КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Gembin 40 mg/ml concentrate for solution for infusion/
1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
GEMBIN 40 mg/ml concentrate for solution for infusion
ГЕМБИН 40 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Един ml концентрат за инфузионен разтвор съдържа 40 mg/ гемцитабин {Gemcitabine) (като хидрохлорид).
Всеки флакон от 5 ml съдържа 200 mg гемцитабин (Gemcitabine) (като хидрохлорид).
Всеки флакон от 25 ml съдържа 1 g гемцитабин Gemcitabine) (като хидрохлорид).
Всеки флакон от 50 ml съдържа 2 g гемцитабин Gemcitabine) (като хидрохлорид).
Помощни вещества: натрий 3.95 mg/ml и етанол, безводен 395 mg/ml.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Gembin 40 mg/ml concentrate for solution for infusion/
Концентрат за инфузионен разтвор. Бистър, безцветен или бледо жълт разтвор.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Гемцитабин е показан за лечение на локално напреднал или метастатичен карцином на пикочния мехур в комбинация с цисплатин.
Гемцитабин е показан за лечение на пациенти с локално напреднал или метастатичен аденокарцином на панкреаса.
Гемцитабин в комбинация с цисплатин е показан за лечение от първа линия на пациенти с локално напреднал или метастатичен недребноклетъчен белодробен карцином (НДКБДК). Монотерапия с гемцитабин може да се има предвид при пациенти в старческа възраст или при тези с функционален статус 2.
Гемцитабин е показан за лечение на пациенти с локално напреднал или метастатичен епителен рак на яйчниците в комбинация с карбоплатин. при пациенти с рецидив на заболяването след ремисия от поне 6 месеца след първа линия терапия на основата на платина.
Гемцитабин в комбинация с паклитаксел е показан за лечение на пациенти с неоперабилел, локално рецидивиращ или метастатичен рак на гърдата, получили рецидив след адювантна/неоадювантна химиотерапия. Предшестваща химиотерапия трябва да включва антрациклин, освен ако не е клинично противопоказана.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението с гемцитабин трябва да се назначава само от лекар, компетентен в прилагането на антитуморна химиотерапия.
Препоръчвана дозировка
Карцином на пикочния мехур
Комбинирана употреба
Препоръчваната доза гемцитабин е 1 000 mg//m2, приложена като 30-минутна инфузия. Тази доза трябва да се дава на 1-вия, 8-мия и 15-ия ден на всеки 28-дневен цикъл, в комбинация с цисплатин. Цисплатин се дава в препоръчвана доза от 70 mg/m2 на 1-вия ден след гемцитабин или на 2-ия ден на всеки 28-дневен цикъл. Този 4-седмичен цикъл след това се повтаря. Намаляване на дозата с всеки цикъл или в рамките на един цикъл може да се прилага въз основа на степента на токсичност, получена от пациента.
Карцином на панкреаса
Препоръчваната доза гемцитабин е 1 000 mg/m2, приложена като 30-минутна инфузия. Тази доза трябва да се повтаря веднъж седмично за 7 седмици, последвано от една седмица почивка. Следващите цикли трябва да се състоят от инжекции един път седмично за 3 последователни седмици, с изключение на всяка 4-та седмица. Намаляване на дозата с всеки цикъл или в рамките на един цикъл може да се извърши въз основа на степента на токсичност, получена от пациента.
Недребноклетъчен белодробен карцином
Монотерапия
Препоръчваната доза за гемцитабин е 1 000 mg/m2, приложена като 30-минутна интравенозна инфузия. Тази доза трябва да се повтаря веднъж седмично за 3 седмици, последвани от 1-седмичен период на почивка. След това този 4-седмичен цикъл се повтаря. Намаляване на дозата с всеки цикъл или в рамките на един цикъл може да се извърши въз основа на степента на токсичност, получена от пациента.
Комбинирана употреба
Препоръчваната доза гемцитабин е 1 250 mg/m2 телесна повърхност, приложен като 30-минутна интравенозна инфузия на 1-ви и 8-и ден от лечебния цикъл (21 дни). Намаляване на дозата с всеки цикъл или в рамките на един цикъл може да се извърши въз основа на степента на токсичност, получена от пациента.
Цисплатин се прилага в дози между 75-100 ггщ/ггг един път на всеки 3 седмици.
Карцином на гърдата
Комбинирано приложение
Гемцитабин в комбинация с паклитаксел се препоръчва, както се използва паклитаксел (175 mg/m2), приложен на 1-ви ден за приблизително 3 часа като интравенозна инфузия, последвано от гемцитабин (1 250 mg/m2) като 30-минутна интравенозна инфузия на 1-ви и 8-и ден от всеки 21-дневен цикъл. Намаляване на дозата с всеки цикъл или в рамките на един цикъл може да се извърши въз основа на степента на токсичност, понасяна от пациента. Преди започване на комбинацията гемцитабин + паклитаксел, пациентът трябва да има абсолютен брой на гранулоцити поне 1 500 (х 106/l).
Карцином на яйчника
Комбинирано приложение
Гемцитабин в комбинация с карбоплатин се препоръчва, като се използва гемцитабин 1 000 mg/m2, приложен на 1-ви и 8-и ден от всеки 21-дневен цикъл като 30-минутна интравенозна инфузия. След гемцитабин, карбоплатин се дава на 1-ви ден в съответствие с таргентна площ. под кривата (AUC) от 4,0 mg/ml.min. Намаляване на дозата с всеки цикъл или в рамките на един цикъл може да се извърши въз основа на степента на токсичност, получена от пациента.
Мониторинг за токсичност и промяна на дозата поради токсичност
Промяна на дозата поради нехематологична токсичност
Трябва да се правят периодичен физикален преглед и контрол на бъбречната и чернодробна функция, за да се открива нехематологична токсичност.
Гембин съдържа 395 mg етанол в един ml концентрат. Това трябва да се има предвид при високо рискови групи, например при пациенти с чернодробно заболяване или епилепсия (вижте също точка 4.4).
Намаляване на дозата с всеки цикъл или в рамките на един цикъл може да се извърши въз основа на степента на токсичност, получена от пациента. При тежка (степен 3 или 4) нехематологична токсичност, с изключение на гадене/повръщане, лечението с гемцитабин трябва да се спре или дозата да се намали в зависимост от решението на лекуващия лекар. Лечението трябва да се прекъсне, докато, според лекуващия лекар, токсичността отзвучи.
За адаптиране дозата на цисплатин, карбоплатин и паклитаксел при комбинирано лечение, моля потърсете информация в съответната Кратка характеристика на продукта.
Промяна на дозата поради хематологична токсичност
Пачето на цикъла
За всички показания пациентът трябва да бъде мониториран преди прилагане на всяка доза за броя на тромбоцити и гранулоцити. Пациентите трябва да имат абсолютен брой гранулоцити поне 1 500 (х 106/l) и брой на тромбоцити 100 000 (х 106/l) преди започване на цикъла.
В рамките на цикъла
Промени в дозата на гемцитабин в рамките на цикъла трябва да се извършват съгласно следните таблици:
*Пропуснатото лечение не се възстановява в рамките на цикъла преди абсолютния брой на гранулоцитите да достигне поне 500 (х106/l) и броят на тромбоцитите да достигне 50 000 (х106/l).
* Пропуснатото лечение не се възстановява в рамките на цикъла. Лечението започва на 1-ви ден от следващия цикъл, когато абсолютният брой на гранулоцитите достигне поне 1 500 (х106/l) и броят на тромбоцитите достигне 100 000 (х106/l).
*Пропуснатото лечение не се възстановява в рамките на цикъла. Лечението започва на 1-ви ден от следващия цикъл, когато абсолютният брой на гранулоцитите достигне поне 1 500 (х106/l) и броят на тромбоцитите достигне 100 000 (х106/l).
Промени на дозата поради хематологична токсичност в последващи цикли за всички показания Дозата на гемцитабин трябва да се редуцира до 75% от първоначалната стартова доза за цикъла в случай на следната хематологична токсичност:
• Абсолютен брой на гранулоцитите < 500 х 106/l за повече от 5 дни
• Абсолютен брой на гранулоцитите < 100 х 106/l за повече от 3 дни
• Фебрилна неутропения
• Тромбоцити < 25 000 х 106/l
• Забавяне на цикъла с повече от една седмица поради токсичност
Начин на приложение
Лекарственият продукт се понася добре по време на инфузия и може да се прилага амбулаторно. Ако настъпи екстравазация, инфузията обикновено трябва да се спре веднага и да започне отново в друг кръвоносен съд. Пациентът трябва внимателно да се проследява след приложението.
За указания за разтваряне, вижте точка 6.6.
Специални популации
Пациенти с бъбречна или чернодробна недостатъчност
Гембин трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с чернодробна или бъбречна недостатъчност, тъй като няма достатъчно информация от клинични проучвания, позволяваща определени препоръки за дозиране за тези популации пациенти (вижте точки 4.4 и 5.2).
Пациенти в старческа възраст (над 65 години)
Гембин се понася добре от пациенти на възраст над 65 години. Няма данни, показващи, че при пациенти в старческа възраст е необходимо коригиране на дозата, различно от вече препоръчаното за всички пациенти (вижте точка 5.2).
Деца (под 18 години)
Гембин не се препоръчва за употреба при деца под 18-годишна възраст поради недостатъчно данни за безопасност и ефикасност.
4.3 Противопоказания/Gembin 40 mg/ml concentrate for solution for infusion/
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. Кърмене (вижте точка 4.6).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Доказано е, че удължаването на времето за инфузия и повишаване на честотата на прилагане водят до повишена токсичност.
Хематологична токсичност
Гемцитабин може да потисне костно-мозъчната функция, което се проявява чрез левкопения, тромбоцитопения и анемия.
Пациентите, получаващи гемцитабин, трябва преди прилагане на всяка доза да се мониторират за брой тромбоцити, левкоцити и гранулоцити. Трябва да се обмисли прекратяване или промяна на лечението, когато се открие лекарствено-индуцирана костно-мозъчна депресия (вижте точка 4.2). Все пак, миелосуспресията е краткотрайна, като обикновено не води до редукция на дозата и рядко - до прекратяване на лечението.
Периферната кръвна картина може да продължи да се влошава след спиране на приложението на гемцитабин. При пациенти с понижена костно-мозъчна функция лечението трябва да започне внимателно. Както при лечение с други цитостатици, рискът от кумулативна костно-мозъчна супресия трябва да се има предвид, когато лечение с гемцитабин се прилага заедно с друга химиотерапия.
Чернодробна недостатъчност
Приложение на гемцитабин при пациенти с вече развили се чернодробни метастази или с анамнеза за прекаран хепатит, алкохолизъм или чернодробна цироза може да доведе до обостряне на съпътстваща чернодробна недостатъчност.
Периодично трябва да се извършва лабораторна оценка на бъбречната и чернодробната функция (включително вирусологични тестове).
Гемцитабин трябва да се прилага внимателно при пациенти с чернодробна недостатъчност или с увредена бъбречна функция, тъй като информацията от клинични проучвания е недостатъчна, за да позволи точни препоръки за дозиране при тази популация пациенти (вижте точка 4.2).
Съпътстваща лъчетерапия
Съпътстваща лъчетерапия (прилагана едновременно или след интервал от <7 дни): има съобщения за токсичност (вижте точка 4.5 за подробности и препоръки за употреба).
Живи ваксини
Ваксина за жълта треска и други живи атенюирани ваксини не се препоръчват при пациенти, лекувани с гемцитабин (вижте точка 4.5).
Сърдечно-съдова токсичност
Поради риск от сърдечни и/или съдови заболявания при прилагане на гемцитабин, специално внимание трябва да се прояви при пациенти с анамнеза за сърдечно-съдови събития.
Белодробна токсичност
Съобщавани са белодробни ефекти, понякога тежки (като например белодробен оток, интерстициален пневмонит и остър респираторен дистрес синдром при възрастни (ОРДС)) във връзка с лечението с гемцитабин. Етиологията на тези ефекти е неизвестна. Ако се развият подобни ефекти, трябва да се обмисли спиране на лечението с гемцитабин. Ранното прилагане на поддържащи мерки може да помогне за облекчаване на състоянието.
Бъбречна токсичност
Клинични находки, съответстващи на хемолитично уремичен синдром (ХУС), рядко са съобщавани при пациенти, получаващи гемцитабин (вижте точка 4.8). Гемцитабин трябва да се спре при първите признаци на микроангиопатична хемолитична анемия, като например, бързо спадаш хемоглобин със съпътстваща тромбоцитопения. повишаване на серумния билирубин. на серумния креатинин, на азота в кръвната урея или на ЛДХ. Бъбречната недостатъчност може да бъде необратима след прекратяване на лечението и може да е необходима диализа.
Фертилитет
При проучвания върху фертилитета, гемцитабин причинява хипосперматогенеза при мъжки мишки (вижте точка 5.3). Поради това, мъжете, лекувани с гемцитабин, се съветват да не стават бащи по време на и до 6 месеца след лечението и да потърсят допълнителен съвет относно криоконсервиране на сперма преди лечението, поради възможността за безплодие, дължащо се на лечението с гемцитабин (вижте точка 4.6).
Натрий
Гембин съдържа 3,95 mg (<1 mmol) натрий за ml концентрат. Това трябва да се има предвид от пациенти които са на диета с контролиран прием на натрий.
Етанол
Гембин съдържа 395 mg етанол за ml концентрат. Това може да бъде вредно при пациенти, страдащи от алкохолизъм и следва да се вземе под внимание при високорискови групи, като пациенти с чернодробно заболяване или епилепсия. Трябва да се имат предвид и възможните ефекти върху централната нервна система и други ефекти
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Не са провеждани конкретни проучвания за взаимодействия (вижте точка 5.2)
Лъчетерапия
Едновременно приложение (прилагана едновременно или след интервал от < 7 дни) -Токсичността, свързана с това мултимодално лечение, зависи от много различни фактори, които включват дозата гемцитабин, честотата на приложение на гемцитабин, дозата на облъчване, техниката на планиране на лъчетерапията, таргентната тъкан и таргентния обем. Предклиничните и клиничните проучвания показват, че гемцитабин има радиосензитивна активност. В едно проучване, при което гемцитабин е прилаган в доза от 1 000 mg/m2 едновременно до 6 последователни седмици с терапевтично облъчване на гръдния кош на пациенти с недребноклетъчен белодробен карцином, е наблюдавана сигнификантна токсичност под формата на тежък и потенциално животозастрашаващ мукозит, особено езофагит, а пневмонит е наблюдаван особено при пациенти, получаващи големи обеми облъчване [средни терапевтични обеми 4 795 cm3]. Проведените впоследствие проучвания допускат, че е възможно прилагане на гемцитабин в по-малки дози в комбинация с лъчетерапия с предсказуема токсичност, като например фаза II при недребноклетъчния белодробен карцином, където са приложени радиационни дози на гръдния кош от 66 Gy едновременно с прилагане на гемцитабин (600 mg/m", четири пъти) и цисплатин (80 mg/m2 двукратно) в продължение на 6 седмици. Оптималният режим за безопасно приложение на гемцитабин с терапевтични дози облъчване засега не е определен при всички видове тумори.
Неедновременно приложение (прилагана след интервал от >7 дни) - анализът на данните не показва увеличена токсичност, когато гемцитабин е прилаган повече от 7 дни преди или след лъчетерапията, освен късни токсични прояви след облъчване. Данните предполагат, че лечението с гемцитабин може да бъде започнато след отзвучаване на острите ефекти от облъчването или поне 1 седмица след облъчването.
Съобщава се за радиационно увреждане на таргентни тъкани (напр.езофагит, колит и пневмонит), свързано с едновременното и неедновременно приложение на гемцитабин.
Други
Ваксина за жълта треска и други живи атенюирани ваксини не се препоръчват поради риска от системно, възможно фатално заболяване, особено при имуносупресирани пациенти.
Количеството алкохол в този лекарствен продукт може да промени ефектите на други лекарства.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност
Няма достатъчно данни за употребата на гемцитабин при бременни жени. Проучвания при животни сочат репродуктивна токсичност (вижте точка 5.3). Основавайки се на резултатите от проучвания при животни и на механизма на действие на гемцитабин, това вещество не трябва да се използва по време на бременност, освен ако е категорично необходимо. Жените трябва да бъдат съветвани да не забременяват по време на лечението с гемцитабин и да съобщят на своя лекуващ лекар незабавно, ако това се случи въпреки всичко.
Кърмене
Не е известно дали гемцитабин се екскретира в кърмата и нежелани ефекти при кърмачето не може да се изключат. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с гемцитабин.
Фертилитет
При проучвания върху фертилитета, гемцитабин причинява хипосперматогенеза при мъжки мишки (вижте точка 5.3). Поради това, мъжете, лекувани с гемцитабин, се съветват да не стават бащи по време на и до 6 месеца след лечението и да потърсят допълнителен съвет относно криоконсервиране на сперма преди лечението, поради възможността за безплодие, дължащо се на лечението с гемцитабин (вижте точка 4.6).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Количеството алкохол в този лекарствен продукт може да наруши способността за шофиране или работа с машини. Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Съобщавано е обаче, че Гембцитабин причинява лека до умерена сомнолентност, особено при едновременна употреба на алкохол. Пациентите трябва да бъдат предупредени да не шофират и да не работят с машини, докато се установи, че тяхната бдителност не е засегната.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Gembin 40 mg/ml concentrate for solution for infusion/
Най-честите съобщавани нежелани лекарствени реакции, свързани с лечението с гемцитабин включват: гадене със или без повръщане, повишени чернодробни трансаминази (AST/ALT) и алкална фосфатаза, съобщени при приблизително 60% от пациентите; протеинурия и хематурия, съобщени при приблизително 50% от пациентите; диспнея, съобщена при 10-40% от пациентите (най-висока честота при пациентите с белодробен карцином); алергични кожни обриви, проявяващи се при приблизително 25% от пациентите и свързани със сърбеж при 10% от пациентите.
Честотата и тежестта на нежеланите реакции са повлияни от дозата, скоростта на инфузия и интервалите между дозите (вижте точка 4.4). Доза-лимитиращи нежелани реакции са намаление броя на тромбоцитите, левкоцитите и гранулоцитите (вижте точка 4.2).
Данни от клинични проучвания
Честотите се определят като: много чести (>1/10), чести (> 1/100 до < 1/10), нечести (>1/1 000 до <1/100), редки (>1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000).
Следната таблица на нежеланите реакции и честоти се основава на данни от клинични проучвания. При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Нарушения на кръвта и лимфната система
Много чести
• Левкопения (неутропения степен 3=19,3 %; степен 4=6 %). Костно-мозъчна супресия обикновено е лека до умерена и в повечето случаи засяга броя на гранулоцитите (вижте точка 4.2)
• Тромбоцитопения
• Анемия
Чести
• Фебрилна неутропения
Много редки
• Тромбоцитоза
Нарушения на имунната система
Много редки
• Анафилактоидна реакция
Нарушения на метаболизма и храненето
Чести
• Анорексия
Нарушения на нервната система
Чести
• Главоболие
• Безсъние
• Сънливост
Сърдечни нарушения
Редки
• Миокарден инфаркт
Съдови нарушения
Редки
• Хипотония
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Много чести
• Диспнея - обикновено лека и преминава бързо без лечение
Чести
• Кашлица
• Ринит
Нечести
• Интерстициален пневмонит (вижте точка 4.4)
• Бронхоспазъм -обикновено лек и транзиторен, но може да е необходимо парентерално лечение
Стомашно-чревни нарушения
Много чести
• Повръщане
• гадене
Чести
• Диария
• Стоматит и улцерация на устата
• Констипация
Хепатобилиарни нарушения
Много чести
• Покачване на чернодробните трансаминази (AST и ALT) и алкалната фосфатаза
Чести
• Повишен билирубин
Редки
• Повишена гама-глутамил трансфераза (GGT)
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Много чести
• Алергичен кожен обрив, често свързан със сърбеж
• Алопеция
Чести
•Сърбеж
• Изпотяване
Редки
•Улцерация
• Образуване на мехури и рани
• Лющене
Много редки
• Тежки кожни реакции, включително десквамация и булозни ерупции
Нарушения на мускулно-скелетната и съединителната тъкан
Чести
•Болка в гърба
• Миалгия
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Много чести
• Хематурия
• Лека протеинурия
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Много чести
• Грипоподобни симптоми - най-честите симптоми са температура, главоболие, втрисане, миалгия. астения и анорексия. Кашлица, ринит, неразположение, изпотяване и проблеми със съня също са съобщавани.
• Оток/периферен оток - включително оток на лицето. Отокът обикновено е обратим след спиране на лечението.
Чести
•Треска
• Астения
• Втрисане
Редки
•Реакции на мястото на инжектиране - главно леки по естество
Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции
Радиационна токсичност (вижте точка 4.5).
Постмаркетингов опит (спонтанни съобщения) с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)
Нарушения на нервната система
Мозъчно-съдов инцидент
Сърдечни нарушения
Аритмии, главно надкамерни по естество
Сърдечна недостатъчност
Съдови нарушения
Клинични белези за периферен васкулит и гангрена
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Белодробен оток
Синдром на остър респираторен дистрес (вижте точка 4.4)
Стомашно-чревни нарушения
Исхемичен колит
Хепато-билиарни нарушения
Сериозна хепатотоксичност, включително чернодробна недостатъчност и смърт
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Тежки кожни реакции, включително десквамация и булозни ерупции на кожата, синдром на Lyell, синдром на Steven-Johnson
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Бъбречна недостатъчност (вижте точка 4.4) Хемолитично-уремичен синдром (вижте точка 4.4)
Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции
Късни токсични прояви след облъчване
Комбинирана употреба при карцином на гърдата
Честотата на хематологична токсичност от степен 3 и 4, особено неутропения, нараства, когато гемцитабин се прилага в комбинация с паклитаксел. Все пак, увеличението на тези нежелани реакции не се свързва с повишена честота на инфекции или хеморагични събития. Умора и фебрилна неутропения се срещат по-често, когато гемцитабин се използва в комбинация с паклитаксел. Умора, която не е свързана с анемия, обикновено отзвучава след първия цикъл.
*Степен 4 неутропения, продължаваща повече от 7 дни. се среща при 12.6% от пациентите в комбинираното рамо и при и 5.0% от пациентите в рамото на паклитаксел.
Комбинирана употреба при карцином на пикочния мехур
Комбинирана употреба при карцином на яйчника
Сензорна невропатия също е по-честа в комбинираното рамо. отколкото при карбоплатин. приложен самостоятелно.
4.9 Предозиране
Не е известен антидот за предозиране на гемцитабин. Дози от порядъка на 5 700 mg/m2 са прилагани чрез интравенозна инфузия в продължение на 30 минути на всеки 2 седмици с клинично допустима токсичност. При съмнение за предозиране, пациентът трябва да бъде наблюдаван за съответните кръвни показатели и, ако е необходимо, да получи поддържаща терапия.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: пиримидинови аналози,
АТС код: L01ВС05 ':
Цитотоксична активност в модели от клетъчни култури
Гемцитабин показва сигнификантна цитотоксична активност спрямо различни култури от миши и човешки туморни клетки. Неговото действие е фазово-специфично, тъй като гемцитабин убива главно клетките в процес на ДНК синтеза (S-фаза) и при определени условия блокира развитието на клетки през Gl/S-фазовата граница. Цитотоксичното действие на гемцитабин in vitro зависи както от концентрацията, така и от времето.
Антитуморна активност в предклинични модели
При животински туморни модели антитуморната активност на гемцитабин зависи от схемата на прилагане. Когато гемцитабин се прилага ежедневно, се наблюдава висока смъртност сред животните с минимална антитуморна активност. Когато обаче гемцитабин се приема на всеки трети или четвърти ден, той може да се прилага в нелетални дози, които имат значителна антитуморна активност срещу широк спектър тумори при мишки.
Механизъм на действие
Клетъчен метаболизъм и механизъм на действие: Гемцитабин (dFdC), който е пиримидинов антиметаболит, се метаболизира вътреклетъчно от нуклеозид киназа до активните дифосфат (dFdCDP) и трифосфат (dFdCTP) нуклеозиди. Цитотоксичното действие на гемцитабин се дължи на инхбиция на ДНК синтезата чрез два механизма на действие от dFdCDP и dFdCTP. Първо. dFdCDP потиска рибонуклеотид-редуктазата, която е единствено отговорна за катализиране на реакциите, които образуват деоксинуклеозид трифосфатите (dCTP) за ДНК синтезата. Инхибицията на този ензим от dFdCDP намалява концентрацията на деоксинуклеозид изобщо и в частност този на dCTP. Второ, dFdCTP се конкурира с dCTP за инкорпориране в ДНК (самопотенциране).
По същия начин, малко количество гемцитабин може също да се включи в РНК. Така, намаляването на вътреклетъчната концентрация на dCTP потенцира присъединяването на dFdCTP в ДНК. ДНК полимераза епсилон е неспособна да отстрани гемцитабин и да възстанови растежа на ДНК веригите. След като гемцитабин се инкорпорира в ДНК, един допълнителен нуклеотид се добавя към растящите ДНК-вериги. След това допълнение настъпва пълно инхибиране на понататъшната ДНК синтеза (маскирано верижно завършване). След инкорпориране в ДНК, гемцитабин индуцира програмираната клетъчна смърт, процес известен като апоптоза.
Клинични данни
Карцином на пикочния мехур
Рандомизирано проучване фаза III при 405 пациенти с напреднал или метастатичен уротелиален преходно-клетъчен карцином не показва разлика между двете терапевтични рамена, гемцитабин / цисплатин спрямо метотрексат /винбластин /адриамицин /цисплатин (MVAC), по отношение на средната преживяемост (12,8 и 14,8 месеца съответно, р = 0,547), време до прогресия на заболяването (7,4 и 7,6 месеца, съответно, р = 0,842) и степен на повлияване (49,4% и 45,7% съответно, р = 0,512). Въпреки това, комбинацията от гемцитабин и цисплатин има по-добър профил на безопасност от MVAC
Карцином на панкреаса
В рандомизирано проучване фаза III при 1 пациенти с напреднал или метастатичен рак на панкреаса, гемцитабин показва статистически значима по-висока степен на клинична полза от 5-флуорурацил (23,8% и 4,8% съответно, р = 0,0022). Също така, статистически значимо удължаване на времето до прогресия от 0,9 до 2,3 месеца (log-rank р <0,0002) и статистически значимо удължаване на средната преживяемост от 4,4 - 5,7 месеца (log-rank р <0,0024) се наблюдава при пациентите, лекувани с гемцитабин в сравнение с пациентите, лекувани с 5-флуорурацил.
Недребнокчетъчен рак на белия дроб
В рандомизирано проучване фаза III при 522 пациенти с неоперабилен, локално напреднал или метастатичен НДКРБД, гемцитабин в комбинация с цисплатин показва статистически значима по-висока степен на повлияване от цисплатин самостоятелно (31,0% и 12,0% съответно. р<0,0001). .
Статистически значимо удължаване на времето до прогресия от 3,7 до 5,6 месеца (log-rank р 0.0012) и статистически значимо удължаване на средната преживяемост от 7,6 месеца до 9,1 месеца (log-rank р <0,004) се наблюдава при пациенти, лекувани с гемцитабин /цисплатин в сравнение с пациенти, лекувани с цисплатин.
В друго рандомизирано проучване фаза III при 135 пациенти в стадий TUB или IV на НДКРБД. комбинация от гемцитабин и цисплатин показва статистически значима по-висока степен на повлияване от комбинация на цисплатин и етопозид (40,6% и 21,2% съответно, р = 0.025). Статистически значимо удължаване на времето до прогресия от 4,3 до 6,9 месеца (р = 0,014) се наблюдава при пациенти, лекувани с гемцитабин / цисплатин в сравнение с пациентите, лекувани с етопозид / цисплатин.
В двете проучвания е установено, че поносимостта е подобна и при двете терапевтични рамена.
Карцином на яйчника
В рандомизирано проучване фаза III, 356 пациенти с напреднал епителен овариален карцином, рецидивирал най-малко 6 месеца след завършване на лечение основано на платина, са рандомизирани на терапия с гемцитабин и карбоплатин (GCb), или карбоплатин (Cb). Статистически значимо удължаване на времето до прогресия на заболяването от 5.8 до 8.6 месеца (log-rank р = 0,0038) се наблюдава при пациентите, лекувани с GCb в сравнение с пациентите, лекувани с Cb. Различията в степента на отговора от 47,2% в групата с GCb в сравнение с 30.9% в групата с Cb (р = 0,0016), и средната преживяемост от 18 месеца (GCb) в сравнение със 17,3 (Cb) (р = 0,73) подкрепят групата с GCb.
Карцином на гърдата
В рандомизирано проучване фаза III при 529 пациенти с неоперабилен, локално рецидивиращ или метастатичен рак на гърдата с рецидив след адювантна /неоадювантна химиотерапия, гемцитабин в комбинация с паклитаксел показва статистически значимо удължаване на времето до документираната прогресия на заболяването от 3,98 до 6,14 месеца (log-rank р = 0,0002) при пациенти, лекувани с гемцитабин /паклитаксел в сравнение с пациентите, лекувани с паклитаксел. След 377 смъртни случая, общата преживяемост е била 18,6 месеца спрямо 15,8 месеца (log-rank р = 0.0489, HR 0,82) при пациенти, лекувани с гемцитабин /паклитаксел в сравнение с пациентите, лекувани с паклитаксел, а общата степен на отговор е била 41.4% и ,2% съответно (р = 0.0002).
5.2 Фармакокинетични свойства
Фармакокинетиката на гемцитабин е изследвана при 353 пациенти в седем проучвания. Болните 121 жени и 232 мъже са варирали във възраст от 29 до 79 години. От тези пациенти приблизително 45% имат недребноклетъчен карцином на белия дроб и 35% са диагностицирани с карцином на панкреаса. Следващите фармакокинетични параметри са получени за дози, вариращи от 500 до 2 592 mg/m2, които са инфузирани от 0,4 до 1,2 часа.
Пикови плазмени концентрации (получени в последните 5 минути на инфузията) са били от 3.2 до 45,5 μg/ml. Плазмените концентрации на изходното съединение след еднократна доза от 1 000 mg/m2 за 30 минути са по-големи от 5 pg/ml приблизително 30 минути след края на инфузията и по-големи от 0.4 μg/ml след още един час.
Разпределение
Обемът на разпределение на централния компартмент е 12.4 l/h за жените и 17,5 l/h за мъжете (вариабилността между индивидите е 91,9%). Обемът на разпределение на периферния компартмент е 47,4 l/h. Обемът на разпределение на периферния компартмент не се влияе от пола.
Свързването с плазмените протеини е незначително.
Време на полуживот:
Варира от 42 до 94 минути в зависимост от възрастта и пола. При препоръчваната схема на дозиране елиминирането на гемцитабин трябва да бъде действително
завършено за 5 до 11 часа от началото на инфузията. Гемцитабин не акумулира, когато се прилага веднъж седмично.
Метаболизъм
Гемцитабин се метаболизира бързо от цитидин деаминазата в черния дроб, бъбреците, кръвта и другите тъкани. Вътреклетъчният метаболизъм на гемцитабин продуцира гемцитабин моно-, ди- и трифосфати (dFdCMP. dFdCDP и dFdCTP). от които dFdCDP и dFdCTP се считат за активни. Тези вътреклетъчни метаболити не се откриват в плазмата или урината. Основният метаболит. 2' деокси 2'. 2' дифлуоруридин (dFdU). намерен в плазмата и урината, не е активен.
Екскреция
Системният клирънс варира от 29,2 l/hr/m2 до 92,2 l/hr/m2 в зависимост от пола и възрастта (вариабилност между индивидите 52,2%). Клирънсът при жени е приблизително 25% по-нисък от стойностите при мъже. Въпреки че е бърз, клирънсът както за мъже, така и за жени показва понижаване с възрастта. За препоръчвана доза гемцитабин от 1 000 mg/m2, приложена в 30 минутна инфузия, по-ниските стойности на клирънса за жени и мъже не налагат понижаване дозата на гемцитабин.
Екскреция с урината:
По-малко от 10% се екскретира като непроменено лекарство. Бъбречният клирънс е 2 до 7 l/hr/m2.
В седмицата след приложението, 92 - 98% от дозата гемцитабин се отделя - 99% в урината, главно като dFdU и 1% от дозата се екскретира с фекалиите.
Фармакокинетика на dFdCTP
Този метаболит може да се открие в мононуклеарите на периферната кръв, като следната информация се отнася за тези клетки. Вътреклетъчните концентрации нарастват пропорционално на дозите на гемцитабин от 35-350 mg/m2 за 30 минути, които дават концентрации в стабилно състояние от 0,4-5 μg/ml. При плазмени концентрации на гемцитабин над 5 μg/ml, нивата на dFdCTP не се повишават, показвайки, че образуването му в тези клетки е достигнало насищане. Полуживот на крайното елиминиране: от 0,7 до 12 часа.
Фармакокинетика на dFdU
Пикови плазмени концентрации (3-15 минути след края на 30 минутна инфузия, 1 000 mg/m2): 28-52 μg/ml. Най-ниска концентрация след еднократна седмична доза: 0,07 -1,12 μg/ml без видимо натрупване. Плазмена концентрация намаляваща във времето в три фази, среден полуживот на крайната фаза - 65 часа (диапазон 33 - 84 часа). Образуване на dFdU от изходното съединение: 91% - 98%
Среден обем на разпределение на централния компартмент:
18 l/m2 (диапазон 11 - 22 l/h).
Среден обем на разпределение в стабилно състояние (Vss):
150 l/m~ (диапазон 96 - 228 l/m~).
Разпределение в тъканите: екстензивно.
Среден забележим клирънс 2,5 l/hr/m2 (диапазон 1-4 l/hr/m2).
Екскреция с урината: изцяло
Гемцитабин и паклитаксел комбинирана терапия
Комбинираната терапия не променя фармакокинетиката на гемцитабин или паклитаксел.
Гемцитабин и карбоплатин комбинирана терапия
Когато се прилага в комбинация с карбоплатин, фармакокинетиката на гемцитабин не се променя.
Бъбречно увреждане
Лека до умерена бъбречна недостатъчност (гломерулна филтрация от 30 ml/min до 80ml/min) няма значителен ефект върху фармакокинетиката на гемцитабин.
5.3 Предклинични данни за безопасност
При проучвания с многократно прилагане в продължение на 6 месеца при мишки и кучета основната находка е зависимото от дозата и дозовия режим потискане на хемопоезата, което е обратимо.
Гемцитабин е мутагенен в in vitro тест за мутация и в in vivo тест на микроядра на костен мозък. Не са провеждани дългосрочни проучвания при животни за оценка на карциногенен потенциал. В проучвания за оценка на фертилитета, гемцитабин причинява обратимо намаление на сперматогенезата при мъжки мишки. Никакъв ефект не е наблюдаван върху женския фертилитет.
Оценката от експерименталните проучвания върху животни показва репродуктивна токсичност, например вродени дефекти и други ефекти върху развитието на ембриона или плода, протичането на бременността или пренаталното и постнаталното развитие.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Динатриев фосфат, безводен
Натриев хидроксид
Солна киселина
Етанол безводен
Вода за инжекции
6.2 Несъвместимости
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти с изключение на тези посочени в точка 6.6.
6.3 Срок на годност
Концентрат в неотворен флакон 30 месеца
След отваряне
Физико-химичната стабилност на приготвения за употреба продукт е доказана за 28 дни при температура 25°С.
От микробиологична гледна точка, веднъж отворен, продуктът може да бъде съхраняван за максимален срок от 28 дни при температура 25°С. Други срокове и условия на съхранение на приготвения за използване продукт са отговорност на потребителя.
Разтвор за инфузия
Химичната и физична стабилност на приготвения за употреба продукт след разреждане в 0.9% разтвор на натриев хлорид (5,2 mg/ml гемцитабин) е доказана за 5 дни при температура от 2°С до 8°С и при около 30°С.
От микробиологична гледна точка, разтворът за инфузия трябва да се използва незабавно. Ако не се използва веднага, времето и условията за съхранение на готовия за използване разтвор преди приложение са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надхвърля 24 часа при температура от 2°С до 8°С, освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
6.4 Специални условия на съхранение
Да не се съхранява в хладилник или замразява.
За условията на съхранение на разредения лекарствен продукт, вижте точка 6.3.
6.5 Данни за опаковката
Безцветен стъклен флакон (тип I) с бромбутилови гумени запушалки и запечатани с алуминиеви капачки с полипропиленов диск. Флаконът се опакова с или без защитна пластмасова обвивка.
Видове опаковки
1 х 5 ml флакон
1 х 25 ml флакон
1 х 50 ml флакон
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Манипулиране
Трябва да бъдат съблюдавани стандартните предпазни мерки за работа с цитотоксични вещества при приготвяне и изхвърляне на инфузионния разтвор. Бременни от персонала не трябва да работят с продукта. Работата с инфузионния разтвор трябва да се извършва в обезопасен бокс, като се използват предпазно облекло и ръкавици. Ако не е на разположение обезопасен бокс. екипировката трябва да бъде допълнена с маска и предпазни очила.
Ако лекарственият продукт влезе в контакт с очите, това може да предизвика сериозно дразнене. Очите трябва да се изплакват незабавно и обилно с вода. Ако има трайно дразнене, трябва да бъде консултиран лекар. Ако разтворът е разлят върху кожата, изплакнете обилно с вода.
Инструкции за разреждане
Единственият одобрен разтворител за разреждане на Гембин концентрат за инфузионен разтвор е натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) разтвор за инжекции (без консервант).
1. Използвайте асептична техника по време на разреждане на гемцитабин за приложение на интравенозна инфузия.
2. Общото количество на гемцитабин 40 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор, необходим за отделен пациент, трябва да се разреди в най-малко 500 ml стерилен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) разтвор за инжекции (без консервант) и да се влива над 30 минути. Може да се направи допълнително разреждане със същия разредител. Разреденият разтвор е бистър, безцветен или оцветен в светло-сламен цвят.
3. Парентералните лекарствени продукти трябва да се проверяват визуално за частици и за промяна в цвета преди приложение. Ако се забележат частици, лекарствените продукти не трябва да се прилагат.
Всеки неизползван продукт или отпадъчен материал трябва да се изхвърля в съответствие с изискванията на местното законодателство.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjordur Исландия
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШЕНИЕ /ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗАЦИЯ НА ТЕКСТА
Октомври 2010 г.
