Olanzapine Ranbaxy tabl. orodisp. 10 mg x 7; x 10; x 14; x 28; x 30; x 35; x 56; x 70/Оланзапин
Original PDF
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Olanzapine Ranbaxy tabl. orodisp. 10 mg x 7; x 10; x 14; x 28; x 30; x 35; x 56; x 70/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Оланзапин Ранбакси 5 mg таблетки, диспергиращи се в устата
Оланзапин Ранбакси 10 mg таблетки, диспергиращи се в устата
Оланзапин Ранбакси 15 mg таблетки, диспергиращи се в устата
Оланзапин Ранбакси 20 mg таблетки, диспергиращи се в устата
Olanzapine Ranbaxy 5 mg orodispersible tablets
Olanzapine Ranbaxy 10 mg orodispersible tablets
Olanzapine Ranbaxy 15 mg orodispersible tablets
Olanzapine Ranbaxy 20 mg orodispersible tablets
2 КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка, диспергираща се в устата съдържа 5 mg оланзапин. Всяка таблетка, диспергираща се в устата съдържа също 1.5 mg аспартам.
Всяка таблетка, диспергираща се в устата съдържа 10 mg оланзапин. Всяка таблетка, диспергираща се в устата съдържа също 3.0 mg аспартам.
Всяка таблетка, диспергираща се в устата съдържа 15 mg оланзапин. Всяка таблетка, диспергираща се в устата съдържа също 4.5 mgаспартам.
Всяка таблетка, диспергираща се в устата съдържа 20 mg оланзапин. Всяка таблетка, диспергираща се в устата съдържа също 6.0 mg аспартам.
За пълния списък на помощните вещества вж. точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Olanzapine Ranbaxy tabl. orodisp. 10 mg x 7; x 10; x 14; x 28; x 30; x 35; x 56; x 70/
Таблетки, диспергиращи се в устата
Светложълто до жълто оцветени кръгли таблетки с вдлъбнато релефно изображение 'OV1' от едната страна и без надпис от другата.
Светложълто до жълто оцветени кръгли таблетки с вдлъбнато релефно изображение 'OV2' от едната страна и без надпис от другата.
Светложълто до жълто оцветени кръгли таблетки с вдлъбнато релефно изображение 'OV3' от едната страна и без надпис от другата.
Светложълто до жълто оцветени кръгли таблетки с вдлъбнато релефно изображение 'OV4' от едната страна и без надпис от другата.
4 КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Възрастни:
Оланзапин е показан за лечение на шизофрения.
Оланзапин е ефективен при поддържане на клиничното подобрение по време на продължителната терапия при пациенти, които са показали начален терапевтичен отговор.
Оланзапин е предназначен за лечение на умерени до тежки манийни епизоди.
При пациенти, при които манийните епизоди се повлияват от лечение с оланзапин, продуктът се прилага за профилактика наот повторни манийни епизоди при биполарно разстройство (виж раздел 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Възрастни:
Шизофрения:
Препоръчителната начална доза е 10 ден.
Манийни епизоди: Началната доза е 15 mg/ден, приета като единична дневна доза за монотерапия или 10 mg дневно в комбинирана терапия (виж раздел 5.1).
Профилактика от повторни манийни епизоди при биполарно разстройство: Препоръчваната начална доза е 10 mg/ден. При пациенти, които са получавали оланзапин за лечение на манийни епизоди, продължителната терапия, целяща профилактика от повторен епизод, се провежда със същата доза. В случай на поява на нови манийни, смесени или депресивни епизоди, лечението с оланзапин трябва да бъде продължено (с оптимална доза), да се приложи поддържаща терапия за лечение на настроението, ако е показано клинично.
По време на лечението на шизофрения, маниен епизод и профилактика на рецидив при биполарно разстройство, дневната доза може да се коригира на базата на индивидуалния клиничен статус, като тя трябва да варира от 5 до 20 mg/ден. Приложението на по- висока от препоръчваната начална доза е показано само след съответна клинична оценка и следва да става на интервали не по- малки от 24 часа.
Оланзапин може да се дава без да се съблюдават храненията, тъй като абсорбцията му не се повлиява от храна. Трябва да се прилага постепенно намаляване на дозата, когато се планира спиране на лечението.
Оланзапин- таблетки, диспергиращи се в устата трябва да се приемат през устата, тъй като те бързо се диспергират от слюнката, в резултат на което могат да се преглъщат лесно. Премахването на интактната таблетка от устната кухина е затруднено. Тъй като ородисперсната таблетка е лесно трошлива, тя трябва да се приема веднага след отделянето и от блистера. Като алтернатива, таблетката може да се разтвори във вода или други подходящи напитки (портокалов сок, ябълков сок, мляко или кафе) непосредствено преди приема.
Оланзапин- таблетки, диспергиращи се в устата е биоеквивалентен на оланзапин таблетки със същата скорост и степен на абсорбция. Има същата честота на прием на дозата като оланзапин таблетки. Оланзапин- таблетки диспергиращи се в устата може да се използват като алтернатива на оланзапин таблетки.
Деца и юноши
Оланзапин не се препоръчва на деца и подрастващи под 18 годишна възраст, поради ограничени данни за безопасност и ефикасност. В краткосрочно проведени проучвания са докладвани по- голяма степен на покачване на телесното тегло, промени в липидите и пролактина при подрастващи, отколкото при възрастни (виж раздел 4.4, 4.8, 5.1. и 5.2).
Пациенти в старческа възраст:
По- ниска начална доза (5 mg/ден) не е задължителна, но трябва да се обмисли при пaциенти над 65 годишна възраст и такива, при които клиничните фактори го налагат (виж раздел 4.4).
Бъбречна и/ или чернодробна недостатъчност:
При такива пациенти трябва да се започне с по-ниска начална доза (5 mg). В случаи на умерена чернодробна недостатъчност (цироза, Child-Pugh клас А или В), началната доза трябва да бъде 5 mg и да се увеличава с повишено внимание.
Пол:
Дозата и дозовия интервал за жените обикновено не трябва да се променят в сравнение с дозите при мъже.
Пушачи:
Дозата и дозовия интервал за пациентите непушачи обикновено не трябва да се променят в сравнение с дозите при пациенти пушачи.
Когато е налице повече от един забавящ метаболизма фактор (женски пол, старческа възраст, непушачи), трябва да се има предвид приложението на по- ниска начална доза. При такива пациенти трябва да се подходи предпазливо при необходимост от покачване на дозата.
В случаите, когато се налага незабавно увеличаване на дозата с 2.5пц*, таблетките са средството на избор.
(Виж също раздел 4.5 и раздел 5.2.)
4.3 Противопоказания/Olanzapine Ranbaxy tabl. orodisp. 10 mg x 7; x 10; x 14; x 28; x 30; x 35; x 56; x 70/
Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества. Пациенти, за които е известно, че има риск от поява на глаукома със затворен ъгъл.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
По време на антипсихотичното лечение, подобрението на клиничното състояние на пациентите може да отнеме от няколко дни до няколко седмици. През този период, пациентите трябва да се мониторират внимателно.
Психоза свързана с деменция и/ или поведенчески нарушения.
Оланзапин не е одобрен за лечение на психоза свързана с деменция и/или поведенчески нарушения и не се препоръчва за лечение на тази група пациенти, тъй като повишава смъртността и риска от мозъчно- съдови инциденти. В плацебо контролирани клинични проучвания (с продължителност 6-12 седмици) при пациенти в напреднала възраст (средна възраст 78 години), които страдат от психоза свързана с деменция и/или поведенчески нарушения, е наблюдавано 2- кратно увеличение на смъртността при пациентите, лекувани с оланзапин, в сравнение са пациентите, лекувани с плацебо (съответно 3.5% спрямо 1.5%). По-високата смъртност не е била свързана с дозата на оланзапин (средна дневна доза 4.4 пи») или продължителността на лечението. Рисковите фактори, които предразполагат тази популация към увеличена смъртност включват възраст над 65 години, дисфагия, седация, нарушено хранене и дехидратация, белодробни заболявания (напр.пневмония с или без аспирация) или едновременна употреба на бензодиазепини. Въпреки това, честотата на смъртността е била по-висока при пациентите, лекувани с оланзапин в сравнение с тези на плацебо, независимо от тези рискови фактори.
В същите клинични проучвания са били съобщени мозъчно-съдови нежелани събития (МСНЛС, напр. инсулт, преходни нарушения на мозъчното кръвообращение), включително и с фатален изход. Наблюдавано е 3-кратно увеличаване на МСНЛС при пациенти лекувани с оланзапин в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо (съответно 1.3% спрямо 0.4%). Всички пациенти, лекувани с оланзапин или плацебо, при които са регистрирани МСНЛС са имали предшестващи рискови фактори. Възраст над 75 години и съдова/ смесена форма на деменция са били идентифицирани като рискови фактори за МСНЛС при лечението с оланзапин. Ефективността на оланзапин не е установявана в тези проучвания.
Болест на Паркинсон
Не се препоръчва употребата на оланзапин при лечение на психоза, свързана с приложение на допаминиви агонисти, при пациенти с болест на Паркинсон. По време на клинични проучвания са докладвани случаи на влошаване на паркинсоновата симптоматика и халюцинации много често и по- често в сравнение с плацебо (виж раздел 4.8), а оланзапин не е бил по- ефективен от плацебо при лечение на тези психотични симптоми. В тези проучвания, при пациентите първоначално се е изисквало да бъдат стабилизирани при най- ниската ефективна доза от анти-паркинсоновото лечение (допаминов агонист) и да останат на същото лечение и дозировка по време на проучването. Оланзапин е започнат с 2.5 mg/ден и титриран до максимум 15 mg/ден по преценка на изследователя.
Малигнен невролептичен синдром (МНС)
МНС е потенциално животозастрашаващо състояние, свързано с приложението на антипсихотици. Докладвани са много рядко случаи на МНС свързани с употреба на оланзапин. Клиничните прояви на МНС са хиперпирексия, мускулна ригидност, нарушения в мисловния процес, данни за отклонения във вегетативната нервна система (неправилен пулс или артериалното налягане, тахикардия, изпотявания и отклонения в сърдечния ритъм). Допълнителни признаци включват повишена креатин фосфокиназа, миоглобинурия (рабдомиолиза), както и остра бъбречна недостатъчност. Ако пациентът развие признаци и симптоми показателни за МНС, или наличието на неясно температурно състояние без други клинични прояви на МНС, всички антипсихотични продукти, включително и оланзапин трябва да се спрат.
Хипергликемия и диабет
Много редки са съобщенията за хипергликемия и/или поява, или декомпенсация на диабет, понякога свързан с развитие на кетоацидоза или кома, включително и фатален изход (виж раздел 4.8). В някои случаи е докладвано покачване на телесното тегло, което може да бъде предразполагащ фактор. Препоръчително е съответно клинично наблюдение. Пациенти, лекувани с какъвто и да е антипсихотичен продукт, включително оланзапин, трябва да се наблюдават за развитие на признаци и симптоми на хипергликемия (полидипсия, полиурия, полифагия и слабост), а пациентите със захарен диабет или с рискови фактори за развитие на диабет да се мониторират редовно, за да се предотврати влошаване на гликемичния контрол. Телесното тегло трябва да се следи редовно.
Промени в липидните показатели
Наблюдавани са нежелани промени в серумните нива на липидите при пациенти, лекувани с оланзапин в плацебо-контролирани клинични изпитвания (виж раздел 4.8). Липидните промени трябва да се контролират, както е възприето в клиничната практика, особено при пациенти с дислипидемия и пациенти с рискови фактори за развитие на липидни нарушения. Пациенти, лекувани с антипсихотични продуктити, включително оланзапин, трябва да се мониторират редовно за нивата на липидите според установените насоки за правилно лечение с антипсихотици.
Антихолинергична активност
Въпреки че при ин витро проучванията оланзапин показва антихолинергична активност ,опитът
при клинични проучвания доказва, че честотата на възникване на свързани с това събитие е
ниска. Тъй като клиничният опит с оланзапин при пациенти със съпътстващи заболявания е ограничен, препоръчва се той да бъде изписван с повишено внимание на пациенти с хипертрофия на простатата или паралитичен илеус и свързани с тях състояния.
Чернодробна функция
Често е наблюдавано преходно, безсимптомно покачване на чернодробните трансаминази AST и ALT, особено в ранния етап на лечението. Повишено внимание се изисква при пациенти с повишени AST и/или ALT, при които се наблюдават признаци и симптоми на чернодробно увреждане, както и при пациенти с предишни заболявания, свързани с ограничени функционални резерви на черния дроб или такива, които са били лекувани с потенциално хепатотоксични продукти. В случай на повишаване на AST и/или ALT по време на лечението е необходимо проследяване и евентуално обмисляне на намаляване на дозата. В случаите, когато е диагностициран хепатит (включващ хепатоцелуларни, холестатични или смесени чернодробни нарушения) трябва да бъде спряно лечението с оланзапин.
Неутропения
Както и при другите невролептици, и тук е необходимо внимание при пациентите, които по някаква причина са с левкопения и/или неутрофилия, при пациенти, за които е известно, че получават продукти, причиняващи неутропения, при пациенти с анамнеза за лекарствено индуцирано потискане на костния мозък/костно-мозъчна токсичност, при пациенти с потискане на костния мозък, поради съпътстващо заболяване, лъчелечение или химиотерапия, както и при пациенти с еозинофилия или миелолролиферативни заболявания. Неутропения обикновено се наблюдава често при едновременно приложение на оланзапин с валпроат (виж раздел 4.8).
Прекратяване на лечението
Остро проявяващи се симптоми като потене, безсъние, тремор, тревожност, гадене или повръщане са докладвани много рядко (< 0.01%), когато оланзапин се прекъсва изведнъж.
QT -интервал
В клинични проучвания са наблюдавани нечести (0.1% до 1%), клинично значими удължавания на QT-интервала (Fridericia QT correction [QTcF] > 500 milliseconds [msec] по всяко време след изходното изследване при пациенти с изходно QTcF <500 ms), при пациенти лекувани с оланзапин, като нямат значителни различия в свързаните с тях събития спрямо плацебо. Необходимо е обаче, както и при другите антипсихотични лекарствени продукти, оланзапин да се предписва с повишено внимание заедно с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc- интервала, особено при пациенти в напреднала възраст, пациенти със синдром на конгинетално удължен QT, конгестивна сърдечна недостатъчност, хипертрофия на сърцето, хипокалиемия или хипомагнезиемия.
Тромбемболизъм
Много рядко (0.01%) е съобщавано за венозен тромбемболизъм по време на лечение с оланзапин. Не е установена причинно-следствена връзка между появата на венозния тромбемболизъм (ВТЕ) и лечението с оланзапин. Въпреки това, тъй като пациентите с шизофрения често имат с придобити рискови фактори за венозен тромбемболизъм, трябва да бъдат идентифицирани всички възможни рискови фактори за ВТЕ, напр. обездвижване на пациентите и да бъдат предприети профилактични мерки.
ЦНС
Като се имат предвид първичните въздействия на оланзапин върху ЦНС, необходимо е да се внимава при комбинирането на продукта с други централно действащи лекарствени продукти и алкохол. Тъй като оланзапин ин витро се проявява като атагонист на допамина. възможно е лекарството да антагонизира ефекта на директните и индиректни агонисти на допамина.
Гърчове
Оланзапин трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза за гърчове или пациенти, които са изложени на фактори, които могат да понижат гърчовия праг. Рядко са докладвани случаи на гърчове при такива пациенти, които са лекувани с оланзапин. При повечето от тези случаи е имало анамнеза за гърчове или рискови фактори за гърчове.
Тардивна дискинезия
В клинични проучвания с лекарствен продукт за сравнение и продължителност една година или по- малка, приложението на оланзапин е свързано със статистически значимо намаление на случаите на дискенизия, изискващи спешно лечение. Рискът от поява на тардивна дискинезия нараства с дълготрайното приложение и в такива случаи е необходимо да се обмисли намаляване на дозата или спиране на продукта. Симптомите на тардивна дискинезия могат да се влошат временно или да се появят дори след прекъсване на лечението.
Постурална хипотония
Постурална хипотония се наблюдава нечесто при пациенти в старческа възраст. Както и при другите антипсихотици, е препоръчително да се проследява кръвното налягане периодично при пациенти над 65 годишна възраст.
Употреба при деца и юноши под 18 годишна възраст
Оланзапин не е показан за лечение при деца и юноши. Проучвания при пациенти на възраст 13-17 години, показват някои нежелани реакции, включително покачване на телесното тегло, промяна в нивата на клинично- химичните показатели и покачвания в нивата на пролактин. Дългосрочните резултати свързани с тези събития не са проучени и остават непознати (виж раздел 4.8 и раздел 5.1).
Фенилаланин
Оланзапин таблетки, диспергиращи се в устата съдържат аспартат, който е прекурсор на фенилалалнин. Той може да е вреден за хора с фенилкетонурия.
Манитол
Оланзапин таблетки, диспергиращи се в устата съдържат манитол.
4.5 Взаимодействие с други лекарства и други форми на взаимодействие
Проучвания за лекарствени взаимодействия са извършени само при възрастни.
Потенциални взаимодействия повлияващи оланзапин: Тъй като оланзапин се метаболизира от CYP1А2, веществата, които могат специфично да индуцират или инхибират този изоензим, могат да повлияят фармакокинетиката на оланзапин.
Индукция на CYP1А2:
Метаболизмът на оланзапин може да се индуцира от тютюнопушене и карбамазепин, което може да предизвика намаляване на серумната концентрация на оланзапин. Наблюдавано е само леко до умерено увеличаване на клирънса на оланзапин. Клиничното значение по всяка вероятност е ограничено, но се препоръчва клинично наблюдение и при необходимост може да се обсъди увеличаване на дозата оланзапин (виж раздел 4.2).
Инхибиране на CYP1А2:
Флувоксамин, специфичен CYP1А2 инхибитор, е показал значително инхибиране на метаболизма на оланзапин. Средното увеличаване на Cmax на оланзапин след флувоксамин е било 54% при жени непушачки и 77% при мъже пушачи. Средното увеличаване на AUC на оланзапин е било 52% и респективно 108%. При пациенти, които приемат флувоксамин или друг инхибитор на CYP1А2, като ципрофлоксацин трябва да се обсъди по- ниска начална доза. Намаляване на дозата на оланзапин трябва да се обсъди, ако е започнато лечение с инхибитор на CYP1А2.
Намаляване на бионаличността:
Активният въглен намалява бионаличността на оланзапин с 50% до 60% и трябва да се приема поне 2 часа преди или след оланзапин. Няма данни, че флуоксетин (инхибитор на CYP2D6), еднократни дози антиацид (алуминий, магнезий) или циметидин повлиява сигнификантно фармакокинетиката на оланзапин.
Влияние на оланзапин върху други лекарствени продукти:
Оланзапин може да антагонизира ефекта на директните и индиректните допаминови агонисти.
Оланзапин не инхибира основните CYP450 изоензими in vitro (напр. 1A2,2D6,2С9,2С19, ЗА4). Липсата на взаимодействие се потвърждава в ин виво изследвания, където не е наблюдавано инхибиране на метаболизма от описаните по-долу активни вещества: трициклични антидепресанти (Неселективни инхибитори на обратното захващане на моноамините ) (метаболизиращи се предимно от CYP2D6), варфарин (CYP2C9), теофилин (CYP1A2) или диазепам (CYP3A4 и 2С19).
Не е установено взаимодействие на оланзапин с Литий или бипериден, приложени успоредно с него.
Терапевтичното лекарствено мониториране на плазмените нива на валпроат не показва, че е необходима корекция на дозировката, след включването на оланзапин.
Влияние върху централната нервна система
Трябва да се подхожда с внимание при пациенти, които приемат алкохол или получават лекарствени продукти, които могат да потиснат функцията на централната нервна система.
Не се препоръчва съвместната употреба на оланзапин с антипаркинсонови средства при пациенти с болест на Паркинсон и деменция (виж раздел 4.4).
QTc интервал
Трябва да се подхожда с внимание при пациенти, които приемат оланзапин съвместно с продукти, които удължават ОТс интервала (виж раздел 4.4).
4.6 Бременност и кърмене
Няма проведени достатъчен брой контролирани проучвания върху бременни жени. Пациентките трябва да бъдат съветвани да уведомят своя лекар, ако забременеят или имат намерение да забременеят по време на лечението с оланзапин. Поради ограничения опит при хора, в такива случаи лекарственият продукт може да се използва по време на бременност, само ако потенциалната полза надвишава потенциалните рискове за плода.
Много рядко са получавани спонтанни съобщения за тремор, хипертония, летаргия и сънливост при деца, родени от майки, които са приемали оланзапин през третия триместър на бременността.
В клинично изпитване със здрави, кърмещи жени, оланзапин се е екскретирал с майчиното мляко. Средната експозиция за деца (mg/kg) при steady-state е изчислена на 1,8 % от дозата която е приела майката (mg/kg). Пациентките трябва да бъдат съветвани да не кърмят децата си, ако приемат оланзапин.
4.7 Влияние върху способността за шофиране и работа с машини
Не са проведени проучвания за влиянието върху способността за шофиране и работа с машини Оланзапин може да предизвика сънливост и световъртеж и затова пациентите трябва да бъдат
предупредени в случаи, че им се налага да управляват машини, в това число и моторни превозни средства.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Olanzapine Ranbaxy tabl. orodisp. 10 mg x 7; x 10; x 14; x 28; x 30; x 35; x 56; x 70/
Възрастни
Най-чести (докладвани при > 1% пациентите) нежелани реакции свързани с употребата на оланзапин при клинични проучвания са сомнолентността, наддаване на тегло, еозинофилия, повишено ниво на пролактин, холестерол, глюкоза и триглицеридите (виж раздел 4.4), глюкозурия, повишен апетит, замаяност, акатизия, паркинсонизъм (виж раздел 4.4), дискинезия, ортостатична хипотония, антихолинергични ефекти, обратими асимптоматични покачвания на чернодробните трансаминази (виж раздел 4.4), обрив, астения, умора и едем.
Представената таблица съдържа нежелани лекарствени реакции и отклонения в лабораторните показатели докладвани чрез спонтанни съобщения и при клинични проучвания. В рамките на групирането по честота, нежеланите реакции се представят в низходящ ред по отношение на сериозността. Честотата на нежеланите реакции е както следва: много чести(> 10%), чести (> 1% и< 10%), нечести (> 0.1% и < 1%), редки (> 0.01% и< 0.1%), много редки (< 0.01%), неизвестни (не могат да бъдат определени от наличните данни).
Много чести | Чести | Нечести | Неизвестни | |
Нарушения на кръвта и лимфната система | еозинофилия | неутропения левкопения |
тромбоцитопения | |
Нарушения на имунната система | алергични реакции | |||
Нарушения на метаболизма и храненето | Повишаване на тегло1 | Повишени нива на холестерол2'3 Повишени нива на глюкозата4 Повишени нива на триглицериди2,5 глюкозурия повишен апетит | Поява или декомпенсация на известен захарен диабет, понякога свързан с развитие на кетоацидоза или кома, включително и фатален край (виж раздел 4.4) хипотермия | |
Нарушения на нервната система | Сомнолентност | световъртеж акатизия6 паркинсонизъм6 дискинезия6 | Гърчове или в повечето от тези случаи анамнеза за гърчове или рискови фактори за развитието им Невролептичен малигнен синдром (виж раздел 4.4) Дистония включително (окулогирацйя ). Тардивна дйскиезия Симптоми на отнемане | |
Нарушения от страна на сърцето | брадикардия удължаване на QTc интервала(виж раздел 4.4) | камерна тахикардия/фибрилация, внезапна смърт (виж раздел 4.4) | ||
Съдови нарушения | ортостатична хипотония | Тромбемболия (включително белодробен емболизъм и тромбоза на дълбоките вени) | ||
Нарушения на стомашно-чревния тракт | лек, преходен антихолинергичен ефект включващ запек и сухота в устата | панкреатит | ||
Нарушения на черния дроб и жлъчката | преходно, безсимптомно покачване на чернодробните трансаминази (ALT, AST), особено при ранна фаза на лечение (виж раздел 4.4.) | хепатит (влкючващ хепатоцелуларно, холестатично или смесено нарушение) | ||
Нарушения на кожата и подкожните тъкани | обрив | реакции на фоточувствителност, алопеция |
||
Мускулно-скелетни и съединително-тьканни нарушения | рабдомиолиза | |||
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Закъснение на микцията | |||
Нарушения на репродуктивната система и заболявания на млечната жлеза | приапизъм | |||
Общи нарушения и такива, свързани с мястото на приложение | Астения умора отоци | |||
Изследвания | увеличени нива на пролактин в плазмата8 | Увеличаване на креатинин фосфокиназата Повишен тотален билирубин | Повишена алкална фосфатаз |
1Клинично значимо повишаване на теглото се наблюдава при всички бодимас индекс категории (БМИ). Покачване на теглото с >7 % от стартовото ниво е много често наблюдавано и с > 15% е често наблюдавано. Покачване на теглото с > 25% от стартовото при дългосрочно проучвания се наблюдава често.
2Средната стойност на повишаване на нивата на липидите (общ холестерол, LDL холестерол и триглицериди) е по- значителна при тези без анамнеза за нарушение на липидния метаболизъм в началото на проучването.
3Наблюдавано при нормални изходни нива на холестерол, измерени на гладно (< 5.17 mmol/l), които се повишават до високи (> 6.2 mmol/l). Промени в тоталните нива на холестерола от гранични на изходно ниво, измерени на гладно (5.17 - < 6.2 mmol/l) до високи (>6.2 mmol/l) се наблюдават много често.
4Наблюдавани при нормални изходни нива на глюкоза (< 5.56 mmol/l), измерени на гладно, които се повишават до високи (> 7 mmol/l). Промени в изходните нива (> 5.56 - < 7 mmol/l) на глюкозата, измерена на гладно от гранични до високи (> 7 mmol/l) се наблюдават много често .
5 Наблюдавани при нормални изходни нива(< 1.69 mmol/l), измерени на гладно, които се повишават до високи (2.26 mmol/l). Промени в изходните нива (> 1.69 mmol/l - < 2. 26mmol/l) на триглицеридите, измерена на гладно от гранични до високи (> 2.26 mmol/l) се наблюдават много често.
6 В клинични изпитвания, честотата на паркинсонизъм и дистония при пациенти, лекувани с оланзапин са като численост повече, но без статистически значими разлики, в сравнение с плацебо. При лекуваните с оланзапин пациенти се наблюдават по-малко случаи на паркинсонизъм, акатизия и дистония в сравнение с титрирани дози халоперидрл. При липса на подробна информация в анамнезата на пациента за остри и тардивни екстрапирамидни двигателни нарушения, не може да се направи извод в момента, че оланзапин предизвиква по-рядко или в по- малка степен тардивна дискинезия и/или други тардивни екстрапирамидни синдроми.
7 Остри симптоми като потене, безсъние, тремор, гадене и повръщане са съобщавани, когато приема на оланзапин се спира рязко.
8 Свързаните с това клинични прояви (напр. гинекомастия, галакторея и нарастване на гърдите) се наблюдават рядко. При повечето пациенти, нивата се връщат до нормалните без да е необходимо прекратяване на лечението.
Продължителна употреба (поне 48 седмици)
С удължаване на периода на прием на оланзапин се увеличава процента на пациентите, които развиват нежелани лекарствени реакции с клинично значими промени в покачването на телесното тегло, тоталния/ LDL/ HDL холестерол или триглицеридите. При възрастни пациенти с продължителност на терапията 9-12 месеца, темпото на покачване на средното ниво на глюкозата в кръвта се забавя след приблизително 4-6 месеца.
Допълнителна информация за специални популации пациенти
В клиничните проучвания при пациенти в старческа възраст с деменция, лечението с оланзапин е свързвано с по-голяма честота на смъртни случаи и мозъчно-съдови нежелани лекарствени събития, в сравнение с плацебо (виж също 4.4). Много чести (>10%) нежелани лекарствени реакции, свързани с употребата на оланзапин при тази група пациенти, са били смущенията в походката и паданията. Често са наблюдавани пневмония, повишена телесна температура летаргия, еритема, зрителни халюцинации и инконтиненция на урината (1-10%).
В клинични проучвания, при пациенти с лекарствено-индуцирани психози (агонисти на допамина), свързани с болестта на Паркинсон, е докладвано влошаване на паркинсоновата симптоматика и халюцинации много често и по-често в сравнение с плацебо.
В едно клинично проучване при пациенти с биполарна мания, комбинираната терапия с валпроат и оланзапин е довела до неутропения в 4,1% от случаите. Вероятен предразполагащ фактор може би са високите плазмени нива на валпроат. Оланзапин приложен с литий или валпроат води до увеличаване случаите на тремор (> 10%), сухота в устата, увеличаване на апетита и увеличаване на теглото.Смушения в говора също са докладвани често (1-10%). По време на лечението с оланзапин в комбинация с литий или дивалпроекс, повишаване с > 7% от изходното тегло се наблюдава при 17,4% от пациентите по време на лечение на острото състояние (до 6-тата седмица). Продължително лечение с оланзапин (до 12 месеца) по повод на профилактика на обостряния при пациенти с билоларни разстройства се свързват с увеличаване
на телесното тегло с >7% спрямо изходното телесно тегло при 39,9% от пациентите.
Деца и юноши
Оланзапин не е предназначен за лечение на деца и юноши под 18 годишна възраст. Въпреки това няма проведени клинични проучвания, които да сравняват влиянието при възрастни и юноши едновременно. Данните, получени от изследванията при възрастни се сравняват с тези, получени от изследванията при юноши.
Представената таблица обобщава нежеланите лекарствени реакции докладвани с по-голяма честота при юноши (13-17 годишна възраст), отколкото при възрастни. Клинично значимо повишаване на телесното тегло (> 7%) се наблюдава по- често при юноши, отколкото при възрастни, при сравним срок на приложение. Степента на повишаване на телесното тегло и процента на юношите, които са имали клинично значимо покачване на теглото били по-високи при дългосрочните проучвания (поне за 24 седмици), сравнени с краткосрочните.
Много чести (> 10%), чести (> 1% и < 10%). В рамките на групирането по честота, нежеланите реакции се представят в низходящ ред по отношение на сериозността. Честотата на нежеланите реакции е както следва; много чести (> 10%), чести (> 1% и< 10%).
Нарушения на метаболизма и храненето
Много чести: повишаване на теглото9, повишаване на нивото на триглицеридите10, повишен апетит.
Чести: повишени нива на холестерола11.
Нарушения на нервната система
Много чести: седация (включваща: хиперсомния, летаргия, сомнолентност).
Нарушения на стомашно-чревния тракт:
чести: сухота в устата.
Нарушения на черния дроб и жлъчката
Много чести: повишение на чернодробните трансаминази (ALT, AST ,виж раздел 4.4.)
Изследвания
Много чести: понижаване на общия билирубин, повишаване на вБТ, повишено ниво на
пролактин12
9 Повишаване на теглото с > 7% изходното ниво (kg) се среща много често и с > 15% се среща
често. При дългосрочно приложение на продукта (поне 24 седмици), приблизително ,половината от подрастващата популация повишава теглото си с > 15% и почти една трета от тях с > 25%, в сравнение с изходното тегло. Сред подрастващите, които са имали свръхтегло или затлъстяване още в началото на изследването, се наблюдава най- висока средна стойност на повишаване на теглото.
10 Наблюдават се изходни нормални нива (< 1.016 mmol/l), измерени на гладно, които се повишават до високи (1.467 mmol/l) и промяна в нивата на триглицеридите, измерени на гладно от гранични на изходно ниво (> 1.016 mmol/I - < 1.467 mmol/l) до високи (> 1.467 mmol/l).
11 Наблюдавано често при нормални изходни нива, измерени на гладно(< 4.39 mmol/l), които се повишават до високи (> 5.17 mmol/l). Промени в тоталните нива на холестерола от гранични на изходно ниво (> 4.39 -< 5.17 mmol/l), измерено на гладно до високо (> 5.17 mmol/l) се наблюдават много често.
12Повишаване на плазменото ниво на пролактин се наблюдава при 47.7% от подрастващите пациенти.
4.9 Предозиране
Признаци и симптоми
При предозиране много честите симптоми (честота > 10%) включват тахикардия, агресивност, дизартрия, разнообразни екстрапирамидни симптоми и различни по степен нарушения на съзнанието, вариращо от сомнолентност до кома.
Други медицински значими последици на предозирането са делириум, конвулсии, кома, възможен малигнен невролептичен синдром, потискане на дишането, аспирация, хипертония или хипотония, ритьмни нарушения на сърцето (< 2% от случаите на предозиране) кардиопулмонарен арест. Фатални последици са докладвани при остро предозиране с доза не по-ниска от 450 mg, но също е докладвано за преживяно остро предозиране с 2 % перорална форма оланзепин.
Лечение на предозирането
За оланзапин няма специфичен антидот. Не се препоръчва предизвикване на повръщане. Могат да бъдат показани стандартните мерки за лечение при предозиране (т.е. стомашна промивка, приемане на активен въглен). Съпътстващият прием на активен въглен е показал намаляване на оралната бионаличност на оланзапин от 50 до 60%.
Трябва да се започне симптоматично лечение и мониториране на жизнените функции в съответствие с клиничното състояние, включително и лечение на хипотонията и циркулаторния колапс и поддръжка на дихателната функция. Да не се използват епинефрин, допамин или други симпатикомиметични агенти с бета-агонистична активност, тъй като бета-стимулацията може да влоши хипотонията. Мониторирането на сърдечно-съдовата система е необходимо за улавяне на възможни аритмии. Внимателното медицинско наблюдение и мониториране трябва да продължи до възстановяване на пациента.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антипсихотици. Диазепини, оксазепини и тиазепини
АТС код: N05A Н03.
Оланзапин е антипсихотичен, антиманиен и стабилизиращ настроението продукт, който показва широк фармакологичен профил по отношение на множество рецепторни систе. В преклинични проучвания е доказан афинитетът на оланзапин към редица рецепто;
В преклинични проучвания е доказан афинитетът на оланзапин към редица рецептори (Ki<100 n\nМ) за серотонин 5 НТ2А/2С, 5 НТ3, 5 НТ6; допамин D1 ,D2, D3, D4, D5; холинергични мускаринови рецептори m1-m5; алфа1- адренергични и хистаминови Н1 рецептори. Проучванията с оланзапин върху поведението на животни показва 5НТ2, допаминов и холинергичен антагонизъм, който съвпада с рецептор-свързващия профил. Ин витро оланзапин показва по-голям афинитет към серотониновите 5НТ2, отколкото допаминовите D2 рецептори и по-голяма 5НТ2 активност в сравнение с D2 активността при ин виво моделите. От електрофизиологичните изследвания се вижда, че оланзапин селективно намалява активирането на мезолимбичните (А 10) допаминергични неврони, като в същото време ефектът му върху пътищата в стриатума, участващи в моторните функции (А9), е почти незабележим. Оланзапин намалява кондиционирания отговор на отбягването, което е тест, показателен за антипсихотична активност в дози по-ниски от тези, водещи до каталепсия, което е показателно за моторни нежелани действия. За разлика от някои други антипсихотични лекарствени продукти, оланзапин усилва отговора в условия на 'анксиолитичен' тест.
Проучвания с позитронната емисионна томография (ПЕТ) при здрави доброволци, оланзапин в единична перорална доза (10 mg) показва по-голяма заетост на 5НТ2A, отколкото на допаминовите D2 рецептори. Спектрофотометрично проучване при пациенти с шизофрения показва, че пациентите чувствителни към оланзапин имат по-малко ангажиране на D2 в стриатума в сравнение с пациентите, чувствителни към други антипсихотични средства и рисперидон, като тази находка в същото време е сравнима с тази при клозапин-чувствителните пациенти.
В две от две плацебо-контролирани и в две от три контролирани с лекарствен продукт за сравнение при повече от 2900 пациенти с шизофрения, проявена и с положителни, и с отрицателни симптоми, оланзапин показва статистически значимо подобрение както на негативните, така и на позитивните симптоми.
В едно мултинационално, двойно-сляпо, сравнително проучване на шизофренията, шизоафективните и свързаните с това разстройства, в което са включени 1,841 пациента с варираща степен на свързаните депресивни симптоми (начална стойност на е Montgomery-Asberg Depression Rating Scale средно 16.6), проспективният анализ на началната спрямо крайната стойност показва значително подобрение (р=0.001) срявнявайки оланзапин (-6.0) спрямо халоперидол (-3.1).
При пациенти с манийни епизоди или смесени епизоди при биполарни разстройства, оланзапин показва висока ефикастност както спрямо плацебо, така и спрямо valproate semisodium (дивалпроекс) при потискане на манийните симптоми за повече от 3 седмици. Оланзапин показва сравними с халоперидол резултати за ефективност, изразена като процентно съотношение, които получават реми сия от симптоми на мания и на депресия за 6 и 12 седмици лечение. В отделно проучване, като допълнение на лечение с Литий или валпроат приемани за минимум 2 седмици, добавянето на оланзапин 10 mg (комбинирано лечение с литий или валпроат) е довело до по-висока активност в купиране на симптомите на мания в сравнение с литий или валпроат самостоятелно след 6 седмици.
В 12 месечно изпитване за профилактика на рецидиви на манийни епизоди пациентите, които са получили ремисия при лечение с оланзапин са били рандомизирани да получават оланзапин или плацебо, като оланзапин е показал статистически значимо предимство спрямо плацебо при първичните показатели за профилактика на рецидив и на манийни епизоди при биполарно разстройство. Оланзапин също е показал статистически значимо предимство спрямо плацебо по отношение на предотвратяване на рецидиви както на мания, така и на депресия.
При второ 12 месечно изпитване за профилактика рецидиви на манийни епизоди, пациентите при които е постигната ремисия с комбинирано лечение оланзапин и литий, и след това са рандомизирани на оланзапин или литий самостоятелно, оланзапин е статистически non-inferior спрямо литий по отношение на първичните показатели за профилактика на рецидиви на биполарно разстройство (оланзапин 30,0%, литий 38,3%; р= 0,055).
При 18-месечно изпитване на комбинирано лечение на манийни или смесени епизоДи при пациенти, стабилизирани с оланзапин и стабилизатор на настроението (литий или валпроат) , продължителното лечение с оланзапин, съвместно с литий или валпроат не е статистически по-
добро спрямо литий или валпроат самостоятелно, по отношение отлагане на обострянето на биполарното разстройство, съобразно критериите за диагностика на синдрома.
Педиатрични пациенти
Опитът при юноши (13-17 годишна възраст) е ограничен до краткосрочно проучване (6 седмици) на шизофрения и мания, свързана с биполарно разстройство (3 седмици). Проучването е проведено при 200 юноши. Оланзапин е започнат с доза 2.5 mg и увеличаван до 20 mg/ден. По време на лечението с оланзапин, юношите са качили повече килограми в сравнение с възрастните. Наблюдавана е и по- значителна промяна на нивата на тоталния холестерол, LDL холестерола, триглицеридите и пролактина (виж раздел 4.4 и 4.8). Няма данни за поддържане на ефекта. Данните за дългосрочна безопасност са ограничени (виж раздел 4.4 и 4.8).
5.2 Фармакокинетични свойства
Оланзапин се абсорбира добре след перорално приложение като достига пикови плазмени концентрации между 5-ия и 8-ия час. Абсорбцията не се повлиява от приема на храна. Абсолютната бионаличност след перорално приложение в сравнение с интравенозно приложение не е определяна.
Оланзапин се метаболизира в черния дроб чрез конюгиране и окисление. Основният метаболит в кръвта е 10-N-глюкоронид, който не преминава през кръвно-мозъчната бариера. За образуването на метаболитите N-дезметил и 2-хидроксиметил допринасят цитохроми Р450-CYP1А2 и P450-CYP2D6. Ин виво и двата метаболита показват значително по-ниска фармакологична активност, отколкото оланзапин в изследвания при животни. Преобладаващата фармакологична активност се дължи на изходното лекарство оланзапин. След перорално приложение, времето на полуживот на оланзапин при здрави лица варира в зависимост от възрастта и пола.
При здрави хора в старческа възраст (65 г. и повече) времето на полуживот е удължено в сравнение с по-млади лица (51.8 срещу 33.8 часа), а клирънсът е намален (17.5 срещу 18.2 l/час). Фармакокин етичните вариации, които се наблюдават при пациентите в старческа възраст не се отличават от тези при пациенти в зряла възраст. При 44 пациенти с шизофрения на възраст над 65 г. дози от 5 до 20 mg/ден не са били свързани с открояващ се профил на НЛР.
При жените времето на полуживот е леко удължено (36.7 срещу 32.3 часа) в сравнение с това при мъжете, а клирънсът е редуциран (18.9 срещу 27.3 l/час). Въпреки това обаче профилът на безопасност на оланзапин (5-20 mg) е сравним между жени (п= 467) и мъже (п= 869).
Не е установена значима разлика във времето на полуживот (37.7 срещу 32.4 часа), както и в клирънса на продукта (21.2 срещу 25.01/ час) между пациенти с увредена бъбречна функция (креатининов клирънс < 10 ml/ min) и здрави лица. Проучванията показват, че около 57 % от белязания с радиоактивни изотопи оланзапин се установява в урината главно под формата на метаболити.
При пушачи с лекостепенна чернодробна дисфункция, времето на полуживот (39.3 часа) е удължено, а клирънсът (18.0 l/час) намален, в сравнение със здрави непушачи (съответно 48.8 часа и 14.1 l/час). При непушачи (мъже и жени) времето на полуживот е удължено (38.6 срещу 30.4 часа), а клирънсът е намален (18.6 срещу 27.7 l/час) в сравнение с пушачи.
Плазменият клирънс на оланзапин е по-нисък при пациенти в старческа възраст в сравнение с млади пациенти, при жени в сравнение с мъже, както и при непушачи в сравнение с пушачи. Степента на влиянието на възрастта, пола или пушенето върху клирънса на оланзапин и върху времето на полуживот е твърде малка, в сравнение с общата вариабилност между отделните индивиди.
Не е установена разлика във фармакокинетичните параметри при изследване на европейци ,
японци и китайци.
Свързването на оланзапин с плазмените протеини е 93% при концентрации в рамките от 7 до около 1000 ng/ml. Оланзапин се свързва главно с албумина и алфа-1 киселия гликопротеин.
Педиатрични пациенти
Юноши (13-17 годишна възраст): фармакокинетиката на оланзапин е подобна на тази при възрастни. При клинични проучвания, средната експозиция е приблизително с 27% по- висока при подрастващи. Демографските различия между юноши и възрастни включват по- ниска средна стойност на телесното тегло и по-малък брой на пушачите. Тези фактори вероятно са свързани с по- високото време на експозиция при юноши.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Остра (при еднократна доза) токсичност
Признаците на токсичност при перорален прием при гризачите са типични за мощните невролептици: хипоактивитет, кома, тремор, клонични конвулсии, саливация, и потискане на повишаването на телесно тегло. Средните летални дози са приблизително 210 пщДщ (за мишки) и 175 mg/kg (за плъхове). Кучетата понасят еднократна доза до 100 mg/kg без да се наблюдава летален изход. Към клиничните прояви спадат седация, атаксия, тремор, ускорен пулс, затруднено дишане, миоза и анорексия. При маймуните еднократна перорална доза до 100 mg/kg води до прострация, а при по-високи дози и до потискане на съзнанието.
Хронична токсичност
В проучвания върху мишки с продължителност до 3 месеца и върху плъхове и кучета с продължителност съответно до 1 година, преобладаващи ефекти са потискане на ЦНС, антихолинергични ефекти и периферни хематологични нарушения. Развива се толеранс към потискането на ЦНС. Параметрите на растежа намаляват при високи дози. При плъховете са наблюдавани обратими прояви, които са в резултат на повишени нива на пролактина: намаляване теглото на яйчниците и матката, както и морфологични промени във влагалищния епител и в млечните жлези.
Хематологична токсичност:
Въздействия върху хематологичните параметри се установяват при всички изследвани видове животни, в това число зависимо от дозата понижение в броя на левкоцитите при мишки и неспецифично намаление в броя на левкоцитите при плъхове; не се установяват обаче доказателства за костномозъчна цитотоксичност. При няколко кучета, лекувани с дози от 8 или 10 mg/kg/дeн (общата експозиция на оланзапин [AUC] е 12 до 15 пъти по-голяма от тази на човек, на когото се дава доза от 12 mg дневно), се наблюдава обратима неутропения, тромбоцитопения или анемия. При цитопенични кучета не са наблюдавани нежелани лекарствени реакции върху клетките-предшественици или пролифериращите клетки
в костния мозък.
Репродуктивна токсичност
Оланзапин няма тератогенен ефект. Седацията повлиява купулативните способности на мъжките плъхове. Половият цикъл се засяга при дози от 1.1 mg/kg (3 пъти по-високи от максималната доза при хората), а параметрите на възпроизводството се засягат при плъхове, на които се дава доза от 3 mg/kg (9 пъти по-висока от максималната доза при човека). В потомството на плъховете, на които е даван оланзапин се наблюдава забавяне в развитието и намаляване нивото на активност.
Мутагенност
Проведените в пълен обем стандартни изследвания, които включват бактериални мутационни тестове и ин виво и ин витро тестове с бозайници, не дават данни за мутагенни или кластогенни ефекти на оланзапин.
Резултатите от изследванията върху мишки и плъхове водят до заключението, че оланзапин не е карциногенен.
6 ФАРМАЦЕВТИЧНИ ОСОБЕНОСТИ
6.1 Списък на помощните вещества
Манитол (Е421)
Кросповидон
Аспартам (Е951)
Талк
Магнезиев стеарат
6.2 Физико-химични несъвместимости
Неприложимо.
6.3 Срок на годност
2 години
6.4 Специални условия за съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение
6.5 Данни за опаковката
Блистерна лента от oPA-Al-PVC/Al
Видове опаковки:
5 mg: 7,10,14, 28,30,35,56 или 70 таблетки, диспергиращи се в устата
10 mg: 7,10, 14, 28, 30,35,56 или 70 таблетки, диспергиращи се в устата
15rng: 7,10,14,28,30,35,56 или 70 таблетки, диспергиращи се в устата
20mg: 7,10,14, 28, 30, 35,56 или 70 таблетки, диспергиращи се в устата
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Инструкции за употреба, съхранение и изхвърляне
Не се налагат специални.
7. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
RANBAXY UK LIMITED
20 Baiderton Street London W1K6TL Великобритания
8. РЕГИСТРАЦИОНЕН НОМЕР(НОМЕРА)
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ ЗА УПОТРЕБА/ПОДНОВЪВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10 ДАТА НА АКТУАЛИЗАЦИЯ НА ТЕКСТА
Юли, 2009 г.