КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Lamotrigin Aurobindo 25, 50, 100 mg tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Ламотригин Ауробиндо 25 mg таблетки
Ламотригин Ауробиндо 50 mg таблетки
Ламотригин Ауробиндо 100 mg таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Ламотригин Ауробиндо 25 mg таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 25 mg ламотригин
Помощно вещество:
лактоза: 19 mg
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Lamotrigin Aurobindo 25, 50, 100 mg tablets/
Таблетка
Ламотригин Ауробиндо 25 mg. таблетки
Бели до почти бели на цвят,с форма на щит, необвити таблетки с вдлъбнато релефно изображение „D" и „93" от едната страна и делителна черта от другата страна. Таблетката може да бъде разделена на две равни половини.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Епилепсия
Възрастни и юноши на и над 13 години
- Комбинирана или монотерапия на парциални или генерализирани припадъци, включително тонично-клонични припадъци.
- Припадъци, свързани със синдрома на Lennox-Gastaut Ламотригин Ауробиндо се прилага за комбинирана терапия, но може да се използва и като начално антиепилептично лекарство (АЕЛ), с което да се започне при синдрома на Lennox-Gastaut.
Деца и юноши на възраст от 2 до 12 години
- Комбинирана терапия при парциални и генерализирани припадъци, включително тонично-клонични припадъци и припадъци, свързани със синдрома на Lennox-Gastaut.
- Монотерапия на типични абсанси.
Биполярно разстройство
Възрастни на възраст на и над 18 години
- Предотвратяване на депресивни епизоди при пациенти с биполярно I разстройство, които имат предимно депресивни епизоди (вж. точка 5.1).
Ламотригин Ауробиндо не е показан за интензивно лечение на манийни или депресивни епизоди.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Таблетките Ламотригин Ауробиндо или техните половини (25mg и 100mg) трябва да бъдат поглъщани цели и да не се дъвчат или чупят.
Ако изчислената доза (например за лечение на деца с епилепсия или на пациенти с чернодробни нарушения) не съответства на съдържанието на цяла таблетка, трябва да се приема по-ниска доза, съответстваща на цели таблетки.
В случаите, когато дозите не могат да се приложат с този лекарствен продукт, може да се използват таблетки с различно количество на активното вещество на същия лекарствен продукт, както и други лекарствени форми и продукти.
Повторно започване на лечение
При повторно започване на лечението с ламотригин при пациенти, които по някаква причина са прекъснали приема му, трябва да се прецени необходимостта от постепенно повишаване на дозата до поддържащата доза, тъй като рискът от сериозен обрив е свързан с високи начални дози и превишаване на препоръчваната доза за повишаване на ламотригин (вж. точка 4.4). Колкото по-голям е интервалът от време след приема на предишната доза, толкова по-голямо внимание трябва да се обърне на постепенното достигане на поддържащата доза. Когато интервалът от време след прекъсването на лечението с ламотригин надвишава пет полуживота (вж. точка 5.2), обикновено поддържащата доза на Ламотригин Ауробиндо трябва да се достигне според подходящата схема.
Препоръчва се лечението с Ламотригин Ауробиндо да не се започва отново при пациенти, които са го прекъснали поради обрив, свързан с предишното лечение с ламотригин, освен ако потенциалната полза несъмнено надвишава риска.
Епилепсия '
Препоръчваното постепенно повишаване на дозата и поддържащите дози за възрастни и юноши на възраст на и над 13 години (Таблица 1), и за деца и юноши от 2 до 12 години (Таблица 2) са представени по-долу. Началната доза и последващото й повишаване не трябва да бъдат превишавани (вж. точка 4.4) поради риск от поява на обрив.
При преустановяване на съпътстващ прием на АЕЛ или при добавяне на други АЕЛ/лекарствени продукти към терапевтични схеми, включващи ламотригин, трябва да се има предвид ефекта, който може да окаже това върху фармакокинетиката на ламотригин (вж. точка 4.5).
Таблица 1:
Възрастни и юноши на възраст 13 и повече години - препоръчвана схема за лечение на епилепсия
| Схема на лечение | Седмици 1 + 2 | Седмици 3 + 4 | Обичайна поддържаща доза |
| Монотерапия: | 25 mg/ден (веднъж дневно) | 50 mg/ден (веднъж дневно) | 100-200 mg/ден (веднъж дневно или в два приема) За да се постигне поддържащо лечение, дозите може да се повишават с максимум 50-100 mg на всяка една до две седмици до постигане на оптимален отговор. При някои пациенти са необходими 500 mg дневно за постигане на желания терапевтичен отговор. |
Комбинирана терапия С валпроат (инхибитор на глюкуронирането на ламотригин - вж. точка 4.5):
| Тази схема на дозиране трябва да бъде използвана с валпроат независимо от съпътстващия прием на други лекарствени продукти | 12,5 mg/ден (приемани като 25 mg през ден) | 25 mg/ден (веднъж дневно) | 100 - 200 mg/ден (веднъж дневно или в два приема) За да се постигне поддържащо лечение, дозите може да се повишават с максимум 25-50 на всяка една до две седмици до постигане на оптимален отговор. |
Комбинирана терапия БЕЗ валпроат и С индуктори на глюкуронирането на ламотригин (вж. точка 4.5):
| Тази схема на дозиране трябва да се използва без валпроат, но с: фенитоин карбамазепин фенобарбитон примидон рифампицин лопинавир/ритонавир | 50 mg/ден (веднъж дневно) | 100 mg/ден (в два приема) | 200-400 mg/ден (в два приема) За да се постигне поддържащо лечение, дозите може да се повишават с максимум 100 mg на всяка една до две седмици до постигане на оптимален отговор. При някои пациенти са необходими 700 mg дневно за постигане на желания терапевтичен отговор. |
Комбинирана терапия БЕЗ валпроат и БЕЗ индуктори на глюкуронирането на ламотригин (вж. точка 4.5):
| Тази схема на дозиране трябва да се използва с други лекарствени продукти, които не инхибират или не индуцират значително глюкуронирането на ламотригин | 25 mg/ден (веднъж дневно) | 50 mg/ден (веднъж дневно) | 100 - 200 mg/ден (веднъж дневно или в два приема) За да се постигне поддържащо лечение, дозите може да се повишават с максимум 50-100 mg на всяка една до две седмици до постигане на оптимален отговор. |
При пациенти, приемащи лекарствени продукти, за които не са известни фармакокинетични взаимодействия с ламотригин (вж. точка 4.5), трябва да се използва схема на лечение като препоръчаната за ламотригин с едновременен прием на валпроат.
Таблица 2:
Деца и юноши на възраст от 2 до 12 години - препоръчвана схема на лечение на епилепсия (обща дневна доза в mg/kg телесно тегло/ден)
| Схема на лечение | Седмици 1 + 2 | Седмици 3 + 4 | Обичайна поддържаща доза |
| Монотерапия при типични абсанси: | 0,3 mg/kg/ден (веднъж дневно или в два приема) | 0,6 mg/kg/ден(веднъж дневно или в два приема) | 1-10 mg/kg/ден, въпреки че при някои пациенти са необходими по-високи дози (до 15 mg/kg/ден) за постигане на желания отговор (веднъж дневно или в два приема) За да се постигне поддържащо лечение, дозите може да се повишават максимум с 0,6 mg/kg/ден на всеки една до две седмици до постигане на оптимален отговор. |
Комбинирана терапия С валпроат (инхибитор на глюкуронирането на ламотригин - вж. точка 4.5):
| Тази схема на дозиране трябва да се използва с валпроат независимо от съпътстващия прием на други лекарствени продукти | 0,15 mg/kg/ден (веднъж дневно) | 0,3 mg/kg/ден (веднъж дневно) | 1 - 5 mg/kg/ден (веднъж дневно или в два приема) За да се постигне поддържащо лечение, дозите може да се повишават максимум с 0,3 на всяка 1-2 седмици до постигане на оптимален отговор, до максимална поддържаща доза 200 mg/ден. |
Комбинирана терапия БЕЗ валпроат и С индуктори на глюкуронирането на ламотригин (вж. точка 4.5):
| Тази схема на дозиране трябва да се използва без валпроат, но с: фенитоин карбамазепин фенобарбитон примидон рифампицин лопинавир/ритонавир | 0,6 mg/kg/ден (в два приема) | 1,2 mg/kg/ден (в два приема) | 5-15 mg/kg/ден (веднъж дневно или в два отделни приема) За да се постигне поддържащо лечение, дозите може да се повишават максимум с 1,2 всяка 1-2 седмици до постигане на оптимален отговор, до максимална поддържаща доза 400 mg/ден |
Комбинирана терапия БЕЗ валпроат и БЕЗ индуктори на глюкуронирането на ламотригин (вж. точка 4.5):
| Тази схема на дозиране трябва да се използва с други лекарствени продукти, които не инхибират или не индуцират значително глюкуронирането на ламотригин | 0,3 mg/kg/ден (в един или в два приема дневно) | 0,6 mg/kg/ден (в един или в два приема дневно) | 1-10 mg/kg/ден (в един или в два приема дневно) За да се постигне поддържащо лечение, дозите може да се повишават максимум с 0,6 mg/к% всяка 1 -2 седмици до постигане на оптимален отговор, до максимална поддържаща доза 200 гладен |
При пациенти, приемащи лекарствени продукти, за които не са известни фармакокинетични взаимодействия с ламотригин (вж. точка 4.5), трябва да се използва схема на лечение като
препоръчаната за ламотригин с едновременен прием на валпроат._
* ЗАБЕЛЕЖКА: Възможно е препоръчаната схема на дозиране при деца да не може да се постигне с наличните концентрации на активно вещество в таблетките._
За да е сигурно поддържането на терапевтичната доза, теглото на детето трябва да се проследява и дозата да се променя според промените в теглото. Предполага се, че при пациентите на възраст от две до шест години ще е необходимо прилагане на поддържаща доза на горната граница на препоръчания интервал.
След постигане на контрол върху заболяването при комбинирана терапия приемът на съпътстващите АЕЛ може да се спре, като се продължи с монотерапия с ламотригин.
Деца под 2 години
Данните за ефикасност и безопасност на ламотригин при комбинирана терапия на парциални припадъци при деца на възраст от 1 месец до 2 години са ограничени (вж. точка 4.4). Липсват данни при деца на възраст под 1 месец. Следователно употребата на Ламотригин Ауробиндо при деца на възраст под 2 години не се препоръчва. Ако въпреки това, основавайки се на клиничната необходимост се вземе решение за лечение, вижте точки 4.4, 5.1 и 5.2.
Биполярно разтройство
В таблиците по-долу са предствени препоръчваните схеми на повишаване на дозата и поддържащите дози за пациенти на възраст 18 и повече години. Преходната схема включва постепенно повишаване на дозата на ламотригин до поддържаща стабилизираща доза за период от шест седмици (Таблица 3), след което приемът на други психотропни лекарствени продукти и/или АЕЛ може да бъде преустановен, ако е клинично показано (Таблица 4). Корекциите на дозата след добавяне на други психотропни лекарствени продукти и/или АЕЛ също са представени по-долу (Таблица 5). Поради риск от развитие на обрив не трябва да бъде превишавана началната доза и трябва да се спазват препоръките за повишаване на дозата (вж. точка 4.4).
Таблица 3:
Възрастни пациенти на 18 и повече години -препоръчвана схема за повишаване на дозата до поддържаща стабилизираща обща дневна доза при лечение на биполярно разстройство
Монотерапия с ламотригин ИЛИ комбинирана терапия БЕЗ валпроат и БЕЗ индуктори на глюкуронирането на ламотригин (вж. точка 4.5):
| Схема на лечение | Седмици 1+2 | Седмици 3+4 | Седмица 5 | Таргетна стабилизираща доза (Седмица 6)* |
| Тази схема на дозиране трябва да се използва с други лекарствени продукти, които не инхибират или не индуцират значимо глюкуронирането на ламотригин | 25 mg/ден (веднъж дневно) | 50 mg/ден (веднъж дневно или в два приема) | 100 mg/ден (веднъж дневно или в два приема) | 200 mg/ден - обичайна таргетна доза за оптимален отговор (веднъж дневно или в два приема) В клинични изпитвания са прилагани дози в интервала 100 - 400 mg/ден |
Комбинирана терапия С валпроат (инхибитор на глюкуронирането на ламотригин - вж. точка 4.5):
| Тази схема на лечение трябва да бъде използвана с валпроат независимо от съпътстващия прием на други лекарствени продукти | 12,5 mg/ден (приемани като 25 mg през ден) | 25 mg/ден (веднъж дневно) | 50 mg/ден (веднъж дневно или в два приема дневно) | 100 mg/ден -обичайна таргетна доза за оптимален отговор (веднъж дневно или в два приема) В зависимост от клиничния отговор може да се приложи максимална доза от 200 mg/ден |
Комбинирана терапия БЕЗ валпроат и С индуктори на глюкуронирането на ламотригин (вж. точка 4.5):
| Тази схема на лечение трябва да бъде прилагана без валпроат, но с: фенитоин карбамазепин фенобарбитон примидон рифампицин лопинавир/ритонавир | 50 mg/ден (веднъж дневно) | 100 mg/ден (разделени в два приема) | 200 mg/ден (разделени в два приема) | 300 mg/ден през седмица 6, при нужда повишаване до обичайната таргетна доза от 400 плоден през седмица 7 за постигане на оптимален отговор (разделени в два приема) |
При пациенти, приемащи лекарствени продукти, за които не са известни фармакокинетични взаимодействия с ламотригин (вж. точка 4.5), трябва да се използва схема на лечение като препоръчаната за ламотригин с едновременен прием на валпроат.
* Таргетната стабилизираща доза варира според клиничния отговор
Таблица 4:
Възрастни пациенти на 18 и повече години -поддържаща стабилизираща обща дневна доза след преустановяване на лечението със съпътстващи лекарствени продукти при лечение на биполярно разстройство
След достигането на таргетната дневна поддържаща стабилизираща доза приемът на другите лекарствени продукти може да бъде преустановен както е посочено по-долу.
Спиране на приема на валпроат (инхибитор на глюкуронирането на ламотригин - вж. точка 4.5), в зависимост от първоначалната доза на ламотригин:
| Схема на лечение | Настояща стабилизираща доза на ламотригин (преди преустановяване на приема) | Седмица 1 (започваща с преустановяване на приема) | Седмица 2 | От седмица 3 нататък* |
| След спиране на приема на валпроат, стабилизиращата доза се удвоява, като не се превишава нарастването от повече от 100 mg/седмица | 100 mg/ден | 200 mg/ден | Поддържане на тази доза (200 mg/ден) (разделена в два приема) | Поддържане на тази доза (200 mg/ден) (разделена в два приема) |
| След спиране на приема на валпроат, стабилизиращата доза се удвоява, като не се превишава нарастването от повече от 100 mg/седмица | 200 mg/ден | 300 mg/ден | 400 mg/ден | Поддържане на тази доза (400 mg/ден) |
Спиране на приема на индуктори на глюкуронирането на ламотригин (вж. точка 4.5) в зависимост от първоначалната доза на ламотригин:
| Тази схема на дозиране трябва да се използва при спиране приема на: фенитоин карбамазепин фенобарбитон примидон рифампицин лопинавир/ритонавир | 400 mg/ден | 400 mg/ден | 300 mg/ден | 200 mg/ден |
| Тази схема на дозиране трябва да се използва при спиране приема на: фенитоин карбамазепин фенобарбитон примидон рифампицин лопинавир/ритонавир | 300 mg/ден | 300 mg/ден | 225 mg/ден | 150 mg/ден |
| Тази схема на дозиране трябва да се използва при спиране приема на: фенитоин карбамазепин фенобарбитон примидон рифампицин лопинавир/ритонавир | 200 mg/ден | 200 mg/ден | 150 mg/ден | 100 mg/ден |
Спиране на приема на лекарствени продукти, които НЕ инхибират или НЕ индуцират значително глюкуронирането на ламотригин (вж. точка 4.5):
| Тази схема на дозиране трябва да се използва при спиране на приема на други лекарствени продукти, които не инхибират или не индуцират значително глюкуронирането на ламотригин | Поддържане на таргетната доза, достигната при повишаване на дозата (200 mgден; разделена в два приема) (дозов диапазон 100 - 400 mg/ден) |
При пациенти, приемащи лекарствени продукти, за които не са известни фармакокинетични взаимодействия с ламотригин (вж. точка 4.5), трябва да се използва схема на лечение като препоръчаната за ламотригин с едновременен прием на валпроат.
* При необходимост дозата може да се повиши до 400 mg/ден
Таблица 5:
Възрастни пациенти на 18 и повече години - адаптиране на дневната дозировка на ламотригин след добавяне на други лекарствени продукти при лечението на биполярно разстройство
Няма клиничен опит в адаптирането на дневната доза на ламотригин след добавяне на други лекарствени продукти. Обаче на основата на изпитвания за взаимодействия с други лекарствени продукти могат бъдат направени следните препоръки:
Добавяне на валпроат (инхибитор на глюкуронирането на ламотригин - вж. точка 4.5), в зависимост от първоначалната доза на ламотригин:
| Схема на лечение | Настояща стабилизираща доза ламотригин (преди добавянето) | Седмица 1 (започваща с добавянето) | Седмица 2 | От седмица 3 нататък |
| Тази схема на дозиране трябва да се използва при добавяне на валпроат, независимо от съпътстващия прием на други лекарствени продукти | 200 mg/ден | 100 mg/ ден | Да се поддържа тази доза (100 mg/ден) | Да се поддържа тази доза (100 mg/ден) |
| Тази схема на дозиране трябва да се използва при добавяне на валпроат, независимо от съпътстващия прием на други лекарствени продукти | 300 mg/ ден | 150 mg/ ден | Да се поддържа тази доза (150 mg/ден) | Да се поддържа тази доза (150 mg/ден) |
| Тази схема на дозиране трябва да се използва при добавяне на валпроат, независимо от съпътстващия прием на други лекарствени продукти | 400 mg/ ден | 200 mg/ ден | Да се поддържа тази доза (200 mg/ден) | Да се поддържа тази доза (200 mg/ден) |
Добавяне на индуктори на глюкуронирането на ламотригин при пациенти, които НЕ приемат валпроат (вж. точка 4.5), в зависимост от първоначалната доза на ламотригин:
| Тази схема на дозиране трябва да се използва без валпроат при добавяне на някой от следните лекарствени продукти: фенитоин карбамазепин фенобарбитон примидон рифампицин лопинавир/ритонавир | 200 mg/ден | 200 mg/ден | 300 mg/ ден |
400 mg/ ден |
| Тази схема на дозиране трябва да се използва без валпроат при добавяне на някой от следните лекарствени продукти: фенитоин карбамазепин фенобарбитон примидон рифампицин лопинавир/ритонавир | 150 mg/ ден | 150 mg/ ден | 225 mg/ ден | 300 mg/ ден |
| Тази схема на дозиране трябва да се използва без валпроат при добавяне на някой от следните лекарствени продукти: фенитоин карбамазепин фенобарбитон примидон рифампицин лопинавир/ритонавир | 100 mg/ ден | 100 mg/ ден | 150 mg/ ден | 200 mg/ ден |
Добавяне на лекарствени продукти, които НЕ инхибират или НЕ индуцират значително глюкуронирането на ламотригин (вж. точка 4.5):
| Тази схема на дозиране трябва да се използва при добавяне на други лекарствени продукти, които не инхибират или не индуцират значително глюкуронирането на ламотригин | Да се поддържа таргетната доза, достигната при повишаването на дозата (200 плоден; дозов диапазон 100-400 mg/ден) |
При пациенти, приемащи лекарствени продукти, за които не са известни фармакокинетични взаимодействия с ламотригин (вж. точка 4.5), трябва да се използва схема на лечение като препоръчаната за ламотригин с едновременен прием на валпроат.
Спиране на лечението с Ламотригин Ауробиндо при пациенти с биполярно разстройство По време на клиничните изпитвания не е наблюдавано увеличение на честотата, тежестта или вида на нежеланите реакции след внезапно спиране на ламотригин спрямо плацебо. Следователно пациентите могат да прекъснат лечението с ламотригин без постепенно намаляване на дозата.
Деца и юноши под 18 години
Ламотригин Ауробиндо не е показан за приложение при деца под 18 години поради липса на данни за безопасност и ефикасност (вж. точка 4.4).
Общи препоръки за дозиране на Ламотригин Ауробиндо при специални групи пациенти
Жени, приемащи хормонални контраиептиви
Приемът на комбинацията етинилестрадиол/левоноргестрел (30 ц^150 ц§) повишава клирънса на ламотригин приблизително два пъти, което предизвиква понижение на нивата на ламотригин. След титриране могат да са необходими по-високи поддържащи дози на ламотригин (до двукратно по-високи) за постигане на максимален терапевтичен отговор. През седмицата без прием на контрацептив е наблюдавано двукратно повишаване на нивата на ламотригин. Не могат да бъдат изключени дозозависими нежелани реакции. Ето защо трябва да се предпочита приложението на контрацептиви без „седмица без хапче" като лечение от първа линия (например продължителни хормонални контрацептиви или нехормонални методи; виж точки 4.4 и 4.5).
Започване на прием на хормонални контрацептиви при пациенти, които вече приемат поддържащи дози ламотригин и НЕ приемат индуктори на глюкуронирането на ламотригин Поддържащата доза на ламотригин в повечето случаи трябва да бъде увеличена до два пъти (виж точки 4.4 и 4.5). Препоръчително е от началото на хормоналната терапия дозата на ламотригин да бъде повишавана с 50 до 100 mg/ден всяка седмица, съобразно индивидуалния клиничен отговор. Повишаванията на дозата не трябва да надвишават тази степен, освен ако клиничният отговор не подкрепя по-големи повишавания. Може да се обсъди измерване на серумните концентрации на ламотригин преди и след началото на приема на хормоналните контрацептиви за потвърждаване, че се поддържа изходната концентрация на ламотригин. При необходимост дозата може да бъде адаптирана. При жени, приемащи хормонални контрациптиви, които включват една седмица неактивно лечение ("седмица без хапче"), трябва да бъде проследявано серумното ниво на ламотригин през седмица 3 на активното лечение, т.е. в дните от 15 до 21 от цикъла на приемане на таблетките. Затова внимателно трябва да се обмисли употребата на контрацепция без седмица без хапче като лечение от първа линия (например продължителна хормонална контрацепция или нехормонални методи; вж. точки 4.4 и 4.5).
Спиране на приема на хормонални контрацептиви при пациенти, които вече приемат поддържащи дози ламотригин и НЕ приемат индуктори на глюкуронирането на ламотригин
В повечето случаи е необходимо поддържащата доза на ламотригин да бъде намалена с до 50% (вж. точки 4.4 и 4.5). Препоръчва се постепенно намаляване на дневната доза на ламотригин с 50-100 mg всяка седмица (в степен, ненадхвърляща 25% от общата дневна доза за седмица) за период от 3 седмици, освен ако клиничният отговор не налага различно поведение. Може да се обсъди измерване на серумните концентрации на ламотригин преди и след спиране на хормоналните контрацептиви за потвърждаване, че се поддържа изходната концентрация на ламотригин. При жени, които желаят да спрат приема на хормонален контрацептив, което включва една седмица на неактивно лечение ("седмица без хапче"), проследяването на серумното ниво на ламотригин трябва да се провежда през седмица 3 от активното лечение, т.е. от ден 15 до ден 21 от цикъла на приемане на таблетките. През първата седмица след трайното спиране на приема на контрацептива не трябва да бъдат вземани проби за оценка на нивата на ламотригин.
Започване на терапия с ламотригин при пациентки, които вече приемат хормонални контрацептиви
Повишаването на дозата трябва да следва нормалните препоръчани дози, описани в таблиците.
Започване и спиране на приема на хормонални контрацептиви при пациентки, които вече приемат поддържащи дози ламотригин и ПРИЕМАТ индуктори на глюкуронирането на ламотригин
Може да не се наложат корекции на препоръчваната поддържаща доза ламотригин.
Пациенти в напреднала възраст (над 65 години)
Не са необходими корекции в препоръчваните схеми на лечение. Фармакокинетиката на ламотригин при тази възрастова група не се различава значително от тази при пациентите в по-млада възраст (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Ламотригин Ауробиндо трябва да се прилага внимателно при пациенти с бъбречна недостатъчност. При пациенти в краен стадий на бъбречна недостатъчност началните дози ламотригин трябва да са според съпътстващия прием на лекарствени продукти от пациента. При пациентите със значително бъбречно увреждане може да са ефикасни намалени поддържащи дози (виж точки 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Началната, поддържащата и дозата при повишаване трябва да се редуцират приблизително с 50 % при пациенти със среднотежко (Child-Pugh степен В) чернодробно увреждане и със 75 % при тежко (Child-Pugh степен С) чернодробно увреждане. Дозата при повишаване и поддържащата доза трябва да се определят в зависимост от клиничния отговор (вж. точка 5.2).
4.3 Противопоказания/Lamotrigin Aurobindo 25, 50, 100 mg tablets/
Ламотригин 25/50 mg таблетки
Свръхчувствителност към ламотригин или към някое от помощните вещества.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Кожен обрив
Съобщавани са нежелани реакции от страна на кожата, които се проявяват през първите осем седмици от началото на терапията с ламотригин. Повечето от обривите са леко проявени и показват склонност към самоограничаване, обаче са описвани и тежко проявени обриви, изискващи болнично лечение и прекратяване прилагането на ламотригин. Те могат да бъдат потенциално животозастрашаващи обриви като синдрома на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза (вж. точка 4.8).
При възрастни пациенти, включени в изпитвания, използващи ламотригин в препоръчваните дози, честотата на тежките кожни обриви е приблизително 1 случай на 500 пациенти с епилепсия. Приблизително половината от тези случаи са били докладвани като синдром на Stevens-Johnson (1:1 000). В клинични изпитвания при пациенти с биполярно разстройство броят на наблюдаваните случаи с тежък обрив е приблизително 1 на 1 000.
Рискът от развитие на тежки кожни обриви при децата е по-висок от този при възрастни. Данните от изпитванията показват, че честотата на обривите, свързани с хоспитализация при деца с епилепсия е от 1:300 до 1:100.
Началните прояви на обрив при деца могат да бъдат погрешно диагностицирани като инфекция. През първите осем седмици от лечението при прояви на фебрилитет и обрив при деца трябва да се има предвид възможността от развитие на нежелана реакция, свързана с лечението с ламотригин.
В допълнение рискът за развитие на обриви зависи от:
прием на високи начални дози ламотригин и превишаване на препоръчаната доза за повишаване (вж. точка 4.2).
едновременно прилагане с валпроат (вж. точка 4.2).
По време на лечението на пациенти с анамнеза за кожен обрив или алергия към други АЕЛ се изисква специално внимание, тъй като установената честота на незначително изразен обрив след лечение с ламотригин е около три пъти по-висока при такива пациенти в сравнение с тези без подобна анамнеза.
При развитие на обрив при всички пациенти (възрастни и деца), е необходим преглед на пациента и незабавно спиране приложението на Lamotrigine, освен ако със сигурност е установено, че обривът не е свързан с приема на лекарството. Препоръчва се лечението с Ламотригин Ауробиндо да не се започва отново при пациенти, които са го прекъснали поради обрив, свързан с предишно лечение с ламотригин, освен ако потенциалната полза несъмнено надвишава риска.
Обривът е съобщаван и като част от синдрома на свръхчувствителност, който включва различни системни симптоми като повишена температура, лимфаденопатия, оток на лицето, промени в кръвната картина и функциите на черния дроб (вж. точка 4.8). Тежестта на клиничните прояви на този синдром е различна при отделните пациенти, като в редки случаи може да доведе до развитие на дисеминирана вътресъдова коагулация и мултиорганна недостатъчност. Важно е да се има предвид, че ранните прояви на свръхчувствителност (например повишена температура, лимфаденопатия) могат да се проявят без поява на обрив. При установяване на подобни признаци и симптоми е необходима незабавна оценка на състоянието на пациента и спиране приложението на Ламотригин Ауробиндо при липса на друга етиология за развитие на тези реакции.
Влошаване на клиничното състояние и суициден риск
При пациенти, лекувани с АЕЛ по различни показания са съобщавани суицидни мисли и
поведение. Един мета-анализ на рандомизирани плацебо-контролирани изпитвания на АЕЛ също е показал незначително повишен риск от самоубийствен мисли и поведение. Механизмът на този риск не е ясен и наличните данни не изключват възможностга за повишен риск при ламотригин.
Затова пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци на суицндни мисли и поведение и трябва да се има предвид съответно лечение. На пациентите (и хората, които се грижат за тях) трябва да се обърне внимание да потърсят лекарски съвет, в случай че се появят признаци на суицидни мисли и поведение.
При пациентите с биполярно разстройство може да настъпят влошаване на депресивните симптоми и/или поява на суицидност независимо дали приемат или не приемат лекарствени продукти за лечение на биполярно разстройство, включително ламотригин. Затова пациентите, приемащи Ламотригин Ауробиндо за биполярно разстройство трябва да бъдат внимателно проследявани за влошаване на състоянието (включително поява на нови симптоми) и за суицидност, особено в началото на курса на лечение или при промени на дозата. Някои пациенти, като например такива с анамнеза за суицидно поведение или мисли, възрастни в млада възраст или пациенти със силно изразени суицидни идеи преди началото на лечението, изглежда са с по-висок риск за мисли и опити за самоубийство и трябва да бъдат проследявани внимателно по време на лечението.
Трябва да се обмисли промяна на схемата за лечение, включително възможно преустановяване приема на лекарството, при пациенти с влошаване на клиничното състояние (включително поява на нови симптоми) и/или поява на суицидни мисли/поведение, особено ако симптомите са тежки, внезапно появяващи се или не са част от настоящите симптоми на пациента.
Хормонални контрацептиви
Ефекти на хормоналните контраиептиви върху ефикасността на ламотригин
Установено е, че комбинацията етинилестрадиол/левоноргестрел (30 μg/150 μg) повишава клирънса на ламотригин приблизително два пъти, което води до намаляване на нивата на ламотригин (вж. точка 4.5). Понижаването на нивата на ламотригин е свързано със загуба на контрол върху припадъците. За постигане на максимален терапевтичен отговор в повечето случаи може да е необходимо чрез титриране да се достигнат по-високи поддържащи дози на ламотригин (приблизително два пъти по-високи). При преустановяването на приема на хормоналните контрацептиви, клирънса на ламотригин може да намалее наполовина. Повишаването на концентрациите на ламотригин може да бъде свързано с дозозависими нежелани събития. По тази причина състоянието на пациентите трябва да бъде проследявано.
При жени, които не приемат индуктор на глюкуронирането на ламотригин и са на хормонален контрацептив, чиято схема включва една седмица на неактивно лечение (седмица без прием на контрацептива), е установено постепенно временно покачване на нивата на ламотригин по време на седмицата без прием на контрацептива (вж. точка 4.2). Вариациите в нивата на ламотригин от този порядък могат да бъдат свързани с нежелани реакции. Затова трябва да се обмисли употребата на контрацепция без седмица без прием на контрацептива като лечение от първа линия (например продължителна хормонална контрацепция или нехормонални методи).
Не са провеждани проучвания за взаимодействия с други перорални контрацептиви или хормонални заместителни терапии и ламотригин, въпреки че е възможно те да повлияят фармакокинетичните параметри на ламотригин по подобен начин.
Ефекти на ламотригин върху ефикасността на хормоналните контрацептиви
Резултатите от проучване за взаимодействия при 16 здрави доброволки показват, че при едновременен прием на ламотригин и хормонален контрацептив (комбинация етинилестрадиол/левоноргестрел) е налице умерено увеличение на клирънса на левоноргестрел и промени в серумните фоликулстимулиращ хормон (FSH) и лутеинизиращ хормон (LH) (вж.
точка 4.5). Не е изяснено влиянието на тези промени върху овариалната овулаторна активност. Не може обаче да бъде изключена възможността при някои пациенти, приемащи ламотригин заедно с хормонални контрацептиви, тези промени да предизвикат намаляване на контрацептивната ефикасност. Затова тези пациентки трябва да бъдат инструктирани да съобщават за промени в менструалния си цикъл, напр. интерменструално кървене.
Дихидрофолат редуктаза
Ламотригин има слаб инхибиторен ефект върху редуктазата на дихидрофолиевата киселина. По тази причина при продължително лечение може да повлияе фолатния метаболизъм (вж. точка 4.6). Въпреки това, при продължително лечение с ламотригин при хора не се установяват значителни промени в хемоглобиновата концентрация, средния обем на еритроцитите и серумните или еритроцитни концентрации на фолат за период до една година. Не се установява промяна и в концентрациите на фолат в еритроцитите за период до 5 години.
Бъбречна недостатъчност
При изследвания на пациенти с терминална бъбречна недостатъчност при приложение на еднократна доза ламотригин не се установяват значими промени в плазмените концентрации на ламотригин. Въпреки това, може да бъде очаквано натрупване на глюкуронирания метаболит на продукта. Препоръчва се повишено внимание при лечение на пациенти с бъбречна недостатъчност.
Пациенти, лекувани с други продукти, съдържащи ламотригин
Ламотригин Ауробиндо не трябва да се прилага без консултация с лекар при пациенти, лекувани понастоящем с други продукти, съдържащи ламотригин.
Помощни вещества в Ламотригин Ауробиндо таблетки
Таблетките Ламотригин Ауробиндо съдържат лактоза монохидрат. Пациентите с редки наследствени проблеми като непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Развитие на децата
Няма данни за ефекта на ламотригин върху растежа, половото съзряване и когнитивното, емоционалното и поведенческото развитие на децата.
Предпазни мерки при епилепсия
Както при други АЕЛ, внезапното спиране на приема на Ламотригин Ауробиндо може да доведе до нова поява на припадъци. Дозата на Ламотригин Ауробиндо трябва да бъде намалявана постепенно за период от две седмици, освен при съображения за безопасност (напр. обрив), изискващи рязко прекратяване на лечението.
Според данни от литературата при пациенти с тежки конвулсивни форми на епилепсия, включително status epilepticus, може да се развие рабдомиолиза, мултиорганна дисфункция и дисеминирана вътресъдова коагулация, в някои случаи с летален изход. Описвани са подобни случаи, свързани с приложението на ламотригин.
Може да се наблюдава клинично значимо влошаване в честотата на припадъците вместо подобрение. При пациенти с повече от един тип припадъци, установената полза от контрола на един тип припадък трябва да бъде преценена срещу каквото и да е наблюдавано влошаване при другите типове припадъци.
Миоклоничните припадъци може да бъдат влошени от ламотригин.
Налице е предположение от наличните данни, че отговорите при комбинацията с ензимни индуктори са по-слаби в сравнение с комбинацията с антиепилептични агенти, които не индуцират ензими. Причината не е изяснена.
При деца, които приемат ламотригин за лечение на типични абсанси, е възможно ефикасността да не се поддържа при всички пациенти.
Предпазни мерки при биполярно разстройство
Деца и юноши под 18 години
Лечението с антидепресанти е свързано с повишен риск от суицидни мисли и поведение при деца и юноши с голям депресивен епизод и други психиатрични разстройства.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Изпитвания, свързани с лекарствени и други взаимодействия, са провеждани само при възрастни пациенти.
Установено е, че УДФ-глюкуронил трансферазите са ензимите, отговорни за метаболизма на ламотригин. Няма данни за клинично значими индукция или инхибиране на чернодробната оксидираща лекарство-метаболизираща ензимна система, причинени от ламотригин и са малко вероятни взаимодействия между ламотригин и лекарствените продукти, които се метаболизират от цитохром Р450 ензимите. Ламотригин може да индуцира своя собствен метаболизъм, като този ефект е умерено проявен и няма клинично значими последствия.
Таблица 6:
Ефекти на други лекарствени продукти върху глюкуронирането на ламотригин
| Лекарствени продукти, които значително инхибират глюкуронирането на ламотригин | Лекарствени продукти, които значително индуцират глюкуронирането на ламотригин | Лекарствени продукти, които незначително инхибират или индуцират глюкуронирането на ламотригин |
| Валпроат | Фенитоин Карбамазепин Фенобарбитон Примидон Рифампицин Лопинавир/ритонавир Комбинацията етинилестрадиол/левоноргестрел* | Окскарбазепин Фелбамат Габапентин Леветирацетам Прегабалин Топирамат Зонизамид Литий Бупропион Оланзапин |
* Не са проучвани други перорални контрацептиви и лекарства за хормонзаместителна терапия, въпреки че е възможно те да повлияват фармакокинетичните параметри на ламотригин по сходен начин (виж точки 4.2 и 4.4).
Взаимодействия с антиепилептични лекарства
Валпроат, който инхибира глюкуронирането на ламотригин, забавя метаболизма на ламотригин и удължава средния полуживот на ламотригин приблизително два пъти. При пациенти, подложени на съпътстваща терапия с валпроат, трябва да бъде прилаган подходящ лечебен план (вж. точка 4.2).
Определени АЕЛ (като фенитоин, карбамазепин, фенобарбитон и примидон), които активират чернодробната лекарство-метаболизираща ензимна система, индуцират глюкуронирането на ламотригин и ускоряват метаболизма му. При пациенти, получаващи съпътстваща терапия с фенитоин, карбамазепин, фенобарбитон или примидон трябва да бъде прилагана подходяща терапевтична схема (вж. точка 4.2).
При включване на карбамазепин в хода на лечение с ламотригин се описва развитие на симптоми от страна на централната нервна система, включително замаяност, атаксия, двойно виждане, замъглено зрение и гадене. Тези прояви обикновено изчезват при намаляване на дозата на карбамазепин. Подобни ефекти са наблюдавани по време на изпитване с ламотригин и окскарбазепин при здрави възрастни доброволци, но не е проучвано намаляване на дозата.
В литературата има съобщения за понижени нива на ламотригин при прием на ламотригин в комбинация с окскарбазепин. Обаче, в проспективно проучване при възрастни здрави доброволци при прием на дози от 200 mg ламотригин и 1 200 mg окскарбазепин, е установено, че окскарбазепин не променя метаболизма на ламотригин и ламотригин не променя метаболизма на окскарбазепин. Затова при пациенти, приемащи съпътстваща терапия с окскарбазепин, трябва да се използва схема на лечение за комбинирана терапия с ламотригин без валпроат и без индуктори на глюкуронирането на ламотригин (вж. точка 4.2).
При проучване със здрави доброволци, едновременното приложение на фелбамат (1 200 mg два пъти дневно) с ламотригин (100 mg два пъти дневно за 10 дни) не е довело до клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на ламотригин.
На основата на ретроспективен анализ на плазмените нива при пациенти, приемали ламотригин с и без габапентин, изглежда че габапентин не променя клирънса на ламотригин.
Потенциалните взаимодействия между леветирацетам и ламотригин са изследвани чрез оценка на серумните концентрации на двете лекарства по време на плацебо-контролирани клинични изпитвания. Тези данни показват, че ламотригин не повлиява фармакокинетиката на леветирацетам и че леветирацетам не повлиява фармакокинетиката на ламотригин.
Най-ниските плазмени концентрации на ламотригин в стационарно състояние не се повлияват от съпътстващия прием на прегабалин (200 mg, 3 пъти на ден). Не са установени фармакокинетични взаимодействия между ламотригин и прегабалин.
Топирамат не предизвиква промяна в плазмените концентрации на ламотригин. Приложението на ламотригин води до 15% повишаване на концентрациите на топирамат.
В едно изпитване при пациенти с епилепсия, едновременният прием на зонизамид (200 до 400 mg/ден) с ламотригин (150 до 500 mg/ден) за 35 дни не е довел до значими ефекти върху фармакокинетиката на ламотригин.
Въпреки че са съобщавани промени в плазмените концентрации на други АЕЛ, в контролираните изпитвания не е установено ламотригин да повлиява плазмените концентрации на едновременно прилаганите АЕЛ. Данните от in vitro изпитвания показват, че ламотригин не измества други АЕЛ от местата на свързването им с плазмените протеини.
Взаимодействие с други психоактивни агенти
Фармакокинетичните свойства на литий след прием на 2 g безводен литиев глюконат, приеман два пъти дневно за шест дни от 20 здрави лица, не се променят при едновременното му прилагане със 100 mg/дневно ламотригин.
Многократните перорални дози бупропион не оказват статистически значими ефекти върху фармакокинетиката на еднократна доза ламотригин при 12 лица, като е наблюдавано само леко увеличение на AUC на ламотригин глюкуронид.
При едно изпитване със здрави възрастни доброволци приемът на 15 mg оланзапин понижава AUC и Cmax на ламотригин съответно средно с 24% и 20%. Не се очаква повлияване от такава величина да има клинично значение. Установено е, че прием на 200 mg ламотригин не повлиява фармакокинетиката на оланзапин.
Многократните перорални дози ламотригин от 400 mg дневно не оказват значим клиничен ефект върху фармакокинетиката на еднократна доза от 2 mg рисперидон при 14 здрави възрастни доброволци. След едновременен прием на рисперидон 2 mg с ламотригин, 12 от 14 доброволци съобщават за сънливост, в сравнение с 1 от 20 при самостоятелен прием на рисперидон, и нито един при самостоятелния прием на ламотригин.
Резултати от опити in vitro показват, че образуването на основния метаболит на ламотригин, 2-N-глюкуронид, се инхибира минимално от съвместна инкубация с амитриптилин, бупропион, клоназепам, халоперидол или лоразепам. Резултатите от тези опити предполагат и че метаболизмът на ламотригин е малко вероятно да бъде инхибиран от клозапин, флуоксетин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон. Освен това, изследване на метаболизма на буфуралол в препарати от микрозоми от човешки черен дроб предполагат, че ламотригин не намалява клирънса на лекарствените продукти, които се елиминират предимно чрез CYP2D6.
Взаимодействия с хормонални контрацептиви
Ефект на хормоналните контрацептиви върху фармакокинетиката на ламотригин
При клинично изпитване с участието на 16 жени доброволки, прием на комбиниран перорален контрацептив 30 ug етинилестрадиол/150 ug левоноргестрел е довел до приблизително двукратно повишаване на клирънса на ламотригин след перорално приложение, имащо за резултат намаляване средно с 52 % и 39 % съответно на AUC и Cmax на ламотригин. Серумните концентрации на ламотригин са се повишили през седмицата на неактивно лечение (включително през „седмицата без контрацептив"), като концентрациите преди дозите в края на седмицата на неактивно лечение са били средно около два пъти по-високи в сравнение с периода на едновременно прилагане на лекарствата (вж. точка 4.4). Не е необходимо адаптиране съгласно препоръчаните указания за повишаване на дозата на ламотригин на основата единствено на употребата на хормонални контрацептиви, но поддържащата доза на ламотригин в повечето случаи трябва да бъде повишена или понижена при започване или спиране приема на хормоналните контрацептиви (вж. точка 4.2).
Ефект на ламотригин върху фармакокинетиката на хормоналните контрацептиви
При клинично изпитване с участието на 16 жени доброволки, приемът на стационарна доза от 300 mg ламотригин не е оказал ефект върху фармакокинетиката на етинилестрадиоловата съставка на комбинираната перорална контрацептивна таблетка. Установено е умерено увеличение на пероралния клирънс на съставката левоноргестрел, водещо до намаляване средно с 19% и 12% съответно на AUC и Cmax на левоноргестрел. Измерването на серумните FSH, LH и естрадиол по време на изпитването показва намаляване на супресията на овариалната хормонална дейност при някои жени, въпреки че измерването на серумния прогестерон показва, че няма хормонални данни за овулация при никоя от шестнадесетте жени. Не е изяснено въздействието на умереното повишаване на клирънса на левоноргестрел и промените в серумния FSH и LH върху овулаторната дейност на яйчника (вж. точка 4.4). Не са проучвани ефектите на ламотригин в дневни дози различни от 300 mg, както и не са провеждани изпитвания с други хормонални лекарствени продукти.
Взаимодействия с други лекарствени продукти
В изпитване с участието на 10 мъже доброволци е установено, че рифампицин повишава клирънса и намалява времето на полуживот на ламотригин поради индукция на чернодробните ензими, отговорни за глюкуронирането. При пациенти, лекувани едновременно с рифампицин, трябва да се използва подходяща схема на лечение (вж. точка 4.2).
В изпитване при здрави доброволци лопинавир/ритонавир предизвикват приблизително двукратно понижаване на плазмените концентрации на ламотригин, вероятно чрез индуциране на глюкуронирането. При пациенти, приемащи едновременно лечение с лопинавир/ритонавир трябва да бъде използван подходящ терапевтичен режим (вж. точка 4.2).
4.6 Бременност и кърмене
Риск, свързан с антиепилептичните лекарства като цяло
Лечението на жените с детероден потенциал трябва да бъде под контрола на специалист. Необходимостта от лечение с АЕЛ трябва да бъде преразгледана, в случай че жената планира да забременее. При жените, лекувани за епилепсия, внезапното спиране на лечението с АЕЛ трябва да се избягва, тъй като това може да доведе до поява на припадъци със сериозни последствия върху жената и нероденото дете.
Рискът от вродени малформации в поколението на майки, лекувани с АЕЛ, нараства от 2 до 3 пъти в сравнение с очакваната честота от около 3 % в общата популация. Най-често съобщаваните дефекти са заешка устна, сърдечно-съдови малформации и дефекти на невралната тръба.
Лечението с няколко АЕЛ е свързано с повишен риск от вродени малформации в сравнение с монотерапията, която по възможност трябва да бъде предпочитана.
Риск, свързан с ламотригин
Бременност
Епидемиологични изпитвания, включващи общо около 2 000 жени, приемали ламотригин като монотерапия по време на бременност, не могат да изключат повишен риск от вродени малформации. Един регистър докладва нарастване на честотата на заещка устна и вълча паст. Други данни не потвърждават това твърдение. Проучванията при животни са показали токсичност върху развитието (вж. точка 5.3).
Ако е наложително лечение с Ламотригин Ауробиндо по време на бременност, препоръчва се приложението на най-малката възможна терапевтична доза.
Ламотригин има слаб инхибиторен ефект върху редуктазата на дихидрофолиевата киселина, поради което може теоретично да повиши риска от ембриофетално увреждане чрез понижаване нивата на фолиева киселина (вж. точка 4.4). Препоръчителен е прием на фолиева киселина при планиране на бременност и в ранните периоди на бременността.
Физиологичните промени, настъпващи по време на бременност, могат да повлияят нивата на ламотригин и/или терапевтичния ефект. Има съобщения за понижаване на плазмените нива на ламотригин по време на бременност с потенциален риск от загуба на контрол върху припадъците. След раждането нивата на ламотригин могат бързо да се повишат с риск от дозосвързани нежелани реакции. Поради това серумните концентрации на ламотригин трябва да бъдат проследявани преди, по време на и след бременността, както и за кратко след раждането. При необходимост дозата трябва да бъде адаптирана, за да се поддържа серумната концентрация на ламотригин на нивото от преди бременността, или да бъде адаптирана според клиничния отговор. Освен това след раждането трябва да се следи за проява на дозосвързани нежелани реакции.
Кърмене
Данните показват, че ламотригин преминава в кърмата. При някои кърмачета серумните концентрации на ламотригин достигат нива, при които е възможна появата на фармакологични ефекти.
Потенциалните ползи от кърменето трябва да бъдат преценени срещу потенциалния риск от нежелани ефекти за детето. Ако жената реши да кърми, докато е на лечение с ламотригин, кърмачето трябва да бъде проследявано за поява на нежелани реакции.
Фертилитет
Изследванията при животни не показват неблагоприятно повлияване на фертилитета от ламотригин (вж. точка 5.3).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Тъй като съществуват индивидуални разлики в повлияването от лечението с АЕЛ, на пациентите, приемащи Ламотригин Ауробиндо за лечение на епилепсия, се препоръчва да се консултират с лекуващия лекар относно специфични въпроси, свързани с шофирането и епилепсията.
Не са провеждани изпитвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. При две изпитвания с доброволци е установено, че ефектът на ламотригин върху фината зрителна двигателна координация, движенията на очите, равновесието и субективните седативни ефекти не се различава в сравнение с плацебо. При клинични изпитвания с ламотригин са докладвани нежелани реакции от неврологичен характер като замайване и двойно виждане. Поради тази причина преди да шофират или да работят с машини пациентите трябва първо да установят как им влияе лечението с Lamotrigin.
4.8. Нежелани лекарствени реакции/Lamotrigin Aurobindo 25, 50, 100 mg tablets/
Нежеланите лекарствени реакции са разделени на специфични за епилепсията и за биполярното разстройство групи според наличните данни. Въпреки това, при определяне на цялостния профил на безопасност на ламотригин, трябва да се имат предвид и двете групи.
Възприета е следната класификация на нежеланите лекарствени реакции: Много чести (>1/10), чести (> 1/100 до < 1/10), нечести (>1/1 000 до < 1/100), редки (>1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните даннн не може да бъде направена оценка).
При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Епилепсия
Нарушения на кръвта и лимфната система
Много редки: хематологични отклонения включително неутропения, левкопения, анемия,
тромбоцитопения, панцитопения, апластична анемия, агранулоцитоза. С неизвестна честота: лимфаденопатия.
Хематологичните отклонения и лимфаденопатията могат да бъдат или да не бъдат свързани със синдрома на свръхчувствителност (вж. Нарушения на имунната система* *).
Нарушения на имунната система
Много редки: синдром на свръхчувствителност* * (включително симптоми като повишена температура, лимфаденопатия, оток на лицето, промени в кръвната картина и функциите на черния дроб, дисеминирана интраваскуларна коагулация, мултиорганна недостатъчност).
* *Като част от синдрома на свръхчувствителност е съобщаван обрив, свързан с различни системни симптоми като повишена температура, лимфаденопатия, оток на лицето и промени в кръвната картина и функциите на черния дроб. Проявите на този синдром са с различна клинична тежест, като рядко могат да доведат до дисеминирана интраваскуларна коагулация и мултиорганна недостатъчност. Трябва да се има предвид, че ранните прояви на свръхчувствителност (например повишена температура, лимфаденопатия) може да са проявени и без доловимо развитие на обрив. При установяване на описаните признаци и симптоми е необходима незабавна оценка на състоянието на пациента и спиране приема на Ламотригин Ауробиндо при липса на друга етиология за развитие на тези реакции.
Психични нарушения
Чести: агресия,, раздразнителност.
Много редки: объркване, халюцинации, тикове.
Нарушения на нервната система
По време на клинични изпитвания, при които ламотригин е прилаган като монотерапия: Много чести: главоболие.
Чести: сънливост, безсъние, замайване, тремор.
Нечести: атаксия
Редки: нистагъм
От други данни от клиничния опит с ламотригин:
Много чести: сънливост, атаксия, замайване, главоболие.
Чести: нистагъм, тремор, безсъние.
Много редки: възбуда, нестабилност, двигателни нарушения, влошаване състоянието
на пациенти, страдащи от болестта на Паркинсон, екстрапирамидни симптоми, хореоатетоза, увеличена честота на припадъците.
С неизвестна честота: асептичен менингит.
Установено е, че приложението на ламотригин може да влоши състоянието на пациенти, страдащи от болестта на Паркинсон. Има отделни съобщения за поява на екстрапирамидни симптоми и хореоатетоза при пациенти без това съпътстващо заболяване.
Нарушения на очите
По време на клинични изпитвания, при които ламотригин е прилаган като монотерапия:
Нечести: диплопия, замъглено зрение.
От други данни от клиничния опит с ламотригин:
Много чести: диплопия, замъглено зрение.
Редки: конюнктивит.
Стомашно-чревни нарушения
По време на клинични изпитвания, при които ламотригин е прилаган като монотерапия: Чести: гадене, повръщане, диария.
От други данни от клиничния опит с ламотригин:
Много чести: гадене, повръщане.
Чести: диария.
Хепато-билиарни нарушения
Много редки: чернодробна недостатъчност, отклонения в чернодробните функции,
повишени стойности на показателите на чернодробните функционални тестове.
Чернодробната дисфункция обикновено се проявява във връзка с реакциите на свръхчувствителност, но в отделни случаи е наблюдавана самостоятелно.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Много чести: кожен обрив.
Редки: синдром на Stevens-Johnson.
Много редки: токсична епидермална некролиза.
При проведените двойно-слепи допълнителни клинични изпитвания при възрастни, се установяват обриви при 10 % от пациентите, приемащи ламотригин и при 5 % от пациентите, приемащи плацебо. Развитието на обриви води до спиране на приема на ламотригин при 2 % от пациентите. Обривът, в повечето случаи макулопапулозен, се развива през първите осем седмици от началото на лечението, като преминава след спиране на приема на Ламотригин Ауробиндо (вж. точка 4.4).
Съобщавани са животозастрашаващи обриви, включително синдром на Stevens-Johnson и
токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell). В повечето случаи тези реакции преминават след спиране на приема на ламотригин. Въпреки това, при някои пациенти се развиват необратими цикатрикси, също така има редки случаи на летален изход (вж. точка 4.4).
Общият риск за поява на обрив показва силна взаимовръзка с:
прием на високи начални дози ламотригин и превишаване на препоръчаната доза за повишаване на ламотригин (вж. точка 4.2) едновременно прилагане на валпроат (вж. точка 4.2).
Има съобщения за поява на обрив като част от синдром на свръхчувствителност, свързан с разнообразни системни симптоми (вж. Нарушения на имунната система**).
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Много редки: наподобяващи лупус реакции.
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Чести: уморяемост.
Биполярно разстройство
При определяне на цялостния профил на безопасност на ламотригин посочените по-долу нежелани лекарствени реакции трябва да се разглеждат заедно с тези, които са наблюдавани при епилепсия.
Нарушения на нервната система
По време на клинични изпитвания при биполярно разстройство:
Много чести: главоболие.
Чести: възбуда, сънливост, замайване.
Стомашно-чревни нарушения
По време на клинични изпитвания при биполярно разстройство: Чести: сухота в устата
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
По време на клинични изпитвания при биполярно разстройство:
Много чести: кожен обрив.
Редки: синдром на Stevens-Johnson.
От всички изпитвания (контролирани и неконтролирани) с ламотригин при биполярно разстройство кожни обриви са наблюдавани при 12 % от пациентите на ламотригин. Докато при контролираните изпитвания при пациенти с биполярно разстройство кожни обриви са наблюдавани при 8 % от пациентите, приемащи ламотригин и при 6 % от пациентите, приемащи плацебо.
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
По време на клинични изпитвания при биполярно разстройство:
Чести: артралгия.
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
По време на клинични изпитвания при биполярно разстройство:
Чести: болка, болка в гърба.
4.9 Предозиране
Съобщавани са случайни предозирания с дози 10 до 20 пъти по-големи от максималната терапевтична доза. В резултат на предозирането се установяват симптоми включително нистагьм, атаксия, промени в съзнанието и кома.
Лечение
При предозиране пациентът трябва да постъпи в болнично заведение и да бъде подложен на адекватно лечение. При необходимост трябва да бъде направено лечение насочено към намаляване на резорбцията (активен въглен, лаксатив или стомашен лаваж). Няма опит с хемодиализата в лечението на предозирането. При шест доброволци с бъбречна недостатъчност, 20% от ламотригин са били отстранени от организма по време на 4-часовата хемодиализна сесия (вж. точка 5.2).
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: други антиепилептични лекарства,
ATC код: N03AX09.
Механизъм на действие
Резултатите от фармакологичните проучвания показват, че ламотригин е както волтаж, така и зависим от употребата блокер на волтаж-активираните натриевите канали. Той инхибира продължителното повтарящо се възбуждение на невроните и потиска освобождаването на глутамат (невротрансмитер, който има ключова роля в генерирането на епилептичните гърчове). Тези ефекти вероятно допринасят за свойствата на ламотригин като антиконвулсант.
За разлика от това механизмите, по които ламотригин оказва терапевтичен ефект при биполярно разстройство не са установени, въпреки че се отдава значение на повлияването на волтаж-активираните натриеви канали.
Фармакодинамични ефекти
При изследвания за оценка на ефекта на лекарствата върху централната нервна система установените ефекти от прилагане на 240 mg ламотригин на здрави доброволци, са били подобни на тези за плацебо. От друга страна след прилагане на 1 000 mg фенитоин или 10 mg диазепам се установяват значително нарушаване на фината зрителна двигателна координация, движенията на очите, равновесието и субективни ефекти на седиране.
При друго изпитване след перорален прием на еднократна доза от 600 mg карбамазепин се установява значително влошаване на фината зрителна двигателна координация, движенията на очите и равновесието и повишаване на сърдечната честота. От друга страна след прилагане на ламотригин в дози от 150 mg и 300 mg установените ефекти са подобни на тези при прием на плацебо.
Клинична ефикасност и безопасност при деца на възраст от 1 до 24 месеца
Ефикасността и безопасността при комбинирана терапия на парциални припадъци при пациенти на възраст от 1 до 24 месеца са оценени в едно малко, двойно-сляпо, плацебо-контролирано изпитване до отпадане. Лечението е инициирано при 177 лица по схема за титриране на дозата, подобна на тази при деца на възраст от 2 до 12 години. Ламотригин таблетки от 2 mg са най-малкото налично количество на активното вещество в една таблетка и затова стандартната схема на дозиране е адаптирана в някои случаи по време на етапа на титрирането (например чрез прилагане на една таблетка от 2 mg през ден, когато изчислената доза е по-малка от 2 mg). В края на 2-рата седмица от титрирането са измерени серумните нива
и последващата доза е намалена или не е повишена, ако концентрацията надвишава 0,41 ug/ml, очакваната концентрация при възрастни по това време. При някои пациенти в края на втората седмица се е наложило намаляване на дозата с до 90%. Тридесет и осем респондери (>40% намаляване на честотата на припадъците) са рандомизирани на плацебо или да продължат на ламотригин. Процентът на лицата, при които терапията е неуспешна е 84% (16/19 лица) при плацебо-рамото и 58% (11/19 лица) при рамото на ламотригин. Разликата не е статистически значима: ,3%, С195%-2,6%о 50,2%, р=0,07.
Общо 256 лица на възраст от 1 до 24 месеца с експозиция на ламотригин в дозов интервал от 1 до 15 mg/kg/ден за до 72 седмици. Профилът на безопасност на ламотригин при деца на възраст от 1 месец до 2 години е подобен на този при по-големи деца, с изключение на това, че клинично значимо влошаване на припадъците (>=50%) е докладвано по-често при деца на възраст под 2 години (%) в сравнение с по-големите деца (14%).
Клинична ефикасност и безопасност при синдрома на Lennox-Gastaut
Няма данни за монотерапия при припадъци, свързани със синдрома на Lennox-Gastaut.
Клинична ефикасност при превенция на епизоди на промяна на настроението при пациенти с биполярно разстройство:
Две изпитвания оценяват ефикасността при превенция на епизоди на промяна на настроението при пациенти с биполярно I разстройство.
Проучването SCAB20003 е мултицентрово, двойно-сляпо, двойно-заслепено, плацебо и литий-контролирано, рандомизирано, с фиксирана доза за оценка на дългосрочната превенция на релапс и повторна поява на депресия и/или мания при пациенти с биполярно I разстройство, които наскоро или в момента на изпитването са били в голям депресивен епизод. След стабилизиране с монотерапия с ламотригин или с комбинирана терапия пациентите са били рандомизирани в една от петте групи на лечение: ламотригин (50, 200,400 mg на ден), литий (серумни нива от 0,8 до 1,1 mMol/1) или плацебо за максимум 76 седмици (18 месеца). Първичната крайна точка е била "Време до намеса при епизод на промяна на настроението (TIME)", където намесите са допълнителна лекарствена терапия или електроконвулсивна терапия (EKT). Проучването SCAB2006 е било с подобен дизайн като проучването SCAB2003, но се различава от SCAB2003 по оценката на флексибилна доза ламотригин (100 до 400 mg/ден) и включва пациенти с биполярно I разстройство, които са имали наскоро или в момента са в маниен епизод. Резултатите са представени в Таблица 7.
Таблииа 7: Резюме на резултатите от пручванията. изследващи ефикасността на ламотригин при превенцията на епизоди на промяна на настроението при пациенти с биполярно I разстройство
При анализи, подкрепящи времето до първия депресивен епизод и времето до първия маниен/хипоманиен или смесен епизод, лекуваните с ламотригин пациенти са имали значимо по-дълги времена до първи депресивен епизод в сравнение с пациентите на плацебо, и разликата в третирането не е имала статистическа значимост по отношение на времето до маниен/хипоманиен или смесени епизоди.
Ефикасността на ламотригин в комбинация със стабилизатори на настроението не е достатъчно проучена.
Изследване на ефекта на ламотригин върху сърдечната проводимост Ефектът на многократното прилагане на ламотригин (до 400 гладен) върху сърдечната проводимост, оценена чрез ЕКГ с 12 отвеждания, е изследван при изпитване върху здрави възрастни доброволци. Не е отчетен клинично значим ефект на ламотригин върху ОТ интервала в сравнение с плацебо.
5.2 Фармакокинетични свойства
Резорбция
Ламотригин се резорбира бързо и изцяло в червата, като не се установява клинично значим метаболизъм при първо преминаване. Върхови плазмени концентрации се достигат приблизително 2,5 часа след перорално приложение на ламотригин. След прием на храна времето за достигане на максимална концентрация леко се удължава, но степента на резорбция не се променя. Максималните концентрации в стационарно състояние показват интериндивидуална вариабилност, но при всеки индивидуален пациент тези стойности се различават много рядко.
Разпределение
Свързването с плазмените протеини е приблизително 55 %. Не се очакват прояви на токсичност при изместване от мястото на свързване с плазмените протеини.
Обемът на разпределение е от 0,92 до 1,22 ]/к%.
Метаболизъм
Ламотригин се метаболизира от ензимите УДФ-глюкуронил трансферази.
В много малка степен в зависимост от дозата ламотригин може да индуцира собствения си метаболизъм. Няма доказателства за влияние на ламотригин върху фармакокинетиката на други АЕЛ. Не се очакват взаимодействия между ламотригин и лекарствените продукти, които се метаболизират от цитохром Р450 ензимите.
Елиминиране
Плазменият клирънс при здрави лица е приблизително 30 тЬ/гшп. Клирънсът на ламотригин е предимно чрез метаболизиране с последващо елиминиране под формата на глюкуронид-конюгат с урината. По-малко от 10 % от ламотригин се екскретират непроменени с урината. Само около 2 % се екскретират с фецеса. Клирънсът и времето на полуживот не са зависими от дозата. Плазменият полуживот при здрави лица е изчислен приблизително на около 33 часа
(интервал от 14 до 103 часа). При проучване с пациенти със синдром на Gilbert, средният клирънс е понижен с 32% в сравнение с нормалните контроли, но стойностите са в границите за общата популация.
Времето на полуживот на ламотригин се променя значително при едновременно прилагане с други лекарства. При едновременно прилагане с лекарства, които активират глюкуронирането, като карбамазепин и фенитоин, средното време на полуживот на ламотригин се редуцира приблизително до 14 часа, също така, при съвместно прилагане с валпроат, се удължава средно приблизително до 70 часа (вж. точка 4.2).
Линейност
Фармакокинетиката на ламотригин е линейна до 450 mg - най-високата еднократна изпитвана доза.
Специални групи пациенти
Деца
При определяне на клирънса спрямо телесното тегло, при деца се установяват по-високи стойности от тези при възрастни, като най-високи са при лица под 5 години. Времето на полуживот на ламотригин при деца най-общо е по-малко от това при възрастни като средната стойност е приблизително 7 часа при прилагане с лекарствени продукти, които индуцират ензимни системи като карбамазепин и фенитоин и се удължава до средни стойности от 45 до 50 часа при едновременно прилагане само с валпроат (вж. точка 4.2).
Малки деца на възраст от 2 до 26 месеца
При 143 педиатрични пациенти на възраст от 2 до месеца, тежащи от 3 до 16 kg, клирънсът е намален в сравнение с по-големи деца със същото телесно тегло, приемащи подобни перорални дози на kg телесно тегло като децата, по-големи от 2 години. Средното време на полуживот е изчислено на 23 часа при децата на възраст под месеца, които са на терапия с ензимни индуктори, на 136 часа при едновременно прилагане с валпроат и на 38 часа при лица, лекувани без ензимни индуктори/инхибитори. Интериндивидуалната вариабилност на пероралния клирънс е по-голяма в групата на педиатричните пациенти на 2 до месеца (47%). Предполагаемите нива на серумна концентрация при деца от 2 до месеца като цяло са в същия интервал като при по-големите деца, въпреки че при някои деца с телесно тегло под 10 kg може да се установят по-високи Cmax нива.
Пациенти в старческа възраст
Проведен е популационен фармакокинетичен анализ при млади пациенти и при пациенти в напреднала възраст с епилепсия, които са включени в едни и същи изпитвания. При оценка на резултатите не се установяват клинично значими промени в клирънса на ламотригин. При прием на еднократна доза се установяват с 12 % по-ниски стойности на привидния клирънс, като съответно за 20 годишна възраст са около 35 ml/min, докато при пациенти на 70 годишна възраст са 31 ml/min. Понижаване от 10 % се установява след лечение в продължение на 48 седмици, като стойностите сътветно са от 41 до 37 ml/min за двете възрастови групи. Проведени са и проучвания на фармакокинетиката на ламотригин след еднократен прием на 150 mg при 12 здрави лица в старческа възраст. Средните стойности на клирънса при тези пациенти (0,39 ml/min/kg) са в рамките на стойностите (0,31 до 0,65 ml/min/kg), установени след проведени девет клинични изследвания при възрастни (които не са в старческа възраст), след прилагане на единични дози от 30 до 450 mg.
Бъбречно увреждане
На дванадесет доброволци с хронична бъбречна недостатъчност и на други шест пациенти на хемодиализа е била приложена еднократна доза от 100 mg ламотригин. Средните стойности на клирънса са 0,42 ml/min/kg (хронична бъбречна недостатъчност), 0,33 ml/min/kg (в периода между хемодиализните сесии) и 1,57 ml/min/kg (по време на хемодиализа), в сравнение с 0,58
ml/min/kg при здрави доброволци. Средното време на полуживот на ламотригин в плазмата е 42,9 часа (хронична бъбречна недостатъчност), 57,4 часа (между хемодиализите) и 13,0 часа (по време на хемодиализа), в сравнение с ,2 часа при здрави доброволци. Средно, приблизително 20% (между 5,6 и 35,1) от количеството ламотригин, налично в тялото, е било елиминирано по време на 4-часова хемодиализа. За тази група пациенти началните дози ламотригин трябва да се определят според съпътстващия прием на лекарствени продукти. Намалени поддържащи дози могат да бъдат ефикасни при пациенти със значително увреждане на бъбречната функция (вж. точки 4.2 и 4.4).
Чернодробно увреждане
При 24 лица с различна степен на чернодробно увреждане и 12 здрави контроли е проведено фармакокинетично проучване с прилагане на еднократна доза ламотригин. Медианата на привидния клирънс на ламотригин е била 0,31, 0,24 или 0,10 ml/min/kg при пациентите с чернодробно увреждане степен А, В, или С (Child - Pugh класификация) съответно, сравнена с 0,34 ml/min/kg при здравите контроли. Началната доза, дозата при повишаване и поддържащата доза трябва да бъдат редуцирани при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.2).
5.3 Предклинични данни за безопасност
Неклиничните данни не показват особен риск за хората на база на конвенционалните фармакологични изпитвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност и карциногенен потенциал.
При проучванията за репродуктивна токсичност и токсичност върху развитието при гризачи и зайци, не са наблюдавани тератогенни ефекти, но са установени понижено фетално тегло и забавяне на скелетната осификация при нива на експозиция, по-малки или сходни с очакваните при клинична експозиция. Тъй като по-високи нива на експозиция не биха могли да бъдат изследвани при животни поради тежкото токсично въздействие върху майчиния организъм, тератогенният потенциал на ламотригин не е характеризиран над клиничната експозиция.
При плъхове е наблюдавано увеличение на феталната и постнаталната смъртност при прилагане на ламотригин през късния гестационен и ранния постнатален период. Тези ефекти са били наблюдавани при очакваната клинична експозиция.
При плъхове в ювенилна възраст са наблюдавани ефект върху обучението при Biel maze теста, леко забавяне на балано-препуциалната сепарация и на вагиналната проходимост, както и намалено наддаване на тегло след раждането при Fl животни при експозиции, приблизително два пъти по-високи от терапевтичните експозиции при хора.
Опитите при животни не показват неблагоприятни ефекти на ламотригин върху фертилитета. Ламотригин е довел до намаляване на феталните нива на фолиева киселина при плъхове. Смята се, че дефицитът на фолиева киселина е свързан с повишен риск от вродени малформации при животни и хора.
Ламотригин води до дозозависимо инхибиране на hERG каналчета при човешки ембрионални бъбречни клетки. IC50 е приблизително девет пъти над максималната терапевтична свободна концентрация. Ламотригин не предизвиква удължаване на QT интервала при животни при експозиции приблизително до два пъти над максималната терапевтична свободна концентрация. При клинично проучване със здрави възрастни доброволци не е наблюдаван клинично значим ефект на ламотригин върху QT интервала (вж. точка 5.1).
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Микрокристална целулоза
Лактоза монохидрат
Сънсет жълто алуминиев лак (E110) (само за 100 mg)
Натриев нишестен гликолат (Тип А),
Магнезиев стеарат
Повидон (К30)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
2 години
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение
6.5 Данни за опаковката
Опаковки с прозрачни PVC / Алуминиеви блистери :
Опаковки: 1, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30,40, 42,46, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 200, 250, 500 таблетки.
HDPE бутилки с полипропиленова капачка и уплътнение от памук : Опаковки: 60, 90, 100, 250, 500,1000 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Aurobindo Pharma Limited Ares, Odyssey Business Park West End Road South Ruislip HA4 6QD Обединеното кралство
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Април 2010
