Кратка характеристика на продукта/Klacid powd. inf. 500 mg x 1; x 4; x 6/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Klacid 500mg /vial powder for i.v. infusion
Клацид 500mg /флакон c прах за инфузионен разтвор за интравенозно приложение
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Един флакон съдържа 500 mg кларитромицин (clarithromycin). За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Klacid powd. inf. 500 mg x 1; x 4; x 6/
Прах за приготвяне на инфузионен разтвор за интравенозно приложение. Описание - бял до почти бял лиофилизиран прах
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Клацид 500 mg прах за инфузионен разтвор за интравенозно приложение е показан за лечение на инфекции, причинени от чувствителни микроорганизми, в случай, че се налага парентерална терапия. Показанията включват:
• Инфекции на долните дихателни пътища, като например остър и хроничен бронхит и пневмония;
• Инфекции на горните дихателни пътища, като например синуит и фарингит;
• Инфекции на кожата и меките тъкани;
• Дисеминирани или локализирани микобактериални инфекции, причинени от Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; локализирани инфекции от Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Препоръчваната доза интравенозен кларитромицин е 1.0 g дневно, разделена на две еднакви дозировки, всяка приложена чрез 60-минутна инфузия след разтваряне с подходящ разтворител. Към настоящия момент няма данни, подкрепящи интравенозното приложение на кларитромицин при деца. Продуктът не трябва да се прилага като интравенозен болус или мускулно.
Интравенозната терапия трябва да се ограничи до 2 до 5 дни при пациенти в тежко състояние и да се замести от перорална когато е възможно според лекуващия лекар.
Пациенти с бъбречно увреждане:
при пациенти с бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс < 30 ml/min), дозата трябва да бъде намалена на половина.
Пациенти с микобактериални инфекции
Въпреки че понастоящем няма данни за употребата на clarithromycin I.V. при имуно-компрометирани пациенти, налице са данни за перорален clarithromycin при инфектирани със СПИН пациенти. При разпространени или локализирани инфекции (М.
avium, M. intracellulare, M. chelonae, M. fortuitum, M. kansasii), препоръчваната доза при възрастни е 1000 mg/дневно в два приема.
4.3 Противопоказания/Klacid powd. inf. 500 mg x 1; x 4; x 6/
Кларитромицин е противопоказан при пациенти с известна свръхчувствителност към кларитромицин или макролидни антибиотици. Алергичните или реакциите на свръхчувствителност трябва да се третират с незабавни поддържащи мерки.
Едновременното приложение на кларитромицин и някое от следните лекарства е противопоказано: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин и ерготамин или дихидроерготамин (вж. т. 4.5).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Лекарят трябва да предписва Кларитромицин за интравенозно приложение на бременни жени само при внимателна преценка на ползата и риска, особено през първите три месеца на бременността.
Продължителното приложение на продукта може, както и при другите антибиотици, да доведе до колонизиране на повишен брой нечувствителни бактерии и гъби. Ако се появят суперинфекции, трябва да се назначи подходящо лечение.
Псевдомембранозен колит е съобщаван при почти всички антибактериални средства, включително макролиди и може да варира от леко до живото-застрашаващо състояние. Clostridium difficile - свързана диария (CDAD) е съобщаван при приложението на почти всички антибактериални средства, включително кларитромицин и може да варира от лека диария до фатален колит. Лечението с антибактериални средства нарушава нормалната флора на дебелото черво, което може да доведе до свръхрастеж на С. difficile. CDAD трябва да се има предвид при всички пациенти с диария след приложението на антибиотици. Необходимо е внимателното снемане на медицинска анамнеза, тъй като случаи на CDAD са съобщавани около два месеца след приложението на антибиотичното лечение.
Съобщавани са случаи на екзацербация на симптомите на миастения гравис при пациенти на лечение с кларитромицин.
Кларитромицин се екскретира главно през черния дроб. Необходимо е повишено внимание при приложението на антибиотика при пациенти с нарушена чернодробна функция. Повишено внимание е необходимо и при приложението на кларитромицин при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане (вж. също т. 4.2).
По време на пост-маркетинговия период са съобщавани случаи на колхицинова токсичност при едновременното приложение на кларитромицин и колхицин, особено при пациенти в напреднала възраст и/или пациенти с бъбречна недостатъчност, понякога с фатален изход (вж. също т. 4.5 и т. 4.8).
Необходимо е и повишено внимание по отношение на възможността: за кръстосана резистентност между кларитромицин и други макролиди наред с линкомицин и клиндамицин.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Приложението на представените по-долу лекарствени продукти е строго противопоказано поради възможността от появата на тежки ефекти при взаимодействие:
Цизаприд
Докладвани са повишени нива на цизаприд при пациенти, лекувани едновременно с цизаприд и кларитромицин. Това може да доведе до удължаване на QT-интервала и сърдечни аритмии, вкл. камерна тахикардия, камерна фибрилация и torsades de pointes. Подобни ефекти са наблюдавани и при едновременно лечение с астемизол и други макролиди, като и при пациенти, приемащи едновременно кларитромицин и пимозид.
Докладвано е, че макролидите повлияват метаболизма на терфенадин, което води до повишени нива на терфенадин, което се свързва съсъ сърдечни аритмии като удължаване на QT интервала, камерна тахикардия, камерна фибрилация и torsades de pointes. В клинично изпитване при 14 здрави доброволци, едновремменното приложение на кларитромицин и терфенадин е довело до двукратно и трикратно повишаване на серумните нива на киселия метаболит на терфанадин и в удължаване на QT-интервала, който не е довел до кавито и да е клинично значими ефекти.
Ерготамин/дихидроерготамин
Пост-маркетинговите съобщения показват, че едновременното приложение на кларитромицин и ерготамин или дихидроерготамин е свързано с остра ерготинова токсичност, характеризираща се с вазоспазъм и исхемия на крайниците и други тъкани, включително централната нервна система. Едновременното приложение на кларитромицин и тези лекарствени продукти е противопаказано (вж. т. 4.3).
Ефект на други лекарствени продукти върху кларитромицин
За представените по-долу лекарства е известно или се предполага, че повлияват циркулиращите концентрации на кларитромицин; може да е необходима промяна в дозата на кларитромицин или обмислянето на алтернативно лечение:
• Ефавиренц, невипарин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Мощни индуктори на цитохром Р 450 системата като ефавиренц, невипарин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могат да засилят метаболизма на кларитромицин и така да понижат плазмените му нива, като повишават тези на 14-ОН-кларитромицин, също микробиологично активен метаболит. Тъй като микробиологичната активност на кларитромицин и 14-ОН-кларитромицин е различна за различните бактерии, желаният ефект може да бъде влошен при едновременно прилагане на кларитромицин и ензимни индуктори.
• Флуконазол
Едновременното приложение на флуконазол 200 mg дневно и кларитромицин 500 mg два пъти дневно при 21 здрави доброволци е довело до повишаване на средните минимални равновесни концентрации (Cmin) на кларитромицин и площа под кривата (AUC), съответно c 33% и 18%. Равновесните концентрации на активния метаболит 14-ОН-кларитромицин не са променени значително при едновременното приложение с флуконазол. Не се налага адаптиране (промяна) на дозата на кларитромицин.
• Ритонавир
Фармакокинетично проучване е демонстрирало, че едновременно приемане на ритонавир 200 mg на всеки 8 часа и кларитромицин 500 mg на всеки 12 часа е довело до значително потискане на метаболизма на кларитромицин. Максималната концентрация (Сmах) на кларитромицин е повишена с 31%, Ст|П - с 182% и площта под кривата (AUC) -с 77% при едновременно приемане на ритонавир. Наблюдавано е пълно потискане на образуването на 14-ОН-кларитромицин. Поради широкия терапевтичен прозорец на кларитромицин, при пациенти с нормална бъбречна функция не се налага намаляване на дозата. Въпреки това, при пациенти с бъбречно увреждане, трябва да се обмисли следното: при пациенти с креатининов клирънс от 30 до 60 ml/min дозата на кларитромицин трябва да се намали с 50%. При пациенти с КК < 30 ml/min дозата на кларитромицин трябва да се намали със 75%. Дози, по-високи от 1 g дневноне трябва да се прилагат заедно с ритонавир.
Ефекти на кларитромицин върху други лекарства
Антиаритмици
Съществуват постмаркетингови съобщения за torsades de pointes, настъпващи при едноверменно приложение на кларитромицин и хинидин или дизопирамид. При едновременно прилагане на кларитромицин с тези лекарства, електрокардиограмите трябва да се наблюдават за удължаване на QT-интервала. По време на лечението трябва да се мониторират серумните нива на лекарствата.
Взаимодействия, базирани на CYP3A
Едновременното приложение на кларитромицин, за който е известно, че инхибира CYP3A и лекарства, метаболизирани основно с помощта на CYP3A може да доведе до повишаване концентрациите на тези лекарства, което да повиши или удължи, както терапевтичния, така и нежеланите ефекти на едновременно прилаганите с кларитромицин лекарства.
Кларитромицин трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти на лечение с други лекарства, за които е известно, че са субстрати на CYP3A, особено ако те имат тесни граници на безопасност (напр. карбамазепин) и/или се метаболизират екстензивно от този ензим. Може да се обмисли промяна на дозата, а когато е възможно и редовно проследяване на серумните концентрации на лекарствата, метаболизирани предимно от CYP3A, при пациентите приемащи едновременно кларитромицин.
Следните лекарства или класове са известни с факта, че се метаболизират от същите CYP3A изоензими: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, ерготаминови алкалоиди, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, перорални антикоагуланти (варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин. Лекарства, които взаимодействат чрез подобни механизми с други изоензими от цитохром Р450 системата, са фенитоин, теофилин и валпроат.
HMG-CoA редуктаза инхибитори (напр. ловастатин, симвастатин)
Както и другите макролиди, има съобщения, че кларитромицин повишавна концентрациите на НМО-СоА редуктазните инхибитори (ловастатин и симвастатин). Докладвани са редки слуачаи на рабдомиолиза при едновременното приложение на кларитромицин и тези лекарства.
Омепразол
Кларитромицин (500 mg на всеки 8 часа) е прилаган в комбинация с омепразол (40 mg дневно) на здрави възрастни лица. Равновесните плазмени концентрации на омепразол се увеличават (Сmax, АuС0-24 и t1/2 се увеличават с 30%, 89% и 34%, съответно) при едновременно прилагане на кларитромицин. Средната 24-часова стойност на рН е била от 5,2, когато омепразол е бил прилаган самостоятелно и 5,7, когато омепразол е бил прилаган с кларитромицин.
Перорални антикоагуланти (напр. варфарин. аценокумарол)
Спонтанни съобщения през постмаркетинговия период предполагат, че едновременно прилагане на кларитромицин и перорални антикоагуланти може да потенцира ефекта на последните. Протромбиновото време трябва да се наблюдава внимателно по време на едновременното лечение с кларитромицин и перорални антикоагуланти.
Силденафил, тадалафил и варденафил
Всеки един от тези фосфодиестеразни инхибитори се метаболизира поне отчасти от CYP3A, като CYP3A може да бъде инхибиран при едновременното приложение на кларитромицин. Едновременното приложение на кларитромицин със силденафил, тадалафил и варденафил, обикновено води до повишаване експозицията на фосфодиестеразния инхибитор. При едновременното приложение на силденафил, тадалафил и варденафил с кларитромицин трябва да се обмисли възможността за понижаване дозата на първите.
Теофилин, карбамазепин
Резултати от клинични проучвания показват, че съществува умерено, но значително повишаване нивата на циркулиращия теофилин или карбамазепин, когато едно от тези лекарства се прилага едновременно с перорални прилаган кларитромицин.
Толтеродин
Метаболизмът на толтеродин се осъществява предимно с помощта на 2D6 изоформата на цитохром Р450 (CYP2D6). Въпреки това, при популацията с липса (недостиг) на CYP2D6, метаболизмът се извършва с помощта на CYP3A. При тази група, инхибирането на CYP3A води до значително по-високи серумни концентрации на толтеродин. Може да е необходимо намаляване дозата на толтеродин в присъствието на CYP3A инхибитори, като кларитромицин при популацията на слаби метаболизатори на CYP2D6.
Триазолбензодиазепини (напр. алпразолам, мидазолам. триазолам)
Когато мидазолам се прилага заедно с кларитромицин таблетки (500 mg два пъти дневно), АuС на мидазолам е повишено 2,7-пъти след интравенозно приложение на мидазолам и 7-пъти след перорално приложение. Едновременното приложение на перорален мидазолам и кларитромицин трябва да се избягва. При интравенозно приложение на мидазолам с кларитромицин, пациентите трябва да бъдат редовно наблюдавани с оглед евентуална промяна на дозата.
Същите предпазни мерки трябва да се приложат и по отношение на другите бензодиазепини, метаболизирани от CYP3A, включително триазолам и алпразолам. При бензодиазепините, чието елиминиране не е зависимо от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам) не се очаква взаимодействие с кларитромицин.
Има пост-маркетингови съобщения за лекарствени взаимодействия и ефекти върху ЦНС (напр. сомнолентност и обърканост) при едновременното приложение на кларитромицин и триазолам. Препоръчва се проследяване на пациентите по отношение на повишаване на формакологичните ефекти върху ЦНС.
Други взаимодействия
Колхицин
Колхицин е субстрат както на CYP3A, така и на ефлуксната транспортна система Р-гликопротеин (Рgр). Известно е, че кларитромицин и останалите макролиди са инхибитори на CYP3A и Рgр. При едновременното приложение на кларитромицин и колхицин, инхибирането на Рgр и/или CYP3A от кларитромицин може да доведе до повишаване експозицията на колхицин. Пациентите трябва да бъдат проследявани за появата на клинични симптоми на колхичинова токсичност (вж. т. 4.4).
Дигоксин
Счита се, че дигоксин е субстрат на ефлуксната транспортна система Р-гликопротеин (Рgр). Известно е, че кларитромицин инхибира Рgр. При едновременното приложение на кларитромицин и дигоксин, инхибирането на Рgр от кларитромицин може да доведе до повишаване експозицията на дигоксин. В постмаркетинговия период са съобщавани случаи на повишение на серумни концентрации на дигоксин при пациентите, приемащи кларитромицин и догоксин. Някои от пациентите са показали клинични признаци на дигоксинова интоксикация, включително потенциално фатални аритмии. Серумните концентрации на дигоксин трябва да бъдат внимателно проследявани при пациентите, приемащи едновременно дигоксин и кларитромицин.
Зидовудин
Едновременен перорален прием на кларитромицин таблетки и зидовудин при НIV-пациенти може да доведе до понижени равновесни концентрации на зидовудин. Тези взаимодействия не се появяват при педиатрични пациенти с НIV-инфекция приемащи кларитромицин суспенсия заедно със зидовудин или дидеоксиинозйн. Тъй като кларитромицин повлиява резорбцията на пероралния зидовудин при възрастни, това взаимодействие не е проблем когато се прилага интравенозен кларитромицин.
Двупосочни фармакокинетични взаимодействия
Атазанавир
Кларитромицин и атазанавир са субстрати и инхибитори на CYP3A, което води до двупосочно взаимодействие. Едновременното приложение на кларитромицин (500 mg два пъти дневно) с атазанавир (400 mg веднъж дневно) води до двукратно повишение експозицията на кларитромицин и 70% понижение експозицията 14(R)-хидрокси-кларитромицин, при 28% повишение АuС на атазанавир. Поради широкия терапевтичен индекс (прозорец) на кларитромицин, не се налага понижаване на дозата при пациенти с нормална бъбречна функция. При пациентите с умерена бъбречна функция (креатининов клирънс 30 до 60 ml/min), дозата на кларитромицин трябва да бъде намалена с 50%. При пациентите с креатининов клирънс <30 ml/min, дозата на кларитромицин трябва да бъде намалена със 75% при използването на подходяща лекарствена форма на кларитромицин. Дози на кларитромицин, по-високи от 1000 mg дневно не трябва да се прилагат заедно с протеазни инхибитори.
Итраконазол
Кларитромицин и итраконазол са субстрати и инхибитори на CYP3A, което води до двупосочно взаимодействие: Кларитромицин може да повиши плазмените нива на итраконазол, а итраконазол може да повиши плазмените нива на кларитромицин. Пациентите, приемащи едновременно итраконазол и кларитромицин трябва да бъдат редовно проследявани за признаци или симптоми на повишен или удължен фармакологичен ефект.
Саквинавир
Кларитромицин и саквинавир са субстрати и инихибитори на CYP3A, което е доказателство за двупосочни лекарствени взаимодействия. Едновременното приложение на кларитромицин (500 mg два пъти дневно) и саквинавир (меки желатинови капсули 1200 mg три пъти дневно) при 12 здрави доброволци е довело до стойности на равновесните концентрации (АuС) и максималните концентрации (Сmax) на саквинавир, съответно 177% и 187% по-високи от тези при самостоятелното приложение на саквинавир. Стойностите на АuС и Сmах на кларитромицин са били с около 40% по-високи в сравнение с тези при самостоятелното приложение на кларитромицин.Не се налага промяна на дозата при едновременното приложение на двете лекарства за ограничен период от време по време на проучвания по отношение на дозата/лекарствената форма. Данните от проучванията върху лекарствените взаимодействия при приложението на меките желатинови капсули не са показателни по отношение на ефектите при приложението на саквинавир под формата на твърди желатинови капсули. Данните от проучванията върху лекарствените взаимодействия при приложението на неподсилен саквинавир не са показателни по отношение на наблюдаваните ефекти при лечението със саквинавир/ритонавир. При едновременното приложение с ритонавир, трябва да се имат предвид потенциалните ефекти на ритонавир върху кларитромицин (вж. раздела по-горе, ефект на други лекарствени продукти върху кларитромицин).
Верапамил
Наблюдавани са хипотония, брадиаритмия и лактатна ацидоза при пациенти, лекувани с кларитромицин и верапамил едновременно.
Не са провеждани клинично значими проучвания по отношение на физическата съвместимост на кларитромицин с други интравенозни разтвори.
4.6 Бременност и кърмене
Безопасността на кларитромицин по време на бременност и кърмене не е установена. Кларитромицин се отделя в майчиното мляко.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Няма данни за влиянието на продукта върху способността за шофиране. При шофиране или работа с машини трябва да се има предвид възможността за поява на замаяност.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Klacid powd. inf. 500 mg x 1; x 4; x 6/
На таблица 1 са представени нежеланите реакции, докладвани при пациенти, лекувани с кларитромицин интравенозно по време на клинични изпитвания, както и събития, наблюдавани при перорални форми. Нежеланите раекции са представени по системи и честота (чести>1/100, <1/10).
Таблица 1
Нежелани събития, докладвани при клинични изпитвания
|
Системно-органна класификация |
Честота | Нежелано събитие |
| Нарушения на нервната система | Чести | Главоболие Нарушения на вкуса |
| Гастроинтестинални нарушения | Чести | Диария Гадене Коремна болка Диспепсия Повръщане |
| Общи нарушения и нарушения на мястото на приложение* | Чести | Възпаление на мястото на инжектиране Чувствителност Флебит болка |
| Изследвания | Чести | Повишени чернодробни ензими |
* Специфични за венозен кларитромицин
Постмаркетингов опит
Кларитромицин е разрешен за употреба в няколко различни форми. Таблица 2 е компилация та нежелани реакции за всички форми, вкл. венозен кларитромицин. Тъй като тези реакции са докладвани доброволно от неопределена популация, невинаги е
възможно надеждно да се оцени честотата или да се установи причинна връзка с експозицията на продукта. Експозицията е оценена на по-висока от 1 милиард пациенто/дни лечение за кларитромицин.
Таблица 2
Нежелани събития, докладвани постмаркетингово
|
Системно-органна класификация |
Нежелано събитие |
| Инфекции и инфестации | Орална кандидоза |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Левкопения Тромбоцитопения |
| Нарушения на имунната система | Анафилактичен шок Свръхчувствителност |
| Нарушения на метаболизма и храненето1 | Хипогликемия |
| Психични нарушения | Психотични състояния Халюцинации Обърканост/дезориентация Деперсонализация Депресия Тревожност Безсъние Ненормални сънища |
| Нарушения на нервната система | Конвулсии Замаяност Загуба на вкуса Загуба на обоняние Нарушение на вкуса Променено обоняние |
| Нарушения на ухото и лабиринта | Глухота Вертиго Шум в ушите |
| Сърдечни нарушения 2 | Torsade de pointes Удължен QT-интервал Камерна тахикардия |
| Стомашно-чревни нарушения | Остър панкреатит Глосит Стоматит Промени в цвета на езика Промени в цвета на зъбите |
| Хепато-билиарни нарушения 3 | Чернодробна недостатъчностХепатит Холестатичен хепатит Холестатична жълтеница Хепатоцелуларна жълтеница Абнормна чернодробна функция |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Синдром на Стивънс-Джонсън Токсична епидермална некролиза Уртикария Обрив |
| Нарушения на мускуло-скелетната система и съединителната тъкан | Миалгия |
|
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища Изследвания |
Интерстициален нефрит Повишение на серумния креатинин Повишени чернодробни ензими |
1Съществуват редки съобщения за хипогликемия, при някои от случаите настъпила при пациенти на едновременно лечение с перорални антидиабетични лекарства или инсулин.
2 Както и при другите макролиди, удължен QT интервал, камерна тахикардия и torsades de pointes са докладвани много рядко при кларитромицин.
3В много редки случаи е докладвана чернодробна недостатъчност и фатален изход и това се свързва със сериозно придружаващо заболяване и/или съпътстващо лечение.
Съществуват постмаркетингови съобщения за колхицинова токсичност при едновременно приложение на кларитромицин и колхицин, особено при възрастни, някои от които настъпват при пациенти с бъбречна недостатъчност. При някои от тези пациенти са докладвани смъртни случаи.
Имунокомпрометирани пациенти
Въпреки че понастоящем няма данни за приложение на венозен кларитромицин в тази популация, съществуват данни по отношение на употребата на перорален кларитромицин при инфектирани с HIV пациенти.
При пациенти със СПИН и други имунокомпрометиран пациенти, лекувани с по-високи перорални дози кларитромицин за продължителен период за микобактериални инфекции, често е било трудно да се отличат нежеланите реакции, свързани с кларитромицин от симптомите на СПИН или интеркурентно заболяване.
При възрастни пациенти, лекувани с 1000 mg обща дневна доза, най-често докладваните нежелани реакции са гадене, повръщане, промяна на вкуса, коремна болка, диария,обриви, флатуленция, главоболие, запек, нарушения на слуха, повишени СГОТ и СГТП. Допълнителни събития с по-ниска честота са задух, безсъние и сухота в устата.
При тези имунокомпрометирани пациенти лабораторните показатели са оценени при анализиране на тези без големи отклонения (екстремно високи и екстремно ниски). На базата на тези критерии, около 2% до 3% от тези пациенти, които получават 1000 mg кларитромицин дневно са имали сериозно повишени нива на СГОТ и СГТП и абнормно нисък брой бели кръвни клетки и тромбоцити. Нисък процент пациенти са имали повишени азотни тела и урея.
4.9 Предозиране
Получените съобщения показват, че приема на големи количества кларитромицин може да доведе до появата на стомашно-чревни симптоми. При един пациент с анамнеза за биполярно разстройство, приел 8 g кларитромицин е наблюдавано последващо нарушение на менталните функции, параноидно поведение, хипокалиемия и хипоксемия. Нежеланите ефекти, придружаващи предозирането, трябва да се лекуват с помощта на стомашна промивка и поддържащи мерки.
Както при останалите макролиди, не се очаква серумните нива на кларитромицин да се повлияят значително при хемодиализа или перитонеална диализа.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: анти-инфекциозни средства,
ATC код: J01FA09
Общи характеристики
Механизъм на действие
Кларитромицин е антибиотик, принадлежащ към групата на макролидните антибиотици. Той проявява антибактериалното си действие чрез инхибиране синтеза на вътреклетъчните протеини на чувствителните бактерии. Той се свързва селективно с 50s субединицата на бактериалните рибозоми и по този начин предотвратява транслокацията на активираните аминокиселини.
Кларитромицин проявява значително бактерицидно действие срещу множество бактериални щамове. Това включва Н. influenzae, S. pneumoniae, S. pyogenes, S. aureus, M. catarrhalis.H. pylori,C. pneumoniae, M. pneumoniae, L. pneumophila, M. avium, и M. Intracellular е.
14(R)-хидрокси метаболитът на кларитромицин, образуван в резултат на метаболизма на основния продукт при хора, също проявява антимикробна активност. Този метаболит има по-ниска активност спрямо изходния продукт по отношение на повечето организми, включително Mycobacterium spp., с изключение за Н. Influenzae, спрямо който метаболитът притежава 1 до 2 пъти по-висока активност, в сравнение с изходното вещество. Кларитромицин в комбинация със своя метаболит проявява зависещ от щама адитивен или синергичен ефект, както in vitro, така и in vivo.
Механизъм на резистентност
Придобитата резистентност към макролиди при S. pneumoniae, S. Pyogenes и S. aureus се дължи основно на един от двата механизма (т.е егт и mef или msr). Свързването на антимикробното средство с рибозомната субединица се предотвратява чрез метилиране на рибозомата от определен ензим (егт). Алтернативно, ефлукс механизмът (mef или msr) може да предотврати достигането на антимикробното средство до таргетната рибозома чрез изпомпването на антимикробното средство от клетката. Механизми на непридобита резистентност са установени при Moraxella или Haemophilus spp. Механизмите на макролидна резистентност са еднакво ефективни по отношение на 14-и 15-членните макролиди, включително еритромицин, кларитромицин, рокситромицин и азитромицин. Механизмите на пеницилинова и макролидна резистентност не са свързани.
Необходимо е повишено внимание по отношение на erm-медиираната кръстосана резистентност между макролидите, като кларитромицин и линкозамидите и като линкомицин и клиндамицин.
Кларитромицин антагонизира бактериалните ефекти на бета-лактамните антибиотици. Ефектите на линкомицин и клиндамицин също са антагонизирани, поне на ниво in vitro.
Гранични стойности (MIC)
По-долу са граничните стойности (MIC) за кларитромицин, разделящи чувствителните от резистентни микроорганизми, установени от Европейския комитет за изследване на антимикробната чувствителност (EUCAST).
Минимални инхибиращи концентрации
| микроорганизми |
Чувствителни ( <) |
резистентни (> ) |
| Streptococcus spp. | 0,25 μg/ml | 0,5 μg/ml |
| Staphylococcus spp. | 1 μg/ml | 2 μg/ml |
| Haemophilus spp.* | 1 μg/ml | 32 μg/ml |
| Moraxella catarrhalis | 0,25 μg/ml | 0,5 μg/ml |
Кларитромицин е прилаган за ерадикация на Н. pylori; минимална инхибираща концентрация (MIC) < 0,25 Hg/ml определена като чувствителна крайна точка от Института за клинични и лабораторни стандарти (CLSI).*
Честотата на придобитата резистентност може да варира географски и през определено време при отделните видове, което налага необходимостта от информация относно локалната резистентност, особено при лечението на тежки инфекции. При необходимост, трябва да се търси експертно становище в случай, че честотата на локална резистентност е такава, че приложението на дадено средство поне при .няколко вида инфекции е поставено под въпрос.
Кларитромицин има подчертан ефект спрямо множество аеробни, анаеробни, Грам-положителни, Грам-отрицателни и киселинно-устойчиви бактерии. Активността на 14(R)-хидрокси-кларитромицин е по-висока от тази на кларитромицин спрямо Haemophilus influenzae. In vitro проучванията предполагат наличието на адитивен ефект на 14(R)-хидрокси-кларитромицин и изходната молекула по отношение на Н. influenzae.
Категория 1; чувствителни организми
Грам-положителни
Listeria monocytogenes Clostridium perfringens Peptococcus niger Proprionibacterium acnes Streptococcus група F
Грам-отрицателни
Bordetella pertussis Haemophilus influenzae§ Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida
Други
Borrelia burgdorferi Chlamydia pneumoniae (TWAR)
Chlamydia trachomatis Mycobacterium avium Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum Mycobacterium intracellular Mycobacterium kansasii Mycobacterium leprae Mycoplasma pneumoniae
Категория 2: организми, при които придобитата резистентност може да бъде проблем#
Staphylococcus aureus (резистентни или чувствителни* към метицилин) +
Staphylococcus коагулаза отрицателни +
Streptococcus pneumoniae *+
Streptococcus pyogenes *
Streptoccoccus група В, C, G
Streptococcus spp.
Категория 3: организми c вътрешна резистентност
Enterobacteriaceae
Не-лактозо ферментиращи Грам-отрицателни колонии
* видове спрямо които е установена ефикасност по време на клинични проучвания (при чувствителност)_
§ MICs за макролидите и свързаните с тях антибиотици, определят основния (първичен) тип на Н. influenzae като такъв с умерена чувствителност.
+ Показва видовете за които е наблюдавана висока степен на резистентност (напр. над 50%) в една или повече области/страни/региони в Европейската общност
# > 10% резистентност в поне една страна от Европейската общност
5.2 Фармакокинетични свойства
След интравенозно приложение кларитромицин се метаболизира в черния дроб с участието на системата цитохром Р450. Установени са три метаболита: N-диметил кларитромицин, декладинозил кларитромицин и 14-хидрокси кларитромицин. Последният притежава антимикробно действие. При интравенозно приложение серумните нива на кларитромицин превишават значително MIC 90s за обичайните патогенни микроорганизми, а нивата на 14-хидрокси кларитромицин превишават необходимите концентрации за някои от важните патогени, напр. Н. Influenzae. Установено е малко или предвидимо акумулиране, като след многократно приложение метаболизма остава непроменен.
Фрамакокинетиката на кларитромицин е нелинейна. Равновесни плазмени концентрации обикновено се достигат на третия ден от началото на интравенозното лечение.
Елиминационният полуживот на изходния продукт и метаболита е съответно около 5,3 часа и 7,9 часа, след приложение на доза от 500 mg, интравенозно в продължение на 60 минути.
Екскрецията в урината е около 40% от дозата на кларитромицин. Елиминирането с фекалиите е около 30%.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Проучванията при многократно приложение са показали, че токсичността на кларитромицин е свързана с дозата и продължителността на лечение. При всички видове черният дроб е основен прицелен орган, като чернодробни лезии са наблюдавани след 14 дни при кучета и маймуни. Не са установени нива на системна експозиция, свързани с този вид токсичност, но токсичните дози определени на база mg/kg са по-високи от препоръчваните при лечение на пациентите.
Няма данни за мутагенно действие на кларитромицин по време на редица in vivo и in vitro тестове.
Изследванията върху репродуктивността при плъхове не са показали наличието на нежелани ефекти. Изследванията за тератогенност при плъхове Wistar (перорално) и Sprague-Dawley (перорално и интавенозно), при бели новозенландски зайци и маймуни от вида Cynomolgous, не са показали никакви данни за тератогенност на кларитромицин. Въпреки това, допълнителни сходни проучвания при плъхове Sprague-Dawley са показали ниска честота на сърдечносъдови аномалии (6%), което се дължи на спонтанна експресия на генни мутации. Две проучвания при мишки са установили наличието на вълча уста с променлива честота (3-30%), а при маймуни е отбелязана загуба на плода, но само при дози с безспорна токсичност за майката.
Няма други токсикологични данни, свързани с препоръчваните за лечение на пациентите дози.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Лактобионова киселина и натриев хидроксид.
6.2 Несъвместимости
Неприложимо.
6.3 Срок на годност
3 години.
24 часа (при 5°С - 25°С) след първоначално разтваряне в 10 ml вода за инжекции.
6 часа (при 25°С) или 24 часа при (5°С) след разреждане с 250 ml подходящ разтвор (вж. т. 4.2).
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява при температура под 30°С.
Да се съхранява в оригиналната опаковка.
6.5 Данни за опаковката
Флакон с вместимост 30ml от силициево стъкло (I хидролитичен клас) (Ph.Eur.) с 20mm сива хало-бутил лиофилизираща запушалка с flip-off капачка;
Флакон с вместимост 15ml от силициево стъкло (I хидролитичен клас) (Ph.Eur.) с 20mm сива бромобутил лиофилизираща запушалка с flip-off капачка; Флаконите са поставени в кутия, съдържаща 1, 4 или 6 бр. флакони.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Приготвяне на разтвора за интравенозна инфузия:
1. праха във флакона се разтваря чрез въвеждането на 10 ml стерилна вода за инжекции във флакона. Да се използва само стерилна вода за инжекции, тъй като другите разтворители може да доведат до появата на преципитация. При разтварянето на праха по описания начин, всеки милилитър от получения разтвор съдържа 50 mg кларитромицин.
2. полученият съгласно инструкциите в т.1 разтвор (500 mg/10ml) преди приложението трябва да бъде добавен към минимум 250 ml инфузионен разтвор (напр. 5% декстроза в лактат на Рингеров разтвор, 5% декстроза в 0,45% разтвор на натриев хлорид, 0,9% разтвор на натриев хлорид и др.). Към готовия инфузионен разтвор не трябва да се добавят други химични вещества или лекарства.
Готовият инфузионен разтвор се въвежда в някоя от по-големите проксимални вени в продължение на 60 минути. Кларитромицин не трябва да се прилага под формата на болус инжекция или интрамускулно.
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания (вж. също т. 4.2).
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Abbott Laboratories Limited
Queenborough
Kent
ME11 5EL Великобритания
8. HOMEP(A) HA РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9700113
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10 април 1997
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Юни 2010
