg дневно, прилаган в продължение на 3 години, понижава риска от нови фрактури на прешлени спрямо контролната група. При жени със съответно най-малко две или най-малко една фрактура на прешлени, понижението на относителния риск е съответно 49% и 41% (честотата на нови фрактури на прешлени е съответно 18,1 и 11,33% при лечение с ризедронат натрий, а с плацебо - 29,0% и 16,3%). Ефектът от лечението се наблюдава още към края на първата година от лечението. Доказани са и ползи при жени с множество фрактури към изходния момент. Ризедронат натрий в доза 5 гсщ дневно също така намалява понижението на ръста в сравнение с контролната група.
• Две допълнителни плацебо-контролирани изпитвания обхващат жени в постменопауза на възраст над 70 години, със или без фрактури на прешлени към изходния момент. Обхванати са жени на възраст 70-79 години с Т-оценка за КМП в шийката на бедрената кост <-380 (диапазон на производителя, т.е. -2,5 при използване на ИНАКЕБ III (Трето национално проучване на здравето и храненето, САЩ)) и най-малко един допълнителен рисков фактор. Жени на възраст £80 години е можело да бъдат включени въз основа на най-малко един, несвързан със скелета, рисков фактор за фрактура на шийката на бедрената кост или ниска костна минерална плътност в шийката на бедрената кост. Статистическата значимост на ефикасността на ризедронат спрямо плацебо се постига единствено когато се обединят двете групи, лекувани с дози от 2,5 mg и 5 mg. Резултатите по-долу се основават единствено на апостериорен анализ на подгрупите, определени от клиничната практика и съвременните определения за остеопороза:
В подгрупата на пациентите с Т-оценка за КМП в шийката на бедрената кост <-2,5 (КНАКЕБ III) и най-малко една фрактура на прешлени към изходния момент, ризедронат натрий, прилаган в продължение на 3 години, понижава риска от фрактури на шийката на бедрената кост с 46% спрямо контролната група (честотата на фрактури на шийката на бедрената кост при обединените групи, лекувани с ризедронат натрий в доза 2,5 и 5 mg, е 3,8%, а при плацебо - 7,4%);
Данните показват, че при лица в напреднала старческа възраст (>80 години) може да се наблюдава по-ограничен ефект. Това може да се дължи на нарастващото значение на несвързаните със скелета фактори за фрактура на шийката на бедрената кост с напредване на възрастта. При тези изпитвания данните, анализирани като вторичен краен параметър, показват понижение на риска от нови фрактури на прешлени както пациенти с ниска КМП в шийката на бедрената кост без фрактура на прешлени, така и при пациенти с ниска КМП в шийката на бедрената кост със или без фрактура на прешлени.
• В сравнение с контролата, ризедронат натрий, прилаган в доза 5 mg дневно в продължение на 3 години, увеличава костната минерална плътност (КМП) в лумбалния отдел на гръбначния стълб, шийката на бедрената кост, трохантера и китката, като запазва костната плътност в тялото на лъчевата кост.
• При проследяване на състоянието една година след прекратяване на лечението с ризедронат натрий в доза 5 mg дневно в продължение на 3 години, се отчита бързо обратно развитие на потискащия ефект на ризедронат натрий върху скоростта на костен обмен.
• Костните биопсии от жени в постменопауза, лекувани с ризедронат натрий в доза 5 дневно с продължение на 2 до 3 години, показват очакваното умерено понижение на костния обмен. Костната тъкан, образувана по време на лечението с ризедронат натрий, е с нормална ламеларна структура и костна минерализация. Тези данни, съчетани с понижената честота на свързани с остеопорозата фрактури на прешлени при жени с остеопороза, не показват вреден ефект върху качеството на костта.
Ендоскопските находки от голям брой пациенти с редица умерени до тежки стомашно-чревни оплаквания както в групата с ризедронат натрий, така и в контролната група, не показват данни за свързани с лечението стомашни, дуоденални или езофагеални язви в която и да е от групите, въпреки че в групата на ризедронат натрий нечесто се наблюдава дуоденит.
Лечение на остеопороза при мъже
Ризедронат натрий в доза 35 веднъж седмично демонстрира ефикасност при мъже с остеопороза (във възрастовия интервал от 36 до 84 години) при 2-годишно, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване сред 284 пациента (ризедронат натрий в доза 35 mg, п =191). Всички пациенти приемат допълнително калций и витамин D.
Увеличения на КМП се наблюдават още на шестия месец след започване на лечението с ризедронат натрий. Ризедронат натрий в доза 35 mg веднъж седмично води до средни увеличения на КМП на лумбалния отдел на гръбначния стълб, шийката на бедрената кост, трохантера и тазобедрената област като цяло спрямо плацебо след 2 години лечение. Ефектът върху костите (увеличение на КМП и понижение на МКО (Маркер за Костен Обем)) на ризедронат натрий е сходен при мъже и жени.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция:
Абсорбцията след перорално приемане е сравнително бърза (tmax ~ 1 час) и не зависи от дозата в рамките на проучвания дозов интервал (проучване при еднократно приложение - 2,5 до 30 ггнз; проучвания при многократно приложение - 2,5 до 5 mg дневно и до 50 mg, прилагани седмично). Средната перорална бионаличност на таблетката е 0,63% и намалява, когато ризедронат натрий се приема с храна. Бионаличността при мъже и жени е сходна.
Разпределение:
Средният равновесен обем на разпределение при човека е 6,3 l/kg- Свързването с плазмените протеини е около 24%.
Метаболизъм:
Няма данни за системно метаболизиране на ризедронат натрий.
Елиминиране:
Приблизително половината от резорбираната доза се екскретира с урината в рамките на 24 часа, а 85% от интравенозната доза се открива в урината до 28 дни. Средният бъбречен клирънс е 105 ml/min, а средният общ клирънс е 122 ml/min, като разликата вероятно се дължи на клирънс вследствие адсорбция към костите.
Бъбречният клирънс не зависи от концентрацията, но е налице линейна зависимост между бъбречния клирънс и креатининовия клирънс. Нерезорбираният ризедронат натрий се елиминира непроменен с изпражненията. След перорално приемане, профилът на концентрация-време показва три фази на елиминация с краен полуживот от 480 часа.
Специални популации
Пациенти в напреднала възраст: не се налага коригиране на дозата.
Употребяващи ацетилсалицилова киселина/НСПВС:
Сред употребяващите ацетилсалйцилова киселина или НСПВС (3 или повече дни седмично) честотата на нежелани събития в горния отдел на стомашно-чревния тракт при лекуваните с ризедронат натрий е сходна с тази при пациентите в контролната група.
5.3 Предклинични данни за безопасност
При токсикологични изследвания върху плъхове и кучета се наблюдават зависими от дозата токсични чернодробни ефекти от ризедронат натрий, предимно под формата на ензимни повишения при плъховете, съпроводени с хистологични промени. Клиничното значение на тези наблюдения не е известно. При експозиции, считани за значително превишаващи терапевтичните експозиции при човека, при плъхове и кучета се проявява тестикуларна токсичност. При гризачи често се наблюдават свързани с дозата случаи на раздразнение на горните дихателни пътища. Сходни ефекти се наблюдават и при останалите бисфосфонати. При проучванията върху гризачи за токсичност при многократно приложение се наблюдават и ефекти върху долните отдели на дихателната система, въпреки че клиничното значение на тези находки е неясно. При проучванията за репродуктивна токсичност при експозиции, близки до клиничната се наблюдават промени в осификацията на гръдната кост и/или черепа на фетусите от третирани плъхове, а при оставените да родят бременни женски - хипокалциемия и повишена смъртност. При дози от 3,2 mg/kg/ден при плъхове и 10 mg/kg/ден при зайци няма данни за тератогенност, въпреки че наличните данни са от наблюдения върху малък брой зайци. Токсичният ефект върху майката не позволява изпитването на по-високи дози. Проучванията за генотоксичност и карциногенен потенциал не показват особен риск за хората.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Сърцевина на таблетката:
Лактоза монохидрат
Нишесте, прежелатинизирано (царевично)
Целулоза, микрокристална (тип 101)
Царевично нишесте
Силициев диоксид, колоиден безводен
Натриев стеарилфумарат
Магнезиев стеарат
Филмово покритие:
Хипромелоза
Титанов диоксид (Е 171)
Лактоза монохидрат
Макрогол 3350
Триацетин
6.2 Несъвместимости
Неприложимо.
6.3 Срок на годност
2 години
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява под 30°С.
6.5 Данни за опаковката
Продуктът Ригат се предлага в картонени опаковки, съдържащи PVC/Алуминиеви блистери с 4 или 12 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати за продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Vale Pharmaceuticals Ltd.
IB Gurtnafleur Business Park, Gurtnafleur, Clonmel, Co. Tipperary Ирландия
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВОТО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
