КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Ketiap tabl. film. 100 mg x 60; x 90/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Ketiap 25 mg film-coated tablets
Ketiap 100 mg film-coated tablets
Ketiap 150 mg film-coated tablets
Ketiap 200 mg film-coated tablets
Ketiap 300 mg film-coated tablets
Кетиап 25 mg филмирани таблетки
Кетиап 100 mg филмирани таблетки
Кетиап 150 mg филмирани таблетки
Кетиап 200 mg филмирани таблетки
Кетиап 300 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 25 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg или 300 mg кветиапин (quetiapine) (като фумарат).
Ketiap 25 mg:
Всяка филмирана таблетка съдържа 0,315 mg лактоза монохидрат.
Ketiap 100 mg:
Всяка филмирана таблетка съдържа 1, mg лактоза монохидрат.
Ketiap 150 mg:
Всяка филмирана таблетка съдържа 1,89 mg лактоза монохидрат
Ketiap 200 mg:
Всяка филмирана таблетка съдържа 2,52 mg лактоза монохидрат.
Ketiap 300 mg: Всяка филмирана таблетка съдържа 3,78 mg лактоза монохидрат.
За пълният списък на помощните вещества, вижте точка 6Л.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Ketiap tabl. film. 100 mg x 60; x 90/
Филмирана таблетка.
25 mg: розови, кръгли и двойно-изпъкнали филмирани таблетки.
100 mg: жълти, кръгли и двойно-изпъкнали филмирани таблетки:
150 mg: кремави, кръгли и двойно-изпъкнали филмирани таблетки.
200 mg: бели, кръгли и двойно-изпъкнали филмирани таблетки.
300 mg: бели, продълговати с делителиа черта от едната страна филмирани таблетки.
Таблетките може да бъдат разделени на две равни половини.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Лечение на шизофрения.
Лечение на умерени до тежки манийни епизоди, свързани с биполярно разстройство. Не е доказано, че кветиапин предотвратява рецидивите на манийни или депресивни епизоди (вж. точка 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Ketiap трябва да се приема два пъти дневно, с или без храна.
Възрастни
За лечение на шизофрения: общата дневна доза за първите 4 дни от лечението е:
Ден 1................ 50 mg
Ден 2 ................100 mg
Ден 3 ...............200 mg
Ден 4 .................300 mg
От четвъртия ден дозата трябва да се титрира до обичайната ефективна доза от 300 до 450 mg/дневно. В зависимост от клиничния отговор и поносимостта на отделния пациент, дозата може да бъде коригирана в рамките на 150 до 750 mg/дневно.
За лечение на манийни епизоди, свързани с биполярно разстройство: като монотерапия или допълващо лечение за стабилизиране на настроението, общата дневна доза през първите четири дни от лечението е:
Ден 1 ..............100 mg
Ден 2 .....................200 mg
Ден 3..................... 300 mg
Ден 4 ......................400 mg
Последващо коригиране на дозата до 800 mg дневно до 6-ия ден трябва да става при повишаване на дозата с не повече от 200 mg дневно. В зависимост от клиничния отговор и поносимостта на отделния пациент, дозата може да бъде коригирана в рамките на 200 до 800 mg дневно. Обичайната ефективна доза варира в рамките на 400 до 800 mg дневно.
Пациенти в старческа възраст
Както при другите антипсихотици, Ketiap трябва да се прилага с повишено внимание при пациентите в старческа възраст, особено в началния период на дозиране. Необходимо е по-бавно титриране на дозата и по-ниска дневна терапевтична доза, в сравнение с тази при по-младите пациенти, в зависимост от клиничния отговор и понисимостта на отделния пациент. При пациентите в старческа възраст средният плазмен клирънс на кветиапин е радуциран с 30 -50% в сравнение с по-младите пациенти.
Деца и юноши
Безопасността и ефикасността на кветиапин не е проучена при деца и юноши.
Бъбречно увреждане:
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с увредена бъбречна функция.
Чернодробно увреждане:
Кветиапин се метаболизира екстензивно в черния дроб. Ето защо, Ketiap трябва да се прилага с повишено внимание при пациентите с известно чернодробно увреждане, особено в началния период на дозиране. Пациентите с известно чернодробно увреждане трябва да започнат лечението с 25 mg/дневно. Дозата трябва да се повишава 25 - 50 mg/дневно, до достигането на ефективната доза, в зависимост от клиничния отговор и понисимостта на отделния пациент.
4.3 Противопоказания/Ketiap tabl. film. 100 mg x 60; x 90
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества на този продукт.
Едновременното приложение на инхибитори на цитохром~Р450 3А4, като HIV-протеазни инхибитори, азолови антимикотици, еритромицин, кларитромицин и нафазодон е противопоказно.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Самоубийство/мисли за самоубийство или клинично влошаване
Депресията при биполярното разстройство е свързана с повишаване на риска от суицидни мисли, самонаранявания и самоубийства (суицидно-свързани събития). Този риск е налице до настъпването на значима ремисия. Тъй като подобрението може да не настъпи през първите няколко или повече седмици на лечението, пациентите трябва да бъдат проследявани внимателно до появата на подобрението. Клиничният опит показва, че риска за самоубийство може да нарасне в ранните етапи на възстановяването.
В клиничните проучвания при пациенти с големи депресивни епизоди при биполярно разстройство повишение на риска от суицидно-свързани събития е наблюдавано при млади възрастни под 25 годишна възраст, лекувани с кветиапин в сравнение с тези на плацебо (съответно 3,0% vs. 0%).
Сънливост
Лечението с кветиапин е свързано с появата на сомнолентност и свързани с това симптоми, като седация (вж. точка 4.8). В клиничните проучвания върху лечението на пациенти с биполярна депресия, появата на сомнолентност е обикновено в рамките на първите три дни от лечението и е предимно лека до умерена по тежест. Пациентите с биполярна депресия и тежка сънливост може да се нуждаят от по-често проследяване за минимум 2 седмици от появата на сънливостта или до подобряване на симптомите, като може да е необходимо и обмисляне на възможността за прекъсване на лечението.
Сърдечносъдови
Кветиапин трябва да се прилага с повишено внимание при пациентите с известни сърдечносъдови заболявания, мозъчно-съдови заболявания или други състояния предразполагащи появата на хипотония. Кветиапин може да причини ортостатична хипотония, особено по време на началния период на титриране на дозата, което определя необходимостта от редуциране на дозата или нейното по-плавно титриране.
Гърчове
По време на контролираните клинични проучвания не е наблюдавана разлика в честотата на поява на гърчове при пациентите на лечение с кветиапин или плацебо. Както при другите антипсихотици, препоръчва се повишено внимание при лечението на пациенти с анамнеза за гърчове (вж. точка 4.8).
Екстрапирамиди и симптоми
При плацебо-контролираните проучвания лечението с кветиапин е свързано с повишаване честотата на екстрапирамидни симптоми (ЕПС) в сравнение с плацебо при пациентите с големи депресивни епизоди при биполярно разстройство (вж. точка 4.8).
Късна дискинезия
При поява на признаци и симптоми на късна дискинезия е необходимо обмисляне на намаляване на дозата или преустановяване на лечението с кветиапин. Симптомите на късна дискинезия може да се влошат или дори да се появят след преустановяване на лечението (вж. точка 4.8).
Невролептичен малигнен синдром
Невролептичният малигнен синдром се свързва с антипсихотичното лечение, включително кветиапин (вж. точка 4.8). Клиничните прояви включват хипертермия, променен ментален статус, мускулна ригидност, вегетативна нестабилност и повишение на креатин фосфокиназата. В този случай приема на кветиапин трябва да бъде преустановен и да се приложи подходящо лечение.
Тежка неутропения
Случаи на тежка неутропения (брой на неутрофилите <0,5 х 109/L) са докладвани често по време на клиничните проучвания с кветиапин. Повече от случаите на тежка неутропения възникват в рамките на първите два месеца от започване на лечението с кветиапин. Не е наблюдавана ясна зависимост от дозата. По време на пост-меркетинговото проследяване е установено преминаване на левкопенията и/или неутропенията след преустановянене на лечението с кветиапин. Възможни рискови фактори за появата на неутропения са предшестващо нисък броя на белите кръвни клетки (WBC) и анамнеза за лекарствено индуцирана неутропения. Кветиапин трябва да бъде преустановен при пациенти с неутрофилен брой <1,0 х 109/L. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на инфекция, а броят на неутрофилите да бъде проследяван (докато не превиши 1,5 х 109/L) (вж. точка 4.8).
Взаимодействия
Виж също точка 4.5.
Едновременното приложение на кветиапин с мощни индуктори на чернодробните ензими, като карбамазепин или фенитоин значително понижава плазмените концентрации на кветиапин, което може да окаже влияние върху ефикасността на лечението с кветиапин. При пациенти приемащи индуктори на чернодробните ензими, започване на лечението с кветиапин трябва да става само, в случай че лекаря прецени, че ползите от лечението с кветиапин превишават рисковете от отстраняване на индуктора на чернодробните ензими. Важно е всяка промяна в дозата на индуктора да става постепенно, като при необходимост бъде заменен с неиндуктор (напр. натриев валпроат).
Хипергликемия
Хипергликемия или екзацербация на съществуващ диабет са докладвани по време на лечението с кветиапин. Препоръчва се адекватно клинично проследяване на пациентите с диабет и тези с рискови фактори за развитие на захарен диабет (вж. също точка 4.8).
Липиди
По време на клиничните проучвания с кветиапин е наблюдавано повишение на триглицеридите и холестерола и понижение на холестерол в HDL (вж. точка 4.8). Промените в липидите трябва да бъдат овладяни, както е прието в клиничната практика.
Удължаване на QT интервала
По време на клиничните проучвания и приложение в съответствие с кратката характеристика, кветиапин не е свързан с персистиращо удължаване на абсолютната стойност на QT-интервала. При постмаркетинговия опит са съобщавани случаи на QT-удължаване при предозиране (вж. точка 4.9). Както при останалите антипсихотици е необходимо повишено внимание при предписването на кветиапин на пациенти със сърдечносъдови заболявания или фамилна анамнеза за удължаване на QT-интервала. Необходимо е повишено внимание и при предписването на кветиапин с лекарства за които е известно, че удължават QTc-интервала, както и с невролептици, особено при пациенти в старческа възраст, при пациенти със синдром на вродено удължаване на QT-интервала, застойна сърдечна недостатъчност, сърдечна хипертрофия, хипокалиемия или хипомагнезиемия (вж. точка 4.5).
Отнемане
Много рядко са съобщавани остри симптоми на отнемане, като безсъние, гадене, главоболие, диария, повръщане, замаяност и раздразнителност след рязко прекъсване на лечението с високи дози кветиапин. Препоръчва се постепенно преустановяване на лечението за период от най-малко една до две седмици (вж. точка 4.8).
Пациенти в старческа възраст с психоза, свързана с деменция
Кветиапин не е одобрен за лечение на пациенти с психоза, свързана с деменция. По време на рандомизирани плацебо-контролирани проучвания за лечение на деменция с някои атипични антипсихотици е наблюдавано 3-кратно повишение на риска от мозъчно-съдови нежелани събития. Механизмът на това повишение не е известен. Повишаването на риска не може да бъде изключено и при други антихсихотици или други групи пациенти. Кветиапин трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с рискови фактори за мозъчен инсулт.
При метаанализа на атипичните антипсихотици е усановено, че пациентите в старческа възраст с психоза, свързана с деменция са изложени на по-висок риск от смърт, в сравнение с плацебо. Въпреки това, при две 10-седмични плацебо-контролирани проучвания с кветиапин при същата популация пациенти (п=710; средна възраст: 83 години; от 56 до 99 години) честотата на смъртните случаи при пациентите, лекувани с кветиапин е била 5,5% спрямо 3,2% при групата на плацебо. Пациентите в тези проучвания са починали от различни причини, обичайни за тази популация. Тези данни не показват причинно-следствена връзка между лечението с кветиапин и настъпването на смърт при пациентите в старческа възраст с деменция.
Дисфагия
Дисфагия (вж. точка 4.8) е съобщавана при кветиапин. Кветиапин трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с риск от аспирационна пневмония.
Лактоза
Таблетките Кейар съдържат лактоза. Пациентите с редки наследствени форми на галактозна непоносимост към галактоза, Lapp-лактозна недостатъчност или глгокозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Допълнителна информация
Данните за комбинирането на кветиапин с дивалпроекс или литий при остри умерени или тежки манийни епизоди са ограничени; въпреки това комбинираното лечение е понасяно добре (вж.точка 4.8 и 5.1). Данните покават адитивен ефект на третата седмица.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Имайки предвид основните ефекти на кветиапин върху централната нервна система, Ketiap трябва да се прилага с повишено внимание в комбинация с други лекарства, действащи върху централната нервна система и алкохол.
Цитохром Р450 (CYP) ЗА4 е основният ензим отговорен за цитохром Р450-медиирания метаболизъм на кветиапин. В проучване върху взаимодействията при здрави доброволци, едновременното приложение на кветиапин (доза от 25 mg) и кетоконазол, CYP3A4 инхибитор, води до 5- до 8-пъти повишение на AUC на кветиапин. Ето защо, едновременното приложение на кветиапин с CYP3A4 инхибитори е противопоказано. Не се препоръчва и консумирането на сок от грейпфрут по време на лечението с кветиапин.
При проучване с пациенти при многократно приложение за оценка на фармакокинетиката на кветиапин, прилаган преди и по време на лечение с карбамазепин (известен индуктор на чернодробните ензими), едновременното приложение на карбамазепин значително повишава клирънса на кветиапин. Това повишение на клирънса намалява системната експозиция на кветиапин (измерена с помощта на AUC) до средно 13% от експозицията при самостоятелното приложение на кветиапин; въпреки това при някои пациенти е наблюдаван по-силен ефект. В резултат на това взаимодействие, може да са налице по-ниски плазмени концентрации, което да повлияе ефикасността на лечението с кветиапин. Едновременното приложение на кветиапин и фенитоин (друг индуктор на микрозомните ензими) води до много голямо повишение на клирънса на кветиапин, с около 450%.
При пациенти приемащи индуктори на чернодробните ензими, започването на лечение с кветиапин трябва да става, само ако лекарят прецени, че ползите от лечението с кветиапин превишават рисковете от отстраняването на индуктора на чернодробните ензими. Важно е всяка промяна в дозата на индуктора да става постепенно, като при необходимост да бъДе заменен с неиндуктор (напр. натриев валпроат) (вж. също точка 4.4).
Фармакокинетиката на кветиапин не се променя значително при едновременното приложение на антидепресантите имипрамин (известен CYP 2D6 инихибитор) или флуоксетин (известен инхибитор на CYP ЗА4 и CYP 2D6).
Фармакокинетиката на кветиапин не се променя значително при едновременното приложение на антипсихотиците рисперидон или халоперидол. Едновременното приложение на кветиапин и тиоридазин води до повишение на клирънса на кветиапин с около 70%.
Фармакокинетиката на кветиапин не се променя при едновременното приложение със симетидин.
Фармакокинетиката на лития на се променя при едновременното приложение с кветиапин.
Фармакокинетиката на натриев валпроат и кветиапин не се променя в клинично значима степен при тяхното едновременно приложение.
Не са провеждани клинични проучвания за специфични взаимодействия между кветиапин и най-често използваните сърдечносъдови лекарствени продукти.
Необходимо е повишено внимание при едновременното приложение на кветиапин с лекарства за които е известно, че водят до електролитни нарушения или удължаване на QTc интервала.
4.6 Бременност и кърмене
Безопасността и ефикасността на кветиапин по време на бременност при хора все още не е установена. Досега няма данни за увреждания при проучвания с животни, въпреки това още не са изследвани възможните ефекти върху очите на плода. Ето защо, кветиапин трябва да се прилага по време на бременност, само ако ползите оправдават потенциалните рискове. След приложението на кветиапин по време на бременност, при новородените е наблюдаван синдром на отнемане.
Не е известна степента на екскреция на кветиапин в кърмата при хора. Ето защо, жените които кърмят трябва да бъдат съветвани да не кърмят докато приемат кветиапин.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Имайки предвид основните му ефекти върху централната нервна система, кветиапин може да повлияе дейностите изискващи повишено внимание (концентрация). Ето защо, пациентите трябва да бъдат съветвани да не шофират или работят с машини, докато не стане известна индивидуалната им чувствителност.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Ketiap tabl. film. 100 mg x 60; x 90/
Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции (НЛР) при приема на кветиапин са сомнолентност, замаяност, сухота в устата, лека астения, запек, тахикардия, ортостатична хипотония и диспепсия.
Както при другите антипсихотици, лечението с кветиапин е свързано с повишаване на теглото, синкоп, невролептичен малигнен синдром, левкопения, неутропения и периферен оток.
Честотата на НЛР свързани с лечението с кветиапин е представена по-долу във формат препоръчан от Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995) (Съвета на международните организации за медицински науки).
Честотата на нежеланите реакции е представена както следва:
Много чести (>1/10),
Чести (>1/100 до<1/10),
Нечести (>1/1 000 до <1/100),
Редки (>1/10 000 до <1/ 1 000),
Много редки (>1/10 000),
С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Нарушения на кръвта и лимфната система
Чести: левкопения1
Нечести: еозинофилия, тромбоцитопения
С неизвестна честота: неутропения1
Нарушения на имунната система
Нечести: свръхчувствителност
Много редки: анафилактична реакция6
Нарушения на ендокринната система
Чести: хиперпролактинемия16
Нарушения на метаболизма и храненето
Чести: повишение на апетита
Много редки: захарен диабет1,5'6
Психични нарушения
Чести: необичайни сънища и кошмари
Нарушения на нервната система
Много чести: замаяност4'17, сомнолентност2,17, главоболие
Чести: синкоп4,17, екстрапирамидни симптоми1,13
Нечести: гърчове1, синдром на неспокойните крака, дизартрия
Много редки: късна дискинезия
Сърдечни нарушения
Чести: тахикардия4
Нарушения на очите
Чести: замъглено зрение
Съдови нарушения
Чести: ортостатична хипотония4,17
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Чести: ринит
Стомашно-чревни нарушения
Много чести: сухота в устата
Чести: запек, диспепсия
Нечести: дисфагия8
Хепато-билиарни нарушения
Редки: жълтеница6
Много редки: хепатит6
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Много редки: ангиоедем6, синдром на Стивънс-Джонсън6
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата
Редки: приапизъм, галакторея
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Много чести: симптоми на отнемането1,10
Чести: лека астения, периферен оток, раздразнителност
Редки: : невролептичен малигнен синдром1
Изследвания
Много чести: повишение нивото на серумните триглицериди11, повишение на общия холестерол (предимно на холестерола в LDL)'2, повишение на теглото9
Чести: повишение на серумните трансаминази (ALT, AST)3, понижение броя на неутрофилите, повишение на кръвната захар до хипергликемия7
Нечести: повишение нивото на гама-GT3, понижение броя на тромбоцитите14
Редки: повишение нивата на серумната креатин фосфокиназа15
1 Вижте точка 4.4.
2 Сомнолентност може да се появи обикновено през първите две седмици от лечението и обикновено преминава в хода на лечението с кветиапин.
3 При някои пациенти, лекувани с кветиапин са наблюдавани случаи на асимптомно повишение на серумните трансаминази (ALT, AST) или нивата на гама-GT. Тези повишения обикновено са обратими в хода на лечението с кветиапин.
4 Както при другите антипсихотицис алфа-1-адренергично блокаращо действие, кветиапин може често да води до появата на ортостатична хипотония, свързана със замаяност, тахикардия, а при някои от пациентите и със синкоп, особено по време на началния период на титриране на дозата (вж. точка 4.4).
5 В много редки случаи е съобщавано за екзацербация на предшестващ диабет.
6 Определянето на честотата на тези НЛР е направено само въз основа на данните от пост-маркетинговия период.
7 Стойности на кръвната захар на гладно >1 mg/dL (>7,0 mmol/L) или след хранене >200mg/dL (>11,1 mmol/L) са наблюдавани поне при един от случаите.
8 Повишаване честотата на дисфагия при кветиапин спрямо плацебо е наблюдавано само в клиничните проучвания при биполярна депресия.
9 >7% повишение на телесното тегло спрямо изходните стойности. Появява се предимно в началните седмици от лечението при възрастни.
10 Следните симптоми на отнемане са наблюдавани най-често по време на плацебо-контролирани проучвания с монотерапия: безсъние, гадене, главоболие, диария, повръщане, замаяност и раздразнителност. Честотата на тези реакции значително намалява 1 седмица след преустановяване на лечението.
11 Триглицериди >200 mg/dL (>2,258 mmol/L) при най-малко един от случаите.
12 Холестерол >240 mg/dL (6,2064 mmol/L) при най-малко един от случаите. Повишение на холестерола в LDL >30 mg/dL (>0,769 mmol/L) е наблюдавано много често. Средната промяна при пациентите с подобно повишение е 41,7 mg/dL (>1,07 mmol/L) при кветиапин и 42,1 mg/dL (>1,08 mmol/L) при плацебо.
13 Вижте текста по-долу.
14 Тромбоцити <100x10 /L при най-малко един от случаите.
15 Въз основа на нежеланите реакции съобщавани по време на клиничните проучвания, повишението на креатин фосфокиназата в кръвта не е свързано с появата на невролептичен малигнен синдром.
16 Пролактинови нива (пациенти >18 годишна възраст): >20 ug/L (>869,56 pmol/L) при мъже; >30 p.g/L (>1304,34 pmol/L) при жени по всяко време.
17 Може да доведе до припадане (прималяване).
Случаи на удължаване на QT-интервала, камерна аритмия, внезапна необяснима смърт, сърдечен арест и torsades de pointes са съобщавани при приложението на невролептици и се приемат като класови (характерни за групата) ефекти.
При краткосрочни, плацебо-контролирани клинични проучвания при шизофрения и биполярна мания, общата честота на екстрапирамидните симптоми е подобна с тази на плацебо (шизофрения: 7,8% при кветиапин и 8,0% при плацебо; биполярна мания: 11,2% при кветиапин и 11,4%» при плацебо). При краткосрочни, плацебо-контролирани клинични проучвания при биполярна депресия, общата честота на екстрапирамидните симптоми е била 8,9% при кветиапин в сравнение с 3,8% при плацебо въпреки, че честотата на отделните нежелани реакции (напр. акатизия, екстрапирамидни нарушения, тремор, дискинезия, дистония, безпокойство, неволни мускулни съкращения, психомоторна хиперактивност и мускулна ригидност) като цяло е ниска и не надвишава 4% при всяка от групите на лечение.
Лечението с кветиапин е свързано с незначително дозо-зависимо понижение нивата на тиреоидните хормони, особено общия т4 и Т4. Понижението на общия и свободен Т 4 е най-високо по време на първите две до четири седмици от лечението с кветиапин, без по-нататъшно понижение в хода на продължителното лечение. При почти всички от случаите преустановяването на лечението с кветиапин е било свързано с обратно развитие на ефектите върху общия и свободен Т4, независимо от продължителността на лечението. Подобно понижение на общия Т3 и обратим Т3 е наблюдавано само при по-високи дози. Нивата на TBG остават непроменени и обикновено не се наблюдава реципрочно повишение на TSH, без данни за причинен от кветиапин клинично значим хипотиреоидизъм.
4.9 Предозиране
Фатален изход е докладван по време на клинични проучвания след остро предозиране с 13,6 грама, както и по време на постмаркетинговия период при дози от порядъка на 6 грама кветиапин, приложен самостоятелно. Въпреки това, има данни за преживяване след остро предозиране с доза до 30 грама. В постмаркетинговия период са съобщавани много редки случаи на предозиране с кветиапин, приложен самостоятелно, довели до смърт или кома. В постмаркетинговия период са съобщавани и случаи на удължаване на QT-интервала при предозиране.
Пациентите с предшестващо тежко сърдечно-съдово заболяване може да са с повишен риск от ефектите на предозиране (вж. тжчка 4.4).
Като цяло, съобщаваните признаци и симптоми са тези в разултат на влошаване на известните фармакологични ефекти на лекарственото вещество, т.е сънливост и седация, тахикардия и хипотония.
Няма специфичен антидот на кветиапин. В случай на тежки признаци, трябва да се има предвид възможността за участието на множество лекарства, като се препоръчват интензивни грижи, включително установяване и поддържане на свободни дихателни пътища ,осигуряване на адекватно подаване на кислород и вентилация, както и проследяване и поддържане на сърдечно-съдовата система. Тъй като предотвратяването на абсорбцията в случай на
предозиране не е проучено, трябва да се има предвид прилагането на стомашна промивка (след интубиране, в случай че пациента е в безсъзнание) и активен въглен, заедно с лаксатив.
Необходимо е внимателно медицинско наблюдение и проследяване до възстановяване на пациента.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антипсихотици.
АТС код: N05A Н04
Механизъм на действие
Кветиапин е атипичен антипсихотик. Кветиапин и активният метаболит в плазмата при човека N-дезалкил кветиапин взаимодействат с множество невротрансмитерни рецептори. Кветиапин и N-дезалкил кветиапин показват афинитет към мозъчните серотонинови (5НТ2) и допаминови DrH D2- рецептори. Предполага се, че тази комбинация от рецепторен антагонизъм с по-висока селективност към 5НТ2 в сравнение с D2- рецепторите допринася за клиничните антипсихотични свойства и ниския екстрапирамиден нежелан ефект на кветиапин в сравнение с типичните антипсихотици. В допълнение, N-дезалкил кветиапин притежава висок афинитет към норепинефриновия транспортер (NET). Кветиапин и N-дезалкил кветиапин имат и висок афинитет към хистаминергичните и адренергични ai рецептори и по-нисък афинитет към адренергичните α2 и 5НТ1А рецептори. Кветиапин няма значителен афинитет към холинергичните мускаринови и бензодиазепинови рецептори.
Фармакодинамични ефекти
Кветиапин е активен при тестове за антипсихотична активност, като рефлекс на избягване. Той също така блокира действието на допаминовите агонисти, определено поведенчески или електрофизиологично и повишава концентрациите на допаминовия метаболит, неврохимичен индекс на D2-рецепторното блокиране.
При предклиничните тестове, предсказващи възможна поява на ЕПС, кветиапин се различава от стандартните антипсихотици и има атипичен профил. Кветиапин не предизвиква свръхчувствителност на допаминовите 02-рецептори след продължително приложение. Кветиапин води само до слаба каталепсия при приложението на дози ефективно блокиращи D2-рецепторите. Кветиапин показва селективност към лимбичната система, като води до деполяризиращо блокиране на мезолимбичните, но не и на нигростриалните допамин-съдържащи неврони, при продължително (хронично) приложение. Кветиапин показва минимална склонност към развитие на дистония при халоперидол-сенсибилизирани или при маймуни от рода Cebus, които не са приемали никога халоперидол, след еднократно или многократно приложение.
Степента в която N-дезалкил кветиапин метаболита подпомага фармакологичната активност на кветиапин при човека не е известна.
Клинична ефикасност
В три плацебо-контролирани клинични проучвания при пациенти с шизофрения, приемащи различни дози кветиапин, не са установени различия между групите на лечение с кветиапин и плацебо по отношение на честотата на EPS (екстрапирамидни симптоми) или съпътстващото лечение с антихолинергични средства. Плацебо-контролирано проучване оценяващо фиксирани дози кветиапин в рамките на 75 до 750 mg/дневно не показва данни за повишаване честотата на EPS или съпътстващата употреба на антихолинергични средства.
В четири плацебо-контролирани клинични проучвания оценяващи дози на кветиапин до 800 mg/дневно при лечение на умерени до тежки манийни епизоди, две от които като монотерапия и две като допълващо лечение към литий или дивалпроекс, не са установени различия между групите на лечение с кветиапин и плацебо по отношение на честотата на EPS или съпътстващата употреба на антихолинергични средства.
В плацебо-контролирани проучвания при пациенти в старческа възраст с психоза свързана с деменция, честотата на мозъчно-съдовите нежелани събития при 100 пациента годишно не е била по-висока при пациентите от групата на кветиапин в сравнение с тези от групата на плацебо.
При лечението на умерени до тежки манийни епизоди, кветиапин е показал по-голяма ефикасност спрямо плацебо за намаляване на манийните симптоми на седмица 3 и 12, в две проучвания като монотерапия. Няма данни от продължителни проучвания демонстриращи ефективността на кветиапин за предотвратяване на последващите епизоди на мания или депресия. Данните от комбинирането с дивалпроекс или литий при остри умерени до тежки манийни еппизоди на 3-та и б-та седмица са ограничени; въпреки това, комбинираното лечение е с добра поносимост.
Данните показват адитивен ефект на 3-та седмица. Второто проучване не е показало адитивен ефект на 6-та седмица.
Средната доза кветиапин в последната седмица при отговорилите на лечението е била около 600 mg/дневно, като около 85% от отговорилите на лечението са приемали доза от 400 до 800 mg/дневно.
Клиничните проучвания показват, че кветиапин е ефективен при шизофрения и мания при приложение два пъти дневно въпреки, че кветиапин има време на полуживот от около 7 часа. Това се потвърждава допълнително и от данните от позитронно-емисионната томография (PET), която показва, че свързването на кветиапин с 5НТ2- и D2~рецепторите продължава до 12 часа. Безопасността и ефикасността на дози над 800 mg/дневно не са оценени. Дългосрочната ефикасност на кветиапин за предотвратяване рецидивите на шизофрения не е проверена в заслепени клинични проучвания. В отворените проучвания при пациенти с шизофрения, кветиапин ефективно поддържа клиничното подобрение при продължително лечение на пациенти, показали начален отговор на лечението, което предполага наличието на известна дългосрочна ефикасност.
В плацебо-контролирани проучвания като монотерапия при пациенти с изходен брой на неутрофилите > 1,5 х 109/L, честотата на поява на поне един случай с неутрофилен брой <1,5 х 10 /L, е била 1,72% при пациентите на лечение с кветиапин в сравнение с 0,73% при пациентите от групата на плацебо. При всички клинични проучвания (плацебо-контролирани, отворени, с активна контрола; пациенти с изходен брой на неутрофилите >1,5 х 109/L), честотата на поне един случай с неутрофилен брой <0,5 х 109/L е била 0,21%при пациентите на лечение с кветиапин и 0% при пациентите на плацебо, а честотата на >0,5 - <1,0 х 109/L е била 0,75% при пациентите на лечение с кветиапин и 0,11% при тези от групата на плацебо.
5.2 Фармакокинетични свойства
Кветиапин се абсорбира добре и се метаболизира в значителна степен при перорално приложение. Бионаличността на кветиапин не се повлиява значимо от приема на храна. Кветиапин е свързан с плазмените протеини около 83%». Равновесните пикови моларни концентрации на метаболита N-дезалкил кветиапин са 35% от тези на кветиапин. Времето на полуживот на кветиапин и N-дезалкил кветиапин е съответно около 7 и 12 часа.
Фармакокинетиката на кветиапин и № дезалкил кветиапин е линейна в рамките на утвърдените дози. Няма различия в кинетиката на кветиапин при жени и мъже.
Средният клирънс на кветиапин при пациенти в старческа възраст е около 30 до 50% по-нйсък спрямо този наблюдаван при възрастни между 18 и 65 години.
Средният плазмен клирънс на кветиапин е намален с около 25% при хора с тежко увреждане на бъбречната функция (креатининов клирънс под 30 ml/min/1,73 m2), но стойностите на креатинина при отделните индивиди остават в рамките на нормата. Средната моларна дозова фракция на свободния кветиапин и на активния метаболит в човешката плазма N-дезалкил кветиапин, която се отделя в урината е <5%.
Кветиапин се матаболизира екстензивно в черния дроб, като на изходното съединение се падат по-малко от 5% непроменено лекарство в урината или фекалиите след приложението на радио-белязан кветиапин. Около 73% от радиоактивността се откриват в урната и 21% във фекалиите. Средният плазмен клирънс на кветиапин намалява с около 25% при лицата с известно чернодробно увреждане (стабилна алкохолна цироза). Тъй като кветиапин се метаболизира екстензивно в черния дроб, при пациентите с чернодробно увреждане се очаква повишение на плазмените нива. Може да е необходима промяна на дозата при тези пациенти (вж. точка 4.2).
In vitro проучванията показват, че CYP3A4 е основният ензим отговорен за цитохром Р450-медиирания метаболизъм на кветиапин. N-дезалкил кветиапин се образува и елиминира предимно с помощта на CYP3A4.
In vitro е установено е, че кветиапин и някои от неговите метаболити (включително N-дезалкил кветиапин) са слаби инхибитори на активността на човешките цитохром Р450 1А2,2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4 ензими. In vitro инхибиране на CYP е наблюдавано само при концентрации около 5 до 50 пъти по-високи от тези при прилагането на дози вариращи от 300 до 800 mg/дневно при човека. Въз основа на тези in vitro резултати, е малко вероятно едновременното приложение на кветиапин с други лекарства да доведе до клинично значимо лекарствено инхибиране на цитохром Р450-медиирания метаболизъм на другото лекарство.
Проучванията при животни са показали, че кветиапин може да индуцира ензимите от групата на цитохром Р450. Въпреки това, при специфично проучване върху взаимодействията при пациенти с психоза не е наблюдавано повишение на активността на цитохром Р450 след приложението на кветиапин.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Няма данни за генотоксичност от множеството проведени in vitro и in vivo проучвания за генотоксичност. При лабораторни животни изложени на клинично значими експозиции са наблюдавани следните промени, които все още не са потвърдени в дългосрочни проучвания: при плъхове е наблюдавано пигментно натрупване в щитовидната жлеза; при маймуни от рода Cynomolgus са наблюдавани хипертрофия на фоликуларните клетки на щитовидната жлеза, понижение на плазмените нива на Т3, понижени на концентрацията на хемоглобина и понижение на броя на червените и бели кръвни клетки; при кучета е наблюдавано помътняване на лещата и катаракта.
Имайки предвид тези данни, ползите от лечението с кветиапин трябва да бъдат съпоставени спрямо рисковете за безопасността на пациента.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Сърцевина на таблетката:
Повидон К30
Микрокристална целулоза
Калциев хидроген фосфат дихидрат
Натриево нишестен гликолат Тип С
Силициев диоксид, колоиден безводен
Магнезиев стеарат
Филмово покритие:
Ketiap 25 mg
1 Опадрей II Розов 33G34413:
Хипромелоза б сР (2910) (Е464)
Титанов диоксид (Е171)
Лактоза монохидрат
Макрогол 3350
Триацетин
Червен железен оксид (Е172)
Жълт железен оксид (Е 172)
Ketiap 100 mg
Опадрей П Жълт 33G32578:
Хипромелоза 6 сР (2910) (Е464)
Титанов диоксид (Е171)
Лактоза монохидрат
Макрогол 3350
Триацетин
Жълт железен оксид (Е 172)
Ketiap 150 mg
Опадрей II Жълт 33G305:
Хипромелоза 6 сР (2910) (Е464)
Титанов диоксид (Е171)
Лактоза монохидрат
Макрогол 3350
Триацетин
Жълт железен оксид (Е 172
Ketiap 200 mg и 300mg
Опадрей II Бял 33G28523:
Хипромелоза 6 сР (2910) (Е464)
Титанов диоксид (Е 171)
Лактоза монохидрат
Макрогол 3350
Триацетин.
6.2 Несъвместимости
Не е приложимо.
6.3 Срок на годност
3 години
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква някакви специални условия на съхранение.
6.5 Данни за опаковката
Блистери от PVC/алуминий, опаковани в картонени кутии. Всеки блистер съдържа 10 таблетки
Ketiap 25 mg: 30 филмирани таблетки.
Ketiap 100 mg: 60 или 90 филмирани таблетки.
Ketiap 150 mg: 60 или 90 филмирани таблетки.
Ketiap 200 mg: 60 или 90 филмирани таблетки.
Ketiap 300 mg: 60 или 90 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при унищожаване и работа
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Pharmaceutical Works POLPHARMA SA 19 Pelplinska Street 83-200 Starogard Gdanski Полша
