КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Nofardom 75 mg film-coated tablets/
1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
НОФАРДОМ 75 mg филмирани таблетки
NOFARDOM 75 mg film-coated tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 75 mg клопидогрел {Clopidogrel) (като хидрогенсулфат).
Помощни вещества: всяка таблетка съдържа 2,34 mg лактоза и 2,0 mg хидрогенирано рициново масло.
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Nofardom 75 mg film-coated tablets/
Филмирана таблетка
НОФАРДОМ 75 mg филмирани таблетки са розови, кръгли, биконвексни.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Клопидогрел е показан при възрастни за предпазване от атеротромботични инциденти при:
• Пациенти е анамнеза за миокарден инфаркт (от няколко дни до 35 дни), исхемичен инсулт (от 7-мия ден до 6-тия месец) или установена периферно-съдова артериална
болест.
• Пациенти с остър коронарен синдром:
- Остър коронарен синдром без елевация на ST -сегмента (нестабилна стенокардия или миокарден инфаркт без Q-зъбец), включително пациенти на които е поставен стент след перкутанна коронарна интервенция, в комбинация с ацетилсалицилова киселина (АСК).
- Остър миокарден инфаркт с елевация на ST-сегмента, в комбинация с АСК при медикаментозно лекувани пациенти, подходящи за тромболитична терапия.
За допълнителна информация вижте точка 5.1.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Възрастни и лица в старческа възраст
Клопидогрел трябва да се прилага като еднократна дневна доза от 75 mg със или без храна.
При пациенти с остър коронарен синдром:
- Остър коронарен синдром без елевация на ST -сегмента (нестабилна стенокардия или миокарден инфаркт без Q-зъбец), лечението е клопидогрел трябва да започне с еднократна натоварваща доза от 300 mg, след което продължава със 75 mg веднъж дневно (с ацетилсалицилова киселина (АСК) 75 mg-325mg дневно). Тъй като по-високите дози на АСК се свързват с повишен риск от кървене, се препоръчва дозата на АСК да не превишава 100 mg. Оптималната продължителност на лечението не е официално установена. Данните от клинични проучвания са в подкрепа на употребата на клопидогрел до 12 месеца, като максимален ефект се наблюдава на 3-ия месец (вж. точка 5.1).
- Остър миокарден инфаркт с елевация на ST-сегмента: клопидогрел трябва да бъде прилаган като еднократна дневна доза от 75 mg като се започва е 300 mg натоварваща доза в комбинация с АСК и с/без тромболитици. За пациенти на възраст над 75 години лечението с клопидогрел трябва да започне без натоварваща доза. Комбинираното лечение трябва да започне възможно най-рано след началото на симптомите и да бъде продължено поне за четири седмици. Ползата от комбинирането на клопидогрел е АСК за повече от четири седмици не е била проучвана при това показание (вж. точка 5.1).
Фармакогенетика
Статусът на бавен CYP 2C19 метаболизатор е свързан е намален отговор към клопидогрел.
Оптималната схема на прилагане при бавни метаболизатори все още не е установена (вж.точка 5.2).
Педиатрични пациенти
Безопасността и ефикасността на клопидогрел при деца и юноши все още не са установени.
Увредена бъбречна функция
Терапевтичния опит при пациенти е увредена бъбречна функция е ограничен (вж точка 4.4)
Тежко увреждане на чернодробната функция
Терапевтичния опит е ограничен при пациенти с умерено тежко чернодробно заболяване, при които може да има хеморагична диатеза (вж точка 4.4).
4.3 Противопоказания/Nofardom 75 mg film-coated tablets/
- Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества.
- Тежко увреждане на чернодробната функция.
- Активно патологично кървене като пептична язва или интракраниална хеморагия.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Поради риск от кървене и хематологични нежелани лекарствени реакции, веднага трябва да се вземе предвид определянето на кръвната картина и/или други подходящи изследвания, в случай на поява на клинични симптоми, насочващи към кървене по време на лечението (вж. точка 4.8). Подобно на други антитромботични средства, клопидогрел трябва да се прилага с внимание при пациенти, които може да са изложени на опасност от усилено кървене поради травма, хирургична интервенция или други патологични състояния и при пациенти лекувани с АСК, хепарин, инхибитори на гликопротеин ІІb/ІІІa или нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВЛ), включително СОХ-2 инхибитори. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци на кървене, включително и окултно кървене, особено през първите седмици на лечението и/или след инвазивни кардиологични процедури или хирургия. Съвместното приложение на клопидогрел с перорални антикоагуланти не се препоръчва, тъй като може да увеличи интензивността на кървене (вж. точка 4.5).
Ако пациентът подлежи па планова операция и антиагрегантният ефект не е нужен, клопидогрел трябва да се спре 7 дни преди хирургичната интервенция. Пациентите трябва да информират лекарите и зъболекарите, че приемат клопидогрел преди насрочване на хирургична манипулация и преди приемането на нов лекарствен продукт. Клопидогрел удължава времето на кървене и трябва да се прилага е внимание при пациенти, които имат нарушения, със склонност към кървене (специално стомашно-чревни и вътреочни).
Пациентите трябва да бъдат уведомени, че времето за спиране на кървенето е по-продължително от обичайното при лечение с клопидогрел (самостоятелно или в комбинация с АСК). а те от своя страна трябва да информират своя лекар за всяко необичайно кървене (локализация или продължителност). Пациентите трябва да информират лекарите и зъболекарите, че вземат клопидогрел преди насрочване на хирургична манипулация и преди приемане па ново лекарство.
Случаи на тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП) са докладвани много рядко след употреба на клопидогрел, понякога и след краткотрайно лечение. Тя се характеризира с тромбоцитопения и микроангиопатична хемолитична анемия, придружена с неврологични изменения, бъбречна дисфунция или фебрилитет. ТТП е състояние, изискващо бързо лечение, включително плазмафереза.
Поради липса на данни, клопидогрел не се препоръчва през първите 7 дни след остър исхемичен инсулт.
Фармакогенетика:
Основавайки се на литературни данни, пациентите с генетично обусловена намалена функция на CYP 2C19 имат по-ниска експозиция на активния метаболит на клопидогрел и понижен антитромбоцитен отговор, и обикновено показват по-висока честота на сърдечно-съдови инциденти, водещ до миокарден инфаркт, отколкото при пациенти е нормална CYP 2C19 функция (вж. точка 5.2).
Тъй като клопидогрел се метаболизира частично до своя активен метаболит от CYP 2C19, употребата на лекарства, които инхибират активността на този ензим, се очаква да доведе до понижени лекарствени нива на активния метаболит на клопидогрел и намалена клинична ефикасност. Съпътстващата употреба на лекарства, които инхибират CYP 2C19 трябва да се избягва (вж. точка 4.5 за списък на CYP 2C19 инхибитори, вж. също точка 5.2). Въпреки че. данните за CYP 2C19 инхибиране варират в класа Инхибитори на иротонната помпа, клинични изпитвания, предполагат взаимодействие между клопидогрел и евентуално всички представители на този клас. Поради това съпътстваща употреба е инхибитори на иротонната помпа трябва да се избягва, ако не е крайно наложителна. Няма доказателства,че други лекарства, намаляващи стомашната киселинност като H-2 блокерите или антиацидите повлияват антитромбоцитната активност на клопидогрел
Терапевтичният опит при пациенти е увреждане на бъбречната функция е ограничен. Следователно при такива болни клопидогрел се прилага с повишено внимание (вж. точка 4.2).
Опитът е ограничен при болни с умерено тежко чернодробно заболяване, които могат да имат хеморагична диатеза. По тази причина клопидогрел трябва се прилага с повишено внимание при тази популация (вж точка 4.2).
Пациенти с редки наследствени ензимни дефекти като непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат това лекарство.
Този продукт съдържа хидрогенирано рициново масло, което може да причини стомашно разстройство и диария.
4.5 Взаимодействие е други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Перорални антикоагуланти: съвместното приложение на клопидогрел с перорални антикоагуланти не се препоръчва, тъй като може да увеличи интензивността на кървене (вж. точка 4.4).
Инхибитори на гликопротеин: ІІb/ІІІa (СРІІb/ІІІa): клопидогрел трябва се прилага с повишено внимание при пациенти, които може да са изложени на опасност от усилено кървене поради травма,
хирургична интервенция или други патологични състояния, когато приемат и инхибитори на гликопротеин ІІb/ІІІa (вж. точка 4.4).
Ацетилсалицилова киселина (АСК): АСК не променя клопидогрел-медиираната инхибиция на АДФ-индунираната тромбоцитна агрегация, но клопидогрел усилва ефекта на АСК върху колаген-индуцираната тромбоцитна агрегация. Съпътсватцата употреба на 500 mg АСК двукратно дневно обаче, не удължава значително времето на кървене, предизвикано от лечението е клопидогрел. Възможно е фармакодинамично взаимодействие между клопидогрел и АСК. което увеличава риска от кървене. Следователно, съвместната им употреба трябва да става с повишено внимание (вж. точка 4.4). Въпреки това клопидогрел и АСК са прилагани съвместно до една година (вж. точка 5.1).
Хепарин: в клинично проучване при здрави добловолци клопидогрел не налага промяна на дозата на хепарина, нито променя ефекта му върху коагулацията. Едновременното приложение с хепарин не е довело до ефект върху потискането на тромбоцитната агрегация предизвикано от клопидогрел. Възможно е фармакодинамично взаимодействие между клопидогрел и хепарин, което увеличава риска от кървене. Следователно, съвместната им употреба трябва да става с повишено внимание (вж. точка 4.4).
Тромболитици: безопасността на съвместното приложение на клопидогрел, фибрин или не-фибрин специфични тромболитични агенти и хепарин е оценена при пациенти с миокарден инфаркт. Честотата на клинично значимото кървене е била сходна с тази, наблюдавана при съместно приложение на тромболитични агенти и хепарин с АСК (вж. г. 4.8.).
Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС): в клинично проучване проведено при здрави доброволци, съпътстващото приложение на клопидогрел и напроксен повишава загубите на кръв при окултните стомашно-чревни кръвоизливи. Поради липса на проучвания за взаимодействия с други НСПВС обаче, понастоящем не е ясно дали има повишен риск от стомашно-чревно кървене е всички НСПВС. Следователно НСПВС, включително СОХ-2 инхибитори, и клопидогрел трябва да се прилагат съвместно с повишено внимание (виж точка 4.4).
Друго съпътстващо лечение
Тъй като клопидогрел се метаболизира частично от CYP 2C19 до своя активен метаболит, очаква се употребата на лекарства, които инхибират активността на този ензим, да доведе до понижени лекарствени нива на активния метаболит на клопидогрел и до понижение на клиничната ефикасност. Съвместната употреба на лекарства, които инхибират CYP 2C19 трябва да се избягва (вж. точки 4.4 и 5.2).
Лекарства, които инхибират CYP 2C19 включват омепразол и езомепразол. флувоксамин. флуокестин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклонидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбамазепин и хлорамфеникол.
Инхибитори на протонната помпа:
Въпреки че данните за CYP 2C19 инхибиране варират в класа Инхибитори на протонната помпа, клинични изпитвания, предполагат взаимодействие между клопидогрел и евентуално всички представители на този клас. Поради това съпътстващата употреба с инхибитори на протонната помпа трябва да се избягва, ако не е крайно наложителна. Няма доказателства.че други лекарства, намаляващи стомашната киселинност като IК блокерите или антиацидите повлияват аптитромбоцитната активност на клопидогрел.
За проучване на потенциални фармакодинамични и фармакокинетични взаимодействия на клопидогрел и други съпътстващи медикаменти, са проведени значителен брой клинични проучвания. Не са наблюдавани клинично значими фармакодинамични взаимодействия когато клопидогрел е прилаган едновременно е атенолол, нифединин, или с атеполол и пифедипин заедно. Фармакодинамичната активност на клопидогрел не се повлиява значително при едновременно приложение с фенобарбитал, циметидин или естрогени.
Фармакокинетиката на дигоксин или теофилин не се променени от съвместното приложение на клопидогрел. Антиацидитс не променят степента на абсорбция на клопидогрел.
Данни от проучвания върху човешки чернодробни микрозоми показаха, че карбоксилового производно на клопидогрела би могло да инхибира активността на Цитохром P4502C9.
Това би могло да доведе до повишени плазмени нива на лекарства като фенитоин, толбутамид и НСПВС. които се метаболизират чрез същия Цитохром P4502C9. Данни от проучването CAPRIE показват, че фенитоин и толбутамид безопасно могат да се прилагат съвместно с
клопидогрел.
Освен информацията за специфичните лекарствените взаимодействия представена по-горе, проучвания за специфични взаимодействия на клопидогрел и някои други често използвани лекарства при пациенти с атеротромботични заболявания не са провеждани. Пациентите, участвали в клиничните проучвания с клопидогрел обаче, са получавали голям брой съпътстващи лекарствени продукти, включващи диуретици, бета блокери, АСЕ-инхибитори, блокери на калциевите канали, холестерол понижаващи средства, коронарни вазодилатори, антидиабетни средства (включително инсулин), антиепилептични средства, хормоно-заместителна терапия и антагонисти на GP ІІb/ІІІa без доказателства за клинично значими нежелани взаимодействия.
4.6 Бременност и кърмене
Поради липса на клинични данни относно експозицията на клопидогрел по време на бременност, за предпочитане е, като предпазна мярка, да не се използва клоридогрел по време на бременност
Експерименталните проучвания при животни не показват пряко или непряко вредно въздействие върху бременността, ембрионалното/фетално развитие, раждането или постна гадното развитие (вж. точка 5.3).
Не е известно дали клопидогрел се екскретира в кърмата. Проучванията при животни показват че клопидогрел се екскретира в кърмата. Като предпазна мярка, кърменето не трябва да продължава по време на лечението с НОФАРДОМ.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Клопидогрел не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини,
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Nofardom 75 mg film-coated tablets/
Безопасността на клопидогрел е била оценена при повече от 42 000 пациенти, които са участвали в клинични проучвания, включващи над 9 000 пациенти лекувани за 1 година или повече. Клинично значимите нежелани лекарствени реакции наблюдавани в проучванията CAPRIE, CURE, CLARITY и COMMIT са обсъдени по-долу. Като цяло, клопидогрел 75 mg/дневно е сравним с АСК 325 mg/дневно в CAPRIE независимо от възрастта, пола и расата. В допълнение към опита от клиничните проучвания са и спонтанно съобщаваните нежелани лекарствени реакции.
Кървенето е най-често съобщаваната реакция както при клиничните проучвания, така и при постмаркетинговия опит, където е съобщавана най-често през първия месец на лечението.
В CAPRIE. при пациенти лекувани с клопидогрел или АСК. общата честота на кървене е 9.3%. Честотата на тежките случаи е 1,4% при клопидогрел и 1.6% при АСК,
В CURE, честотата на случаите на масивно кървене за клопидогрел -t- АСК е дозозависима от АСК (< 100 mg:2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%) както честотата на случаите на масивно кървене за плацебо АСК (<100 mg:2.0%; 100-200 mg: 2.3%; >200 mg: 4,0%). Рискът от кървене (животозастрашаващо, масивно, слабо, други видове) намалява по време на изпитването: 0-1 месец (клопидогрел: 9,6%; плацебо: 6,6%), 1-3 месеца (клопидогрел: 4,5%; плацебо: 2,3%), 3-6 месеца (клопидогрел: 3,8%; плацебо: 1,6%), 6-9 месеца (клопидогрел: 3,2%; плацебо: 1,5%). 9-12 месеца (клопидогрел:1,9%; плацебо 1,0%). Не е наблюдаван по-голям брой на случаи на масивно кървене по време на лечение с клопидогрел + АСК през първите 7 дни след коронарен байпас при пациенти, които са спрели терапията повече от пет дни преди операцията (4,4% клопидогрел +АСК спрямо 5,3% плацебо+АСК). При пациенти, останали на терапия в продължение на 5 дни преди коронарния байпас, честотата на случаите е била 9,6% за клопидогрел + АСК, и 6,3% за плацебо +АСК.
В CLARITY е наблюдавано общо увеличение на кървенето в групата клопидогрел + АСК (1 7,4%) спрямо групата на плацебо +АСК (12,9%). Честотата на масивно кървене при групите е сходна в (1.3% спрямо 1,1%, съответно при групите на клопидогрел + АСК и плацебо + АСК). Това е наблюдавано и в подгрупите от пациенти, определени по характеристики на изходно ниво и вида на фибринолитичното или хепариново лечение.
В COMMIT, общата честота на нецеребрално масивно кървене или церебрално кървене е ниска и сходна и при двете групи (0,6% спрямо 0,5%, съответно в групите на клопидогрел + АСК и плацебо + АСК).
Нежелани лекарствени реакции насгьпили по време на клиничните проучвания или съобщени спонтанно, са представени по-долу. Тяхната честота е определена въз основа на следната конвенция: чести (>1/100 до < 1/10); нечести (>1/1 000 до< 1/100); редки (> 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (<1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата , нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
| Системо- органни класове | Чести | Нечести |
Редки | Много редки |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Тромбоцитопения, левкопения, еозинофилия | Неутропения, включително тежка неутропения | тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП) (вж. точка 4.4), апластична анемия, панцитопения. агранулоцитоза, тежка тромбоцитопения, гранулоципонения, анемия |
|
| Нарушения на имунната система |
Серумна болест, анафилактоидни реакции | |||
| Психични нарушения | Халюцинации, обърканост | |||
| Нарушения на нервната система | Интракраниално кървене (съобщени са няколко случаи е фатален изход), главоболие, парестезия, замаяност | Нарушения във вкусовите възприятия | ||
| Нарушения на очите |
Кръвоизлив в очите (конюнктивата, окото, ретината) |
|||
| Нарушения на ухото и лабиринта | Вертиго |
|||
| Съдови нарушения | Хематом |
Сериозна хеморагия, кървене от оперативна рана, васкулит, хипотония | ||
| Респираторни, гръдни, медиастинални нарушения | Епистаксис |
Кръвоизливи в дихателната система, (хемофтиза, белодробна хеморагия), бронхоспазъм, интерстициален пневмонит | ||
| Стомашно-чревни нарушения | Стомашно-чревна хеморагия, диария, коремна болка, диспепсия | Стомашна язва и дуоденална язва, гастрит, повръщане, гадене,запек, флатуленция |
Стомашно-чревна и рстроперитонеална хеморагия с фатален изход, панкреатит. колит (включително язвен или лимфоцитен колит), стоматит. | |
| Хепато-билиарни нарушения |
Остра чернодробна недостатъчност,хепатит, отклонения в лабораторните показатели, отразяващи чернодробната функция. |
|||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Поява на кръвонасядания | Обрив, сърбеж, кожни кръвоизливи (пурпура) | Булозен дерматит (токсична епидермална некролиза.сиидром на Stevens-Johnson, еритема мултиформе). енгиоедем, еритематозен обрив, уртикария, екзема, лихен планус | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан |
Кръвоизливи в мускулно-скелетната система (хемартроза), артрит, артралгия, миалгия | |||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Хематурия | Гломерулонефрит. повишаване на креатинина | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение |
Кървене от мястото на инжектиране |
Треска | ||
| Изследвания |
Удължено време на кървене, понижен брой неутрофили, понижен брой тромбоцити |
4.9 Предозиране
Предозирането в резултат на приложение на клопидогрел може да доведе до удължено време на кървене и последващи хеморагични усложнения. Ако възникне кървене, трябва да се приложи подходяща терапия.
Не е установен антидот на фармакологичната активност на клопидогрел. Ако е необходима незабавна корекция на удълженото време на кървене, транефузия на тромбоцитна маса може да противодейства на ефектите на клопидогрел.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: инхибитори на тромбоцитната агрегация. с изключение на хепарин,
ATC код: B01AC04.
Клопидогрел е лекарство-предшeственик, един от чиито метаболити е инхибитор на тромбоцитната ai регация. Клопидогрел трябва да бъде метаболизиран от CYP450 ензимите до получаване на активния метаболит, който инхибира тромбоцитната агрсгация. Активният метаболит на клопидогрел селективно инхибира свързването на аденозин дифосфат (АДФ) към тромбоцитните му P2Yn рецептори, и последващата АДФ-медиирана активация на 1 ликопрогеин GPIIb/IIIa комплекса, като по този начин инхибира тромбоцитната агрегация. Поради необратимото свързване, повлияните тромбоцити остават засегнати до края на своя живот (приблизително 7-10 дни) и възстановяване на нормалната тромбоцитна функция настъпва при следващото поколение тромбоцити. Тромбоцитната агрегация, предизвикана от други агонисти освен АДФ също се инхибира чрез блокиране на увеличената тромбоцитната активация от освободения АДФ.
Тъй като активният метаболит се образува чрез CYP450 ензимите, някои от които са полиморфии или са обект на инхибиране от други лекарства, не всички пациенти ще имат адекватно громбоцитно инхибиране.
Многократното приложение на 75 mg дневно води до устойчиво инхибиране на АДФ-иидуцираната тромбоцитна агрегация от първия ден, което прогресивно нараства и достига стационарно сътояние между 3 и 7 ден. При стационарно състояние средното ниво на инхибиция, постигнато с 75 mg дневно е между 40 % и 60 %. Тромбоцитната агрегация и времето на кървене постепенно се възвръщат към изходните стойности обикновено 5 дни след прекъсването на лечението.
Безопасността и ефикасността на клопидогрел е била оценена в 4 двойнослепи изпитвания, включили над 80 000 пациента: изпитването CAPRIE , сравнение на клопидогрел и АСК, и изпитванията CURE, CEARITY и COMMIT, сравняващи клопидогрел и плацебо и двата лекарствени продукта в комбинация с АСК и друго стандартно лечение.
Пресен миокарден инфаркт (МИ), пресен мозъчен инсулт или установена периферно-съдова артериална болест
Проучвансто CAPRIE включва 19 185 пациента с атеротромбоза манифестирана с пресен миокарден инфаркт (< 35 дни), пресен иехемичен инсулт (между 7 дни и 6 месеца) или доказана периферно-съдова артериална болест (ПСАБ). Пациентите са рандомизирани на 75 mg клопидогрел дневно или на 325 mg АСК и са проследени от една до три години. В подгрупата с миокарден инфаркт, повечето от пациентите са получавали АСК през първите дни след острия инфаркт на миокарда.
Клопидогрел значително редуцира честотата на новите иехемични събития поради съдов инцидент (съставна първична крайна точка, включваща миокарден инфаркт, иехемичен инсулт и смърт) в сравнение е АСК. В групата с клопидогрел са възникнали 939 инцидента, а в трупата е АСК-1 020 (редукция на относителния риск (RRR) с 8.7 % [95 % CI: 0,2 до 16,4];р - 0,045). което съответства на всеки 1 000 пациента, лекувани две години, допълнително предотвратени иехемични инциденти при 10 пациента [CI.0 до 20]. Анализът на общата смъртност като вторична крайна точка не показва значително различие между клопидогрсл(5.8 %) и АСК (6 %).
В подгруиов анализ според състоянието (миокарден инфаркт, иехемичен инсулт или ПСАБ) най-благоприятен е ефекта при пациентите с ПСАБ (достига се статистическа значимост при р 0.003). (особено тези. които са с анамнеза и за миокарден инфарк) (RRR 23.7 %: CI: 8,9 до 36.2) и по-слаб (без значима разлика спрямо АСК) при пациентите с инсулт (RRR 7,3 %; CI: -5.7 до 18.7 |р 0,2581). При пациентите включени поради преживян наскоро миокарден инфаркт, клопидогрел е по-малко ефективен, но без статистическа разлика спрямо АСК (RRR -4 %;С1: - 22.5 до 1 1,7 |р- 0,6391). В допълнение, подгруповия анализ по отношение на възрастта установява, че ефектът от клопидогрел при пациенти над 75 години е по-слаб от този при пациентите под 75 години.
Тъй като в проучването CAPRIE не е имало възможност за оценка на ефективността в отделните подгрупи, не е ясно дали различията в редукцията на относителния риск при отделните еътояния са реални или са случайни.
Остър коронарен синдром
Проучването CURE включва 12 562 пациенти е остър коронарен синдром без елевация на ST сегмент (нестабилна стенокардия или миокарден инфаркт без Q зъбец) и наличието в първите 24 часа от началото на острия епизод на гръдна болка или симптоми в резултат на иехемия. Пациентите трябва да имат ЕКЕ промени, говорещи за новопоявила се иехемия или повишени ензими или тропопин 1 или Т. в стойности поне два пъти по-високи от горна референтна граница . Пациентите се рандомизират на клопидогрел (300 mg натоварваща доза. последвана от 75 mg дневно. N 6 259) или плацебо (N = 6 303), и двете групи в комбинация е АСК (75-325 mg веднъж дневно) и други стандартни терапии. Пациентите са лекувани до 1 година. В проучването CURE : 823 (6,6 %) пациенти получават и антагонисти на рецептори за GP ІІb/ІІІa. Хепарин се прилага при повече от 90 % от пациентите, като относителната честота на кървене между групите на клопидогрел и плацебо не е била значително повлияна от съпътстващата терапия с хепарин.
Броят пациенти, при които са наблюдавани състояния, отговарящи на критериите на първичната крайна точка (сърдечно-съдова смърт (CV), миокарден инфаркт (MI) или инсулт) са 582 (9.3 %) в групата на клопидогрела и 719 (1 1,4 %) в плацебо групата, редукция на относителния риск е 20 % (95 % CI: 10-28 %; р = 0,00009) в групата на клопидогрела (17 % редукция на относителния риск при консервативно лечение на пациентите. 29 % при направена перкутанна транслуменална коронарна ангиопластика (PTCA) със или без стент и 10 % при направен коронарно артериален байпас (CABG). Нови сърдечно-съдови събития (първична цел) са предотвратени, е редукция на относителния риск с 22 % (CI: 8,6. 33,4;), 32 % (CI: 12,8, 46.4). 4 % (CI; -26,9. 26.7), 6 % (CI: -33,5, 34.3;) и 14 % (CI: -31,6. 44,2) съответно през 0-1, 1-3. 3-6, 6-9 и 9-12 месечни интервали на проучването. След третия месец, благоприятният ефект наблюдаван в групата на клопидогрел +АСК не нараства повече, но риска от хеморагия остава (вж. 4.4).
Употребата на клопидогрел в CURE проучването е свързана е намаляване на необходимостта от терапия е тромболитици (RRR - ~- 43,3 %; СЕ 24,3 %, 57,5 %) и инхибитори на GP IIb/IIIa (RRR 1 8,2 %; СЕ 6,5 %, 28.3 %).
Броят на пациентите, при които са настъпили състояния, отговарящи на критериите за съставната първична крайна точка (CV смърт, MI, мозъчен инсулт или рефрактерна иехемия) е 1 035 (16,5 %) в клопидогрел групата и 1 187 (18,8 %) в плацебо групата, редукция па относителния риск с 14% (95 % СЕ 6 %-21 %, р тг 0.0005) в групата на клопидогрел. Този благоприятен ефект се дължи предимно на ефекта на клопидогрел върху миокардния инфаркт 1287 (4,6 %) при групата на клопидрогел и 363 (5,8 %) при плацебо]. Не е наблюдаван ефект върху честотата на рехоспитализация по повод на нестабилна стенокардия.
Резултатите получени в групите е различни характеристики (напр. нестабилна стенокардия или МИ без Q зъбец, различна степен на риск. диабет, необходимост от реваскуларизапия, възраст, пол) са сходни с резултатите от първичните анализи. По-специално, в post-hoc анализ при 2 1 72 пациенти (1 7 % от цялата CURE популация) на които им е поставен стент (Stent-CURE), данните показват, че клопидогрел сравнен с плацебо. демонстрира значимо RRR от 26,2% в полза на клопидогрел за съставната първична крайна точка (CV смърт, Ml, мозъчен инсулт) и сьщо значимо RRR от 23.9% за съставната вторична крайна точка (CV смърт. MI. мозъчен инсулт или рефрактерна иехемия). Освен това, профила на безопасност на клопидогрел в тази подгрупа пациенти не предизвика някакво особено безпокойство. Следователно, резултатите от тази подт руна са в съответствие с общите резултати от проучването.
Благоприятният ефект на клонидогрела е независим от друго спешно и продължително сърдечпо-съдово лечение (като хспарин/LMWH. антагонисти на GP ІІb/ІІІa, липидо-редуциращи медикаменти, бета-блокери и АСЕ инхибитори). Ефикасността на клопидогрела е оценена независимо от дозата на АСК (75-325 mg веднъж дневно).
При пациенти с остър МИ с елевация на ST-сегмента, сфективносгга и безопасността на клопидогрел е била оценена в 2 рандомизирани, контролирани е плацебо двойнослепи изпитвания . CLARITY и COMMIT.
Проучването CLARITY включва 3 491 пациента с начало на МИ с ST елевация в рамките на последните 12 часа и запланувано тромболитично лечение. Пациентите са получили клопидогрел (300 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg/ден, п--1 752) или плацебо (п 1 739), и двете в комбинация с АСК (150 до 325 mg като натоварваща доза, последвана от 75 до 162 mg/ден), фибринолитичен агент, и когато е било подходящо - хепарин. Пациентите са проследени за 30 дни. Първичната крайна точка е била комбинираната поява на запушена артерия, свързана с инфаркта, на ангиограмата при изписване, или смърт, или повторен МИ преди коронарната ангиография. При пациенти, при които не е правена ангиография, първичната крайна точка е била смърт или повторен миокардеп инфаркт до ден 8 или до изписването. Популацията пациенти е включвала 19,7% жени и 29,2% пациенти> 65 години. Общо 99.7% от пациентите са получили фибринолитици (фибрин специфични: 68,7%, не-фибрип специфични: 31,1 %), 89,5% хепарин, 78,7% бета блокери. 54,7% АСЕ инхибитори и 63% статии и.
Петнадесет процента (1 5.0%) от пациентите в групата на клопидогрел и 21.7% в плацебо групата са отговорили на критериите за първична крайна точка, което представлява абсолютно намаление оз 6,7% и 36 % относително намаление в полза на клопидогрел(95% CI: 24. 47%: р < 0.00!). главно свързано с намаление на запушени артерии, свързани с инфаркта. Тази полза е била налице във всички предварително определени подгрупи на пациентите по възраст и пол. локализация на инфаркта и вида на изпилзваното фибринолитичното лечение или хепарин.
Проучването е 2x2 факториален дизайн COMMIT е включило 45 852 пациенти с начални симптоми, подозрителни за МИ, с подкрепящи ЕКЕ абнормни находки (напр. ST елевация, ST депресия или ляв бедрен блок) в рамките на последните 24 часа. Пациентите са получили клопидогрел (75 mg/ден. п 22 961) или плацебо (п=22 891), в комбинация с АСК (162 mg/ден), за 28 дни или до изписване от болницата. Първичните крайни точки са били смърт поради всякаква причина и първа поява на рсинфаркт, инсулт или смърт. Популацията е включила 27.8% жени. 58,4% пациенти > 60 години (26% > 70 години) и 54,5% пациента, които са получили фибринолитици.
Клопидогрел значимо намалява относителния риск от смърт по всякаква причина със 7% (р 0.029), и относителния риск за комбинацията от реинфаркт, инсулт или смърт с 9% (р 0,002). което представлява абсолютно намаление съответно от 0,5% и 0,9%. Тази полза е налице независимо от възраст, пол. с или без фибринолитици, и е наблюдавана още в първите 24 часа.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
След еднократно и многократно перорално приложение на дози от 75 mg дневно, клопидогрел се абсорбира бързо. Средният пик на плазмените нива на непроменения клопидогрел (приблизително 2.2-2,5 ng/ml след еднократна перорална доза от 75 mg) настьпва приблизително 45 минути след прием. Абсорбцията е най-малко 50 %. въз основа на екскрециятас урината на метаболититс на клопидогрел.
Разпределение
Клопидогрел и основният циркулиращ (неактивен) метаболит се свързват обратимо in vitro с човешките плазмени протеини (съответно 98 % и 94 %). Връзката е ненасищаема in vitro, при широки граници на концентрацията.
Метаболизъм
Клопидогрел екстензивно се метаболизира в черния дроб. In vitro и in vivo клоиидогрел ее метаболизира по два основни метаболитам пътя: един, осъществяван от естерази и водещ до хидролиза и получаване на неактивното му карбоксилно производно (85% от циркулиращите метаболита) и друг, осъществяван от ензими от фамилията на цитохром Р450. Клопидогрел първо се метаболизира до 2-оксо-клопидогрел междинен метаболит. Последващият метаболизъм на междинния метаболит 2-оксо-клопидогрсл води до образуване на активния метаболит, тиолово производно на клопидогрел. In vitro този метаболитен пътсс осъществява от CYP3A4. CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активният тиолов метаболит, който е изолиран in vitro, се свързва бързо и необратимо към тромбоцитните рецептори, което инхибира тромбоцитната агрегация.
Елиминиране
След перорален прием на маркиран е 14С клопидогрел при хора приблизително 50 % се екскретира в урината и около 46 % във фекалиите за 120 часов интервал след приема. След еднократна перорална доза от 75 mg клопидогрел има полуживот от приблизително 6 часа. Елиминационният полуживот на основния циркулиращ (неактивен) метаболит е 8 часа след еднократно или многократно приложение.
Фармакогенетика
Няколко полиморфни CYP450 ензима активират клопидогрел. CYP2C19 е включен във формирането на активния метаболит и на междинния метаболит 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинеiиката и антитромбоцитните ефекти на активния метаболит на клопидогрел, измерени чрез анализ на ех vivo тромбоцитна агрегация, се различават в зависимост от CYP2C19 генотипа. CYP2C19*1 алелът, съответства на цялостен функционален метаболизъм, докато CYP2C19*2 и CYP2CI9*3 алелите съответстват на забавен метаболизъм. CYP2C19*2 и CYP2C19*3 алелите са отговорни за 85% от намалената функция при бялата раса и 99% при азиатците. Други алели, свързани с намаления метаболизъм, включват CYP2C19*4, *5, *6,*7 и *8. но те се срещат по-рядко в общата популация. Публикуваните честоти за обичайните CYP2C19 фенотини и генотипи са отразени в таблицата по-долу.
Към днешна дата влиянието на CYP 2C19 генотипа върху фармакокинстиката на активния метаболит на клопидогрел е било оценено при 227 индивида от 7 описани проучвания. Забавеният CYP 2C19 метаболизъм при междинни и бавни метаболизатори понижава Cmax и AUC на активния метаболит с 30 50%, след натоварващи дози от 300 или 600 mg и поддържаща доза от 75 mg Резултат от понижената експозиция на активния метаболит е но-ниска iромбоцизната инхибиция или но-висока оезатъчна тромбоцитна реактивност. Към момента намален антитромбоцитен отговор към клопидогрел е описан при междинни и слаби метаболизатори в 21 описани изпитвания, включващи 4 520 индивида. Сравнителната разлика в антитромботичния отговор между генотипните групи варира между проучванията в зависимост от използвания за оценка на отговора метод, но обикновено е по-голям от 30%.
Връзката между CYP2C19 генотипа и резултата от лечението е клопидогрел е оценена в анализи, последвали 2 клинични изпитвания (подпроучване CLARITY [п 4651 и TRITON-TIMI 38 |n 1 477)) и 5 кохортни проучвания (общо it 6 489). В CLARITY и едно от кохортнитс проучвания (iv 765; Trenk), честотата на сърдечносъдовите инциденти не се различава значително в зависимост от генотипа. В TRITON-TIMI 38 и 3 от кохортнитс изпитвания (п 3 516; Collet, Sibbing, Giusti), пациентите с нарушен метаболитеи статус (общо междинен и слаб) са имали по-висока честота на сърдечносъдови инциденти (смърт, миокарден инфаркт и инсулт) или тромбоза на степта, в сравнение с екстензивните метаболизатори. В петото кохортно изпитване (it 2 208; Simon), повишена честота на инцидентите е наблюдавана само при бавни метаболизатори.
Фармакогенетично изследване може да идентифицира генотипа свързан с вариабилност в активността на CYP2C19.
Възможно с наличието на генетични варианти на други CYP450 ензими с ефект върху способността за образуване на активния метаболит на клопидогрел.
Специални групи пациенти
Фармакокинсзиката на активният метаболит на клопидогрел не е известна при тези специални групи пациенти.
Нарушения на бъбречната функция
След многократно приложение на дози от 75 mg клопидогрел дневно при пациенти е тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс между 5 и 15 ml/min) инхибирането на АДФ-индуциранага громбоцитна агрегация е по-ниско (25%) отколкото наблюдаваното при здрави индивиди, въпреки това, удължаването на времето на кървене е сходно, с това наблюдавано при здрави индивиди, приемащи 75 mg клопидрогел дневно. Освен това, при всички пациенти, клиничната поносимост е била добра.
Нарушения на чернодробната функция
След многократно прилагане на доза от 75 mg клопидогрел дневно в продължение на 10 дни при пациенти с тежко чернодробно нарушение, инхибирането на АДФ -индуцираната громбоцитна агрегация е сходна с това наблюдавано при здрави индивиди. Средното удьлжавапс на времето на кървене също е било сходно в двете групи.
Раса
Преобладавансто на алелите на CYP2C19, определящи междинен и бавен CYP2C19 метаболизъм сс различават в зависимост от расата/ етноса (вж. Фармакогснетика). Налични са. ограничени данни от литературата за азиатските популации за оценяване на клиничната значимост на това CYP генотипизиране по отношение на изхода от клиничните събития.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Предклиничните проучвания при плъхове и маймуни най-често установяват чернодробни промени, при дози надвишаващи най-малко 25 пъти терапевтичната доза при хора, които са в резултат на ефект върху чернодробните метаболизиращи ензими.Такъв ефект не е установен при хора. приемащи терапевтична доза клопидогрел.
При много високи дози при същите животни е установена и нарушена стомашна поносимост (гастрит, стомашни ерозии и/или повръщане)
Няма доказателства за канцерогенен ефект при прилагане на клопидогрел 78 седмици на мишки и 104 седмици на плъхове в дози до 77 mg/kg дневно (съответстващо на най-малко 25- пъти no-висока лоза от терапевтичната при хора).
Множеството in vitro и in vivo проучвания за генотоксичност показват, че клопидогрел няма такъв ефект.
Клопидрогел не влияе върху фертилитета на мъжки и женски плъхове и няма тератогенен ефект върху плъхове и зайци. Косато се прилага при кърмещи плъхове предизвиква слабо забавяне на развитието на потомството. Специфични фармакокинетични проучвания с маркиран клопидогрел показват, че непроменен клопидогрел или негови мстаболити се екскретират в млякото, следователно пряк (слаба токсичност) или косвен ефект (леко променено вкусово усещане) не може да се изключи.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро:
Манитол (Е421)
Нишесте. прежелатинизирано
Целулоза, микрокристална е добавянето на силициев диоксид. колоиден безводен
Рициново масло, хидрогенирано
Частично заместена хидроксипропилцелулоза
Обвивка:
Лактоза монохидрат
Хипромелоза
Титанов диоксид (E171)
Триацетин
Железен оксид, червен (E1 72)
Железен оксид, жълт (E 172)
Железен оксид, черен (E172)
6.2 Несъвместимости
Не е приложимо.
6.3 Срок на годност
2 години
6.4 Специални условни на съхранение
Да се съхранява под 25 °С.
Да не се използва след изтичане срока на годност, отбелязан на опаковката.
6.5 Данни за опаковката
Блистер от PA-Al-PVC/Al фолио в картонени кутии, съдържащи 14, 28 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се унищожат и съответствие с местните законови изисквания.
7.ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
ФАРМАСУИС ЕООД
Ул. Троянски проход 16, ст 3. an. 8 и 10
1612 София. България
8. НOMEP(A) НA РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Peг. № 20100330
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ ПА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
20.05.2010
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ на ТЕКСТА
Юли 2010
