КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Egolanza 5mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg fim-coat. Tablets/
1.ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Egolanza 5 mg film-coated tablets
Egolanza 7,5 mg film-coated tablets
Egolanza 10 mg film-coated tablets
Egolanza 15 mg film-coated tablets
Egolanza 20 mg film-coated tablets
Еголанза 5 mg филмирани таблетки
Еголанза 7,5 mg филмирани таблетки
Еголанза 10 mg филмирани таблетки
Еголанза 15 mg филмирани таблетки
Еголанза 20 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Еголанза 5 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 5 mg оланзапин (под формата на 7,03 mg оланзапин дихидрохлорид трихидрат).
Еголанза 7,5 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 7,5 mg оланзапин (под формата на 10,55 mg оланзапин дихидрохлорид трихидрат).
Еголанза 10 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 10 mg оланзапин (под формата на 14,06 mg оланзапин дихидрохлорид трихидрат).
Еголанза 15 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 15 mg оланзапин (под формата на 21,09 mg, оланзапин дихидрохлорид трихидрат).
Еголанза 20 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 20 mg оланзапин (под формата на 28,12 mg оланзапин дихидрохлорид трихидрат).
Помощни вещества:
Всяка филмирана таблетка Еголанза 5 mg съдържа 40,98 mg лактоза монохидрат
Всяка филмирана таблетка Еголанза 7,5 mg съдържа 61,47 mg лактоза монохидрат
Всяка филмирана таблетка Еголанза 10 mg съдържа 81,97 mg лактоза монохидрат
Всяка филмирана таблетка Еголанза 15 mg съдържа 122,95 mg лактоза монохидрат
Всяка филмирана таблетка Еголанза 20 mg съдържа 163,94 mg лактоза монохидрат
За пълния списък на помощните вещества, вижте т. 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Egolanza 5mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg fim-coat. Tablets/
Филмирана таблетка.
Еголанза 5 mg филмирани таблетки
Жълти, продълговати, биконвексни филмирани таблетки с делителна ивица от едната страна, маркирани със стилизирано Е и код 402 от другата страна. Таблетката може да се дели на две равни части.
Еголанза 7,5 mg филмирани таблетки
Жълти, кръгли, биконвексни филмирани таблетки, маркирани със стилизирано Е и код 403 от едната страна.
Еголанза 10 mg филмирани таблетки
Жълти, кръгли, биконвексни филмирани таблетки, маркирани със стилизирано Е и код 404 от едната страна.
Еголанза 15 mg филмирани таблетки
Жълти, кръгли, биконвексни филмирани таблетки, маркирани със стилизирано Е и код 405 от едната страна.
Еголанза 20 mg филмирани таблетки
Жълти, кръгли, биконвексни филмирани таблетки, маркирани със стилизирано Е и код 406 от едната страна.
4.КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Възрастни
Оланзапин е показан за лечение на шизофрения.
Оланзапин е ефективен за поддържане на клинично подобрение по време на продължителната терапия при пациенти, които са показали начален терапевтичен отговор.
Оланзапин е показан за лечение на умерени до тежки манийни епизоди.
Оланзапин е показан за профилактика на рецидиви на маниен епизод при пациенти с биполярни разстройства, при които по време на маниен епизод е бил постигнат клиничен отговор с оланзапин, с (виж т. 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Възрастни
Шизофрения:
Препоръчваната начална доза оланзапин е 10 mg/дневно.
Маниен епизод:
Началната доза е 15 mg еднократно дневно при монотерапия или 10 mg дневно при комбинирано лечение (виж т. 5.1).
Профилактика на рецидив при биполярно разстройство:
Препоръчваната начална доза е 10 mg/дневно. За пациентите, които получават оланзапин за лечение на манийни епизоди, се препоръчва продължаване на терапията за предотвратяване на рецидив при същата доза. Ако настъпи нов маниен, комбиниран или депресивен епизод, лечението с оланзапин трябва да бъде продължено (с оптимизиране на дозата, ако е необходимо) с допълнителна терапия за лечение на промените в настроението ако е клинично показано.
По време на лечението на шизофрения, маниен епизод или превенция на рецидив при биполярно разстройство дневната доза може постепенно да бъде коригирана въз основа на индивидуалното клинично състояние в рамките на 5-20 mg/дневно.
Увеличение на дозата над препоръчителната начална доза се предполага само след съответната клинична преоценка и това трябва да се направи на интервали не по-малки от 24 часа.
Оланзапин може да се приема независимо от храненето, тъй като абсорбцията не се повлиява от храната. При преустановяване на лечението с оланзапин трябва да се има предвид постепенното намаляване на дозата.
Деца и подрастващи
Оланзапин не се препоръчва за приложение при деца и юноши под 18-годишна възраст поради липсата на данни относно безопасността и ефективността. По-често надаване на тегло, промени в нивата на липидите и пролактина са били докладвани в краткосрочни проучвания при подрастващи пациенти в сравнение с проучвания при възрастни пациенти (виж т. 4.4, 4.8, 5.1 и 5.2).
Пациенти в старческа възраст
По-ниска начална доза (5 mg/дневно) не е показана рутинно, но трябва да се обмисли за тези пациенти над 65-годишна възраст, когато клиничните фактори дават основание за това (виж точка 4.4).
Пациенти с бъбречни и/или чернодробни увреждания
За тези пациенти трябва да се има предвид по-ниска начална доза (5 mg). В случаите на умерена чернодробна недостатъчност (цироза, Child-Pugh клас А или В) началната доза трябва да бъде 5 mg и да се увеличава с повишено внимание.
Пол
Началната доза и дозовия диапазон не е необходимо да се променят рутинно за пациенти от женски пол в сравнение с тези от мъжки пол.
Пушачи
Началната доза и дозовият диапазон не е необходимо да се променят рутинно за непушачи в сравнение с пушачи.
Когато са налице повече и от един фактор, който може да се доведе до забавяне на метаболизма (женски пол, старческа възраст, непушач), трябва да се обмисли намаляване на началната доза. Увеличаването на дозата, когато е показано, трябва да става постепенно при такива пациенти
(Виж т. 4.5 и 5.2).
4.3 Противопоказания/Egolanza 5mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg fim-coat. Tablets/
Свръхчувствителност към лекарственото вещество или към някое от помощните вещества.
Пациенти, за които е известно, че има риск от закритоъгьлна глаукома.
4.4 Специални предупреждения и мерки при употреба
По време на антипсихотичното лечение, подобрението в клиничното състояние на пациента може да отнеме от няколко дни до няколко седмици. Пациентите трябва да се проследяват внимателно през този период.
Психози, свързани с деменция и/или поведенчески нарушения
Оланзапин няма разрешено показание за лечение на психози, свързани с деменция и/или поведенчески нарушения и не се препоръчва за приложение специално при тази група пациенти поради увеличение в смъртността и риска за мозъчно-съдови инциденти. При плацебо-контролирани клинични проучвания (с продължителност 6-12 седмици) при пациенти в старческа възраст (средна възраст 78 години) с психози, свързани с деменция и/или нарушено поведение, се наблюдава двукратно увеличение в честотата на смъртен изход при лекуваните с оланзапин пациенти в сравнение с пациентите на плацебо (респективно 3,5% спрямо 1,5%).
По-високата честота на летален изход не е била свързана с дозата на оланзапин (средна дневна доза 4,4 mg) или продължителността на лечението.
Рисковите фактори, които могат да предразположат тази популация пациенти към увеличена смъртност включват възраст > 65 години, дисфагия, седиране, малнутриция и дехидратация, белодробни състояния (например, пневмония с или без аспирация) или едновременна употреба на бензодиазепини. Въпреки това, честотата на смъртните случаи е била по-висока при пациентите, лекувани с оланзапин в сравнение с третираните с плацебо пациенти, независимо от тези рискови фактори.
В същите клинични проувания са докладвани мозъчносъдови нежелани събития (МСНС, например инсулт, преходна изхемична атака), включително и фатален край. Налице е трикратно увеличение на МСНС при пациенти, лекувани с оланзапин в сравнение с пациенти на плацебо (респективно 1,3% спрямо 0,4%). Всички пациенти, лекувани с оланзапин и плацебо, които са получили мозъчно-съдов инцидент са имали предшестващи рискови фактори.
Възраст > 75 години и съдова деменция или деменция от смесен тип са били идентифицирани като рискови фактори за МСНС във връзка с лечението с оланзапин. Ефективността на оланзапин не е установена в тези проучвания.
Болест на Паркинсон
Не се препоръчва приложението на оланзапин при лечение на психози, свързани с допаминовите агонисти при пациенти с болест на Паркинсон. В клинични проучвания влошаване на Паркинсоновата симптоматология и халюцинации са докладвани много често и по-често в сравнение с плацебо (виж точка 4.8) и оланзапин не е бил по-ефективен от плацебо в лечението на психотични симптоми. В тези проучвания пациентите първоначално са били стабилизирани с най-ниската ефективна доза от антипаркинсоновия лекарствен продукт (допаминов агонист) и са останали на същия антипаркинсонов продукт и дозировки по време на цялото проучване. Оланзапин е бил започнат в доза 2,5 mg/дневно и титриран до максимум 15 mg/дневно на базата на преценка на изследователя.
Малигнен невролептичен синдром (МНС)
МНС е потенциално животозастрашаващо състояние, свързано с лечението с антипсихотици. Рядко са докладвани са случаи на МНС и във връзка с приложението на оланзапин. Клиничните изяви на МНС са хиперпирексия, мускулна ригидност, променен ментален статус и обективни данни за автономна нестабилност (неправилен пулс или кръвно налягане, тахикардия, диафореза и аритмия).
Допълнителни признаци може да включват увеличена креатинин фосфокиназа, миоглобинурия (рабдомиолиза) и остра бъбречна недостатъчност. Ако пациентът развие признаци или симптоми, които са показателни за МНС или се представи с необяснима висока температура без допълнителни клинични изяви на МНС, то всички антипсихотични лекарства, включитлено оланзапин трябва да бъдат спрени.
Хипергликемия и диабет
Хипергликермия и/или развитие или обостряне на диабет, понякога свързан с кетоацидоза или кома, се съобщава рядко, включително няколко фатални случая (виж точка 4.8). В някои случаи се съобщава за предходно увеличение на телесното тегло, което може да бъде предразполагащ фактор. Препоръчва се подходящо клинично проследяване в съответствие с използваните антипсихотични ръководства.
Пациентите, лекувани с антипсихотични средства, включително оланзапин, трябва да бъдат наблюдавани за поява на признаци и симптоми на хипергликемия (като например полидипсия, полиурия, полифагия и слабост), а пациентите със захарен диабет или с рискови фактори за развитие на захарен диабет трябва редовно да бъдат проследявани за влошаване на глюкозния контрол. Теглото трябва да се проследява редовно.
Промени в липидните нива
Нежелани промени в липидите може да се наблюдават при пациентите, лекувани с оланзапин при плацебо-контролирани клинични проучвания (виж точка 4.8). Липидните промени трябва да се третират като клинично приемливи, особено при дислипидемични пациенти и пациенти с рискови фактори за развитие на липидни нарушения. Пациентите, лекувани с антипсихотични средства, включително с Еголанза, трябва да се проследяват редовно за липиди в съответствие с използваните антипсихотични ръководства.
Антихолинергична активност
Докато оланзапин показва антихолиергична активност in vitro, опитът по време на клиничните проучвания показва ниска честота на свързаните събития. Но тъй като клиничният опит с оланзапин при пациенти със съпътстващо заболяване е ограничен, трябва да се внимава когато се предписва на пациенти с простатна хипертрофия или паралитичен илеус и свързани състояния.
Чернодробна функция
Преходни, асимптоматични повишения на чернодробните трансаминази, аланин трансфераза (АЛАТ), аспартат трансфераза (АСАТ) се наблюдава често, особено в началото на лечението. Трябва да се внимава при пациенти с повишени стойности на АЛАТ и/или АСАТ, при пациенти с признаци и симптоми на чернодробно увреждане, при пациенти с предшестващи състояния, свързани с ограничен чернодробен функционален резерв и при пациенти, които са лекувани с потенциално хепатотоксични лекарства. В случай на повишени стойности на АЛАТ и/или АСАТ по време на лечението, трябва да се направи проследяване и да се обмисли намаляване на дозата. В случаите на диагностициран хепатит (включително хепатоцелуларно, холестатично или чернодробно нарушение от смесен тип), лечението с оланзапин трябва да се преустанови.
Неутропения
Трябва да се внимава при пациенти с намален брой на левкоцитите и/или неутрофилите поради някаква причина, при пациенти, които получават лекарства, за които е известно, че причиняват неутропения, при пациенти с анамнеза за лекарствено-индуцирана депресия на костния мозък/токсичност, при пациенти с депресия на костния мозък, причинена от съпътстващо заболяване, лъчелечение или химиотерапия и при пациенти с хипереозинофилни състояния или с миелопролиферативно заболяване. Неутропенията обикновено се наблюдава често когато едновременно се прилагат оланзапин и валпроат (виж точка 4.8).
Прекъсване на лечението
Остри симптоми като потене, безсъние, тремор, безпокойство, гадене или повръщане са били докладвани много рядко (<0,01%) когато оланзапин се спре внезапно.
QT интервал
В клинични проучвания клинично значимите удължавания на QTc интервала (корекция на Fridericia за QT [QTcF] > 500 милисекунди [msec] по всяко време след първоначалната изходна стойност при пациенти с изходен QTcF<500 msec) са били нечести (0,1% до 1%) при пациенти, лекувани с оланзапин без значими разлики, свързани с кардиологични събития в сравнение с плацебо. Но както при останалите антипсихотици, трябва да се внимава когато се предписва оланзапин с лекарства, за които е известно, че удължават QTc интервала, особено при пациенти в старческа възраст, при пациенти с наследствен синдром на удължения QT интервал, застойна сърдечна недостатъчност, сърдечна хипертрофия, хипокалемия или хипомагнезиемия.
Тромбемболизъм
Много рядко (< 0,01%) се съобщава за връзка между лечението с оланзапин и венозен тромбемболизъм. Причинно-следствена връзка между появата на венозен тромемболизъм и лечението с оланзапин не е установена. Но тъй като пациентите с шизофрения често се представят с придобити рискови фактори за венозен тромбемболизъм, всички възможни рискови фактори за ВТЕ, например имобилизиране на пациентите, трябва да се идентифицират и да се вземат предпазни мерки.
Обща активност на ЦНС
Отчитайки първичните ефекти на оланзапин върху ЦНС, трябва да се внимава когато се приема в комбинация с други централно действащи лекарства и алкохол. Тъй като той показва допаминов антагонизъм in vitro, оланзапин може да антагонизира ефектите на директните и индиректните допаминови агонисти.
Припадъци
Оланзапин трябва да се прилага внимателно при пациенти, които имат анамнеза за гърчове или са обект на фактори, които могат да понижат гьрчовия праг. Рядко е докладвана поява на гърчове при пациенти, лекувани с оланзапин. В повечето от тези случаи са докладвани анамнеза за гърчове или рискови фактори за гърчове.
Тардивна дискинезия
В сравнителни проучвания в рамките на една година или по-малко, оланзапин е бил свързан със статистически значимо по-малка честота на дискинезия, провокирана от лечението. Но рискът от тардивна дискинезия се увеличава при по-продължителен прием и поради това, ако се появят признаци или симптоми за това при пациенти на оланзапин, трябва да се обмисли намаляване на дозата или прекъсване на лечението. Тези симптоми може временно да се влошат или дори да възникнат след прекъсване на лечението.
Постурална хипотония
Постурална хипотония се наблюдава нечесто при пациенти в старческа възраст в клинични проучвания с оланзапин. Както при останалите антипсихотици се препоръчва периодично да се измерва кръвното налягане при пациенти над 65-годишна възраст.
Внезапна сърдечна смърт
В постмаркетинговите проучвания за оланзапин са докладвани случаи на внезапна сърдечна смърт при пациенти на оланзапин. В ретроспективни обсервационни кохортни проучвания рискът за предполагаема внезапна сърдечна смърт при пациенти, лекувани с оланзапин е бил приблизително два пъти по-висок от риска при пациенти, които не употребяват антипсихотици. В проучването рискът с оланзапин е бил сравним с риска при атипични антипсихотици, включени в обобщения анализ.
Употреба при деца и юноши под 18-годишна възраст
Оланзапин не е показан за лечение на деца и подрастващи. Проучванията при пациенти на възраст 13 и 17 години показаха различни нежелани реакции, включително покачване на теглото, промени в метаболитните параметри и увеличени нива на пролактина. Дългосрочните резултати, свързани с тези реакции не са проучени и остават неизвестни (виж точка 4.8 и 5.1).
Лактоза
Таблетките Еголанза съдържат лактоза. Пациенти с редки наследствени заболявания като галактозна непоносимост, Lapp-лактазна недостатъчност или глюкозо-галактозна малабсорбция не бива да приемат това лекарство.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Проучвания върху взаимодействията са правени само при възрастни.
Потенциални взаимодействия, повлияващи оланзапин
Тъй като оланзапин се метаболизира от CYP 1A2, то субстанции, които могат специфично да индуцират или инхибират този изоензим могат да повлияят фармакокинетиката на оланзапин.
Индукция на CYP 1A2
Метаболизмът на оланзапин може да бъде индуциран от тютюнопушене и карбамазепин, което може да доведе до намаляване концентрациите на оланзапин. Наблюдава се само леко до умерено увеличение на клирънса на оланзапин. Клиничните последствия са вероятно ограничени, но се препоръчва клинично проследяване и може да се обмисли увеличение на дозата оланзапин, ако е необходимо (виж точка 4.2).
Инхибиране на CYP 1A2
Флувоксамин, специфичен CYP 1A2 инхибитор, е показал значително инхибиране на метаболизма на оланзапин. Средното увеличение на Cmax на оланзапин след флувоксамин е било 54% при жени непушачки и 77% при мъже пушачи. Средното увеличение в АЕГС на оланзапин е било респективно 52% и 108%. Трябва да се обмисли по-ниска начална доза на оланзапин при пациенти, които приемат флувоксамин или някой друг CYP 1A2 инхибитор като например ципрофлоксацин. Намаляване в дозата на оланзапин трябва да се обмисли, ако се започва лечение с инхибитор на CYP 1A2.
Намаляване на бионаличността
Активният въглен намалява бионаличността на пероралния оланзапин с 50 до 60% и трябва да се приема поне 2 часа преди или след оланзапин.
Няма данни, че флуоксетин (инхибитор на CYP2D6), единични дози антиацид (алуминий, магнезий) или циметидин значимо повлияват фармакокинетиката на оланзапин.
Потенциални повлиявания на оланзапин върху други лекарствени продукти
Оланзапин може да антагонизира ефектите на директните и индиректните допаминови агонисти.
Оланзапин не инхибира основният ензим CYP450 in vitro (например 1А2, 2D6, 2С9, 2С19, ЗА4). По този начин никакви по-особени взаимодействия не се очакват, както и се доказва чрез проучванията in vivo, където не се установява инхибиране на метаболизма на следните активни вещества: трициклични антидепресанти (представени основно от пътя на CYP2D6), варфарин (CYP2C9), теофилин (CYP1A2) или диазепам (CYP3A4 и 2С19).
Оланзапин не показва взаимодействие когато се прилага едновременно с литий или биперидин.
Терапевтичното проследяване на плазмените нива на валпроат не показват, че се изисква коригиране на дозата валпроат след едновременното приложение с оланзапин.
Общо действие върху ЦНС
Трябва да се проявява повишено внимание при пациенти, които консумират алкохол или приемат лекарствени продукти с потискащо действие върху централната нервна система.
Не се препоръчва едновременната приложение на оланзапин с антипаркинсонови лекарствени продукти при пациенти с болест на Паркинсон и деменция (виж точка 4.4).
QTc интервал
Трябва да се внимава при приложение на оланзапин едновременно с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc интервала (виж точка 4.4).
4.6 Бременност и кърмене
Няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да уведомят техния лекар, ако забременеят или възнамеряват да забременяват по време на лечението с оланзапин. Но поради това, че клиничният опит е ограничен, оланзапин трябва да се прилага по време на бременност само ако потенциалната полза надвишава потенциалния риск за плода.
Спонтанните доклади се получават много рядко като включват тремор, хипертония, летаргия и сънливост при новородени от майки, които са употребявали оланзапин по време на трети триместър.
В проучване при кърмещи здрави жени оланзапин се излъчва с майчиното мляко. Средната експозиция на новородено (mg/kg) в равновесно състояние се изчислява на 1,8% от майчината доза оланзапин (mg/kg). Пациентите трябва да бъдат съветвани да не кърмят новородените, ако приемат оланзапин.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са правени проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Поради това, че оланзапин може да причини сомнолентност и замаяност, пациентите трябва бъдат предупредени в случай, че им са налага да управляват машини, включително моторни превозни средства.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Egolanza 5mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg fim-coat. Tablets/
Възрастни
Най-честите (наблюдавани при > 1% от пациентите) съобщавани нежелани реакции, свързани с приложението на оланзапин в клинични проучвания, са сомнолентност, наддаване на тегло, еозинофилия, повишени стойности на пролактина, холестерола, глюкозата и триглицеридите (виж точка 4.4), глюкозурия, повишен апетит, замаяност, акатизия, паркинсонизъм (виж точка 4.4), дискинезия, ортостатична хипотония, антихолинергични ефекти, преходно асимптоматично увеличение на чернодробните трансаминази (виж точка 4.4), обрив, астения, умора и оток.
В представената таблица са изброени нежелани реакции и лабораторните изследвания, които са се наблюдавали в спонтанните доклади и в клиничните проучвания. В рамките на всяка група по честота, нежеланите реакции се представят по ред на намаляване на сериозността им. Изброените термини за честота се дефинират както следва: много чести (>1/10); чести (>1/100 до <1/10); нечести (>1/1,000 до <1/100); редки (>1/10,000 до <1/1,000); много редки (<1/10,000), с неизвестна честота (не може да се оценят въз основа на наличните данни).
1 Клинично значимо покачване на теглото се наблюдава при всички изходни категории на Индекси на телесна маса (BMI). След краткосрочно лечение (средна продължителност 47 дни), покачване на теглото > 7% от изходното телесно тегло беше много често (22,2%), > 15% беше често (4,2%) и > 25% беше нечесто (0,8%). Пациентите, които качиха > 7%, > 15% и > 25% от тяхното изходно телесно тегло при дългосрочна експозиция (поне 48 седмици) бяха много чести (съответно 64,4 %, 31,7 % и 12,3 %).
2 Средното увеличение в стойностите на липидите на гладно (общ холестерол, LDL холестерол и триглицериди) беше по-голямо при пациенти без изходни данни за нарушение в липидната обмяна.
3 Наблюдавани са нормални изходни стойности на гладно(< 5,17 mmol/л), които са се увеличили до високи такива (> 6,2 mmol/л). Промените в стойностите на общия холестерол на гладно от изходно гранично ниво (> 5,17 - < 6,2 mmol) до високи нива (> 6,2 mmol) бяха много чести.
4 Наблюдавани са нормални изходни стойности на гладно(< 5,56 mmol/l), които са се увеличили до високи такива (> 7 mmol/l). Промените в стойностите на глюкозата на гладно от изходно гранично ниво (> 5,56 - < 7 mmol) до високи нива (> 7 mmol) бяха много чести.
5 Наблюдавани са нормални изходни стойности на гладно(< 1,69 mmol/l), които са се увеличили до високи такива (> 2, mmol/l). Промените в стойностите на триглицеридите на гладно от изходно гранично ниво (> 1,69 - < 2, mmol) до високи нива (> 2, mmol) бяха много чести.
6 В клинични проучвания честотата на паркинсонизъм и дистония при пациентите, лекувани с оланзапин беше числено по-висока, но не и статистически значимо различна от плацебо групата. Пациентите, лекувани с оланзапин имаха по-ниска честота на паркинсонизъм, акатизия и дистония в сравнение с титрираните дози на халоперидол. При липса на подробна информация за предшестваща анамнеза за индивидуалнаи остри и тардивни екстрапирамидни нарушения на движенията, не може да се заключи, че понастоящем оланзапин предизвиква по-малко тардивна дискинезия и/или други тардивни екстрапирамидни синдроми.
7 Остри симптоми като потене, безсъние, тремор, безпокойство, гадене и повръщане са докладвани когато оланзапин се прекъсне внезапно.
8 В клинични проучвания в рамките на 12 седмици плазмените концентрации на пролактин надхвърляха горната граница на нормата при около 30% от пациентите, лекувани с оланзапин с нормални изходни нива на пролактин. В болшинството от тези пациенти повишенията бяха по принцип леки и останаха под двукратното увеличение спрямо горната граница на нормата. При пациенти с шизофрения средната промяна в нивото на пролактина намаля при продължителната терапия, докато средно увеличение беше наблюдавано при пациенти с други диагнози. Средните промени бяха умерени. По принцип при пациентите на лечение с оланзапин бяха нечести потенциално свързаните клинични изяви, асоциирани с млечната жлеза и менструалния цикъл (например аменорея, уголемяване на гърдите, галакторея при жени и гинекомастия/увеличение на гърдите при мъже). Потенциално свързани със сексуалната функция нежелани реакции (например еректилна дисфункция при мъже и намалено либидо и при двата пола) се наблюдаваха често.
Дългосрочна експозияция (поне 48 седмици)
Частта от пациентите, които имат нежелани, клинично значими промени в увеличение на тегло, глюкоза, тотален/ЬВ1ЛГОЬ холестерол или триглицериди, се увеличават с времето. При възрастни пациенти, които са изкарали 9-12 месечен курс на лечение, степента на увеличение в средната кръвна глюкоза намаля след приблизително 6 месеца.
Допълнителна информация за специални популации
В клинични проучвания сред пациенти в старческа възраст с демеция, лечението с оланзапин беше свързано с по-висока честота на смърт и мозъчносъдови нежелани реакции в сравнение с плацебо (виж точка 4.4). Много чести нежелани реакции, свързани с приложението на оланзапин в тази група бяха абнормна походка и падания. Често се наблюдаваха пневмония, увеличена телесна температура, летаргия, еритем, зрителни халюцинации и уринарна инконтиненция.
В клинични проучвания сред пациенти с лекарствено-индуцирана (допаминов агонист) психоза, свързана с болест на Паркинсон, беше често докладвано влошаване на паркинсоновата симптоматология и халюцинации като това беше по-често отколкото при плацебо.
В едно клинично проучване при пациенти с биполярна мания комбинираната терапия с валпроат и оланзапин доведе до възникване на неутропения от порядъка на 4,1%; потенциално допринасящ фактор могат да бъдат високите плазмени нива на валпроата. Оланзапин, който се прилага с литий или валпроат води до увеличена честота (> 10%) на тремор, сухота в устата, повишен апетит и увеличаване на тегло. Нарушения на речта също се докладваха често. По време на лечението с оланзапин в комбинация с литий или дивалпроекс се получи увеличение от > 7% от изходното телесно тегло при 17,4% от пациентите по време на острата фаза на лечението (до 6 седмици). Продължителното лечение с оланзапин (до 12 месеца) за превенция на рецидив при пациенти с биполярно нарушение беше свързана с увеличение от > 7% от изходното телесно тегло при 39,9% от пациентите.
Деца и подрастващи
Оланзапин не е показан за лечение при деца и подрастващи под 18-годишна възраст. Въпреки, че няма проведени клинични проучвания, подготвени за сравнение между подрастващи и възрастни, данните от проучванията сред подрастващи бяха сравнени с тези от проучванията сред възрастни пациенти.
Следната таблица обобщава нежеланите реакции, докладвани с по-голяма честота при подрастващи (на възраст 13-17 години) в сравнение при възрастни пациенти или нежелани реакции, идентифицирани само по време на краткосрочните клинични проучвания при подрастващи. Клинично значимо увеличение на теглото (> 7%) се оказва, че се получава по-често при юношеското население отколкото при възрастни индивиди при сравними експозиции. Магнитудът в качването на теглото и съотношението на юноши пациенти, които имат клинично значимо покачване в теглото беше по-голям при продължителна експозиция (поне 24 седмици) в сравнение с кратката експозиция.
В рамките на всяка група по честота, нежеланите реакации са представени по реда на намаляване на сериозността им. Изброените термини за честота са дефинирани както следва: много чести (>10 %); чести (>1 % до <10 %).
Нарушения на метаболизма и храненето
Много чести: Повишаване на теглото9, повишени нива на триглицеридите10, повишен апетит.
Чести: Повишени нива на холестерола11_
Нарушения на нервната система
Много чести: Седиране (включва: хиперсомния, летаргия, сомнолентност)._
Гастроинтестинални нарушения
Чести: Сухота в устата_
Хепатобилиарни нарушения
Много често: Увеличение на чернодробните трансаминази (АЛАТ/АСАТ; виж точка 4.4)._
Изследвания
Много чести: намален общ билирубин, увеличена ГГТ, увеличени плазмени нива на пролактин12._
9 След кратко лечение (средна продължителност 22 дни) покачване на теглото > 7% (kg) беше много често (40,6 %), > 15% от изходното телесно тегло беше често (7,1 %) и > 25% беше често (2,5 %). При продължителна експозиция (поне 24 седмици), 89,4 % качиха > 7%, 55,3 % качиха > 15% и 29,1 % качиха > 25% от тяхното изходно телесно тегло.
10 Наблюдавани са нормални изходни стойности на гладно(< 1,016 mmol/l), които са се увеличили до високи такива (> 1,467 mmol/l) и промените в стойностите на триглицеридите на гладно от изходно гранично ниво (> 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) до високи нива (> 1,467 mmol/l)
11 Промени в общия холестерол на гладно от нормалните изходни стойности (< 4,39 mmol/l) до високи такива (> 5,17 mmol/l) бяха често наблюдавани. Промените в стойностите на общия холестерол на гладно от изходно гранично ниво (> 4,39 - < 5,17 mmol/l) до високи нива (> 5,17 mmol/l) бяха много чести
12 Повишени плазмени нива на пролактин бяха докладвани при 47,4% от юношите пациенти.
4.9 Предозиране
Признаци и симптоми
Много чести симптоми на предозиране (>10% честота) включват тахикардия, ажитираност/агресивност, дизартрия, разнообразни екстрапирамидни симптоми и намалена степен на съзнание, варираща от седация до кома.
Други значими последици на предозиране включват делир, конвулсии, кома, вероятен малигнен невролептичен синдром, потискане на дишането, аспирация, хипертония или хипотония, сърдечни аритмии (<2% от случаите на предозиране) и сърдечно-белодробен арест. Фатални случаи са били докладвани при остри предозирания с ниски дози от 450 mg но също така се докладва и за преживяемост след остро с приблизително 2 g оланзапин перорално.
Поведение при предозиране
Не съществува специфичен антидот за оланзапин. Не се препоръчва предизвикване на повръщане. Стандартните процедури за справяне с предозирането (например стомашна промивка, приложение на активен въглен) могат да бъдат показани. Едновременното приложение на активен въглен е показало, че намалява оралната бионаличност на оланзапин с 50 до 60%.
Симптоматичното лечение и проследяване на функциите на жизнените органи трябва да се приложи според клиничната картина, включително лечение на хипотонията и циркулаторния шок и поддръжка на дихателната функция. Не използвайте адреналин, допамин или други симпатикомиметици с бета-агонистична активност, тъй като бета стимулацията може да влоши хипотонията. Сърдечносъдово проследяване е необходимо за откриване на възможни аритмии. Стриктното медицинско наблюдение и мониторинг трябва да продължат докато пациентът не се възстанови.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Диазепини, оксазепини и тиазепини, АТСкод: N05AH03.
Оланзапин е антипсихотик, антиманийно средство и средство за стабилизиране на настроението, който показва широк фармакологичен профил посредством няколко рецепторни системи.
В предклинични проучвания оланзапин показва диапазон от рецепторни афинитети (Кл; <100пМ) към 5НТ2А/2С-, 5НТ3. и 5НТ6- серотонина; D1 D2, D3, D4 и D5 допамина; холиергични мускаринови рецептори гm1-m5; α1 адренергични; и хистамин H1 рецептори. Проучванията върху животинското поведение с оланзапин показват 5НТ, допаминов и холинергичен антагонизъм в съответствие с профила за рецепторно свързване. Оланзапин показва по-голям афинитет in vitro за 5НТ2 серотонина в сравнение с D2 допамина и по-голяма 5НТ2 отколкото D2 активност при in vivo модели. Електрофизиологичните проучвания показаха, че оланзапин селективно намалява импулсите на мезолимбичните (А 10) допаминергични неврони, докато оказва малък ефекти върху стриаталните (А9) пътища, включени в моторната функция, оланзапин намалява условния отговор на избягване, представляващ индикативен тест за антипсихотична активност, при дози под тези, предизвикващи каталепсия, като този ефект е показателен за моторните странични ефекти. За разлика от други антипсихотични средства оланзапин повишава отговора в "анксиолитичния" тест.
При еднократна перорална доза (10 mg) в проучване с позитронно-емисионната томография (PET) при здрави доброволци оланзапин предизвиква по-многобройно заемане на 5НТ2А- отколкото D2-допаминови рецептори. В допълнение в проучване с еднократна фотонно-емисионна компютърна томография (SPECT) при шизофрении пациенти се установи, че пациентите, отговарящи на оланзапин имат по-малко заемане на стриаталните D2- рецептори отколкото други пациенти, отговарящи на някои антипсихотици и рисперидон като са сравними с пациентите, отговарящи на клозапин.
В две от две плацебо- и две от три сравнително-контролирани проучвания с над 2 900 пациенти с шизофрения, които се представляват с положителни и отрицателни симптоми, оланзапин е асоцииран със статистическо значимо подобрение както в отрицателните, така и в положителните симптоми.
В едно мултинационално, двойно-сляпо, сравнително проучване на шизофренията, шизоафективните и свързаните нарушения, което включва 1481 пациенти с вариращи степени на асоцииран депресивен синдром (изходна средна стойност от 16,6 по скалата за оценка на депресията на Montgomery-Asberg), проспективният вторичен анализ на промяната в скалата на настроението от изходно ниво до крайната цел показа статистическо значимо подобрение (Р = 0,001) в полза на оланзапин (-6,0) спрямо халоперидол (-3.1).
При пациенти с манийни или смесени епизоди на биполярно разстройство оланзапин показа супериорна ефективност спрямо плацебо и валпроат семинатрий (дивалпроекс) в намаляването на манийните симптоми за 3 седмици. Оланзапин също така показа сравними резултати за ефективност спрямо халоперидол по отношение пропорцията на пациентите със симптоматична ремисия от мания и депресия на 6-та и 12-та седмица. В проучване с ко-терапия при пациенти, лекувани с литий или валпроат за минимум 2 седмици добавянето на оланзапин 10 mg (ко-терапия с литий или валпроат) доведе до по-голямо намаление на симптомите на мания в сравнение с монотерапията с литий или валпроат след 6 седмици.
В 12-месечно проучване за предотвратяване на рецидив при пациенти с манийни епизоди, които са постигнали ремисия с оланзапин и впоследствие са рандомизирани с оланзапин или плацебо, оланзапин показа статистически значимо превъзходство пред плацебо по отношение на първичната крайна цел, а именно биполярен рецидив. Оланзапин също така показа статистически значимо предимство пред плацебото по отношение на предотвратяване на рецидиви на мания или рецидиви на депресия.
Във второ 12-месечно проучване за профилактика на рецидиви при пациенти с манийни епизоди, които са постигнали ремисия с комбинация от оланзапин и литий и впоследствие са рандомизирани самостоятелно с оланзапин или литий, оланзапин показа статистически значима неинфериорност спрямо първичната крайна цел, а именно биполярен рецидив (оланзапин 30,0%, литий 38,3%; Р = 0,055).
В едно 18-месечно проучване с ко-терапия при пациенти с манийни или смесени епизоди, стабилизирани с оланзапин плюс стаблизатор на настроението (литий или валпроат), продължителната ко-терапия с оланзапин и литий или валпроат не беше статистически значимо супериорна спрямо самостоятелното приложение на литий или валпроат по отношение отлагане на биполярния рецидив, дефиниран според синдромни (диагностични) критерии.
Педиатрична популация
Опитът при подрастващи (възраст между 13 и 17 години) е ограничен до данни за краткосрочна ефективност при шизофрения (6 седмици) и мания, свързана с биполярно разстройство (3 седмици), включващо по-малко от 200 подрастващи. Оланзапин е бил използван в гъвкава дозировка с начална доза 2,5 mg и варираща до 20 mg/дневно. По време на лечението с оланзапин подрастващите са увеличили значимо повече теглото си в сравнение с възрастните пациенти. Магнитудът на промените в общия холестерол на гладно, LDL холестерол, триглицериди и пролактин (виж точка 4.4 и 4.8) е бил по-голям при юношите в сравнение с възрастните индивиди. Няма данни по отношение поддържането на ефекта и има ограничени данни за дългосрочната безопасност (виж точка 4.4 и 4.8).
5.2 Фармакокинетични свойства
Оланзапин се абсорбира добре след перорално приложение като достига пикови плазмени концентрации в рамките на 5 до 8 часа. Абсорбцията не се повлиява от храната. Абсолютната перорална бионаличност, в сравнение с интравенозното приложение не е уточнена.
Оланзапин се метаболизира в черния дроб посредством конюгация и окисление. Главният циркулиращ метаболит е 10-N-глюкуронид, който не преминава кръвно-мозъчната бариера. Цитохромите P450-CYP1A2 и P450-CYP2D6 спомагат за образуването на N-дезметил и 2-хидроксиметил метаболити; и двата показват значимо по-ниска фармакологична активност in vivo в сравнение с оланзапин в проучвания с животни.
Преобладаващата фармакологична активност е от изходната молекула оланзапин. След перорално приложение средният терминален полуживот на елиминиране на оланзапина при здрави индивиди варира на базата на възраст и пол.
При здрави индивиди в старческа възраст (65 години и повече) спрямо индивиди в ненапреднала възраст средният елиминационен полуживот беше удължен (51,8 спрямо 33,8 часа) и клирънсът беше намален (17,5 спрямо 18,2 часа). Фармакокинетичната вариабилност, наблюдавана при индивиди в старческа възраст е в рамките на тази за индивидите в ненапреднала възраст. При 44 пациенти с шизофрения над 65 г. дозирането от 5 до 20 mg/ден не е свързана с някакъв изявен профил на нежелани реакции.
При жени спрямо мъже средният елиминационен полуживот е по някакъв начин удължен (36,7 спрямо 32,3 часа) и клирънсът е бил редуциран (18,9 спрямо 27,3 l/час). Но оланзапин (5-20 mg) показва сравним профил на безопасност при пациентите от женски пол (п = 467) както при пациентите от мъжки пол (п = 869).
При пациенти бъбречно нарушения (клирънс на креатинина <10 ml/min) спрямо здрави индивиди нямаше значима разлика в средния елиминационен полуживот (37,7 спрямо 32,4 часа) или клирънс (21,2 спрямо 25,0 l/час). Проучване върху баланса на масата показа, че около 57% от радиомаркирания оланзапин се установява в урината, по принцип под формата на метаболити.
При пушачи с лека чернодробна дисфункция, средният елиминационен полуживот (39,3 часа) беше удължен и клирънсът (18,0 l/час) беше намален аналогично както при здрави непушачи (респективно 48,8 часа и 14.1 l/час).
При непушачи спрямо пушачи (мъже и жени) средният елиминационен полуживот беше удължен (38,6 спрямо 30,4 часа) и клирънсът беше намален (18,6 спрямо 27,7 l/час).
Плазменият клирънс на оланзапин по-нисък при индивиди в старческа възраст спрямо млади индивиди, при жени спрямо мъже и при непушачи спрямо пушачи. Но степента на влиянието на възрастта, пола или тютюнопушенето върху клирънса на оланзапина и неговия полуживот е малка в сравнение с общата вариабилност между индивидите.
В проучване на индивиди от бялата раса, японската и китайската раса нямаше разлика във фармакокинетичните параметри сред трите популации.
Свързването на оланзапин с плазмените протеини е около 93% над концентрационния диапазон от около 7 до около 1000 ng/ml. Оланзапин се свързва основно с албумина и алфа-киселинен-гликопротеин.
Педиатрична популация
Подрастващи (възраст 13 до 17 години): Фармакокинетиката на оланзапин е подобна между подрастващи и възрастни индивиди. В клинични проучвания средната експозиция на оланзапин беше около 27% по-висока при подрастващи. Демографските разлики между подрастващи и възрастни индивиди включват по-ниско средно телесно тегло и по-малко подрастващи са били пушачи. Подобни фактори вероятно допринасят за по-голямата средна експозиция, наблюдавана при подрастващите.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Остра (монодозова) токсичност
Признаци на перорална токсичност при гризачи бяха характерни за потентни невролептични лекарства: хипоактивност, кома, тремор, клонични конвулсии, саливация и депресивно качване на тегло. Средните летални дози бяха приблизително 210 mg/kg (мишки) и 175 mg/kg (плъхове). Кучетата понасяха единични орални дози до 100 mg/kg без смъртност. Клиничните белези включваха седация, атаксия, тремори, ускорена сърдечна честота, задух, миоза и анорексия. При маймуни единични перорални дози до 100 mg/kg доведоха до отпадналост и при по-високи дози до полусъзнание.
Токсичност при многократно приложение
В проучвания с продължителност до 3 месеца при мишки и до 1 година при плъхове и кучета доминиращите ефекти бяха депресия на ЦНС, антихолинергични ефекти и периферни хематологични нарушения. Поносимост се разви по отношение на потискането на ЦНС. Показателите на растежа бяха намалени при високите дози. Обратимите ефекти в съответствие с повишения пролактин при плъховете включваха намалено тегло на яйчниците и матката, както и морфологични промени във вагиналния епител и млечната жлеза.
Хематологична токсичност
Бяха установени ефекти върху хематологичните показатели във всеки един от видовете, включително свързано с дозата намаление на циркулиращите левкоцити при мишки и неспецифично намаляване броя на левкоцитите при плъхове, но въпреки това не бяха установени доказателства за костно-мозъчна токсичност. Обратима неутропения, тромбоцитопения или анемия се разви при няколко кучета, третирани с 8 или 10 mg/kg/ден (общата експозиция на оланзапин [AUC] е 12- до 15- пъти по-висока в сравнение с клиничната доза от 12 mg). При цитопенични кучета нямаше нежелани реакции върху клетките предшественици и пролифериращите клетки в костния мозък.
Репродуктивна токсичност
Оланзапин няма тератогенни ефекти. Седацията повлия половата активност на мъжките плъхове. Естрогенните цикли бяха засегнати при дози от 1.1 mg/kg (3-пъти максималната човешка доза), а репродуктивните показатели бяха повлияни при плъхове с доза от 3 mg/kg (9 пъти максималната човешка доза). В поколението на плъхове третирани с оланзапин бяха наблюдавани забавяне на феталното развитие и преходно намаление на нивата на активност на поколението.
Мутагенност
Оланзапин не е мутагенен или кластогенен при пълната гама от стандартни тестове, които включваха тестове за мутации при бактерии и in vitro и in vivo тестове при бозайници.
Карциногенност
Въз основа на резултатите от проучванията върху мишки и плъхове, беше заключено, че оланзапин не е карциногенен.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Еголанза 5 mg филмирани таблетки
Сърцевина на таблетката:
Микрокристална целулоза
Лактоза монохидрат
Хидроксипропилцелулоза
Кросповидон
Магнезиев стеарат
Филмово покритие:
Хипромелоза
Хинолиново жълто (Е 104)
Опадрай-У-1-7000 бял (хипромелоза, титаниев диоксид (Е 171), макрогол 1400)
Еголанза 7,5 mg филмирани таблетки
Сърцевина на таблетката:
Микрокристална целулоза
Лактоза монохидрат
Хидроксипропилцелулоза
Кросповидон
Магнезиев стеарат
Филмово покритие:
Хипромелоза
Хинолиново жълто (Е 104)
Опадрай-У-1-7000 бял (хипромелоза, титаниев диоксид (Е 171), макрогол 1400)
Еголанза 10 mg филмирани таблетки
Сърцевина на таблетката:
Микрокристална целулоза
Лактоза монохидрат
Хидроксипропилцелулоза
Кросповидон
Магнезиев стеарат
Филмово покритие:
Хипромелоза
Хинолиново жълто (Е 104)
Опадрай-У-1-7000 бял (хипромелоза, титаниев диоксид (Е 171), макрогол 1400)
Еголанза 15 mg филмирани таблетки
Сърцевина на таблетката:
Микрокристална целулоза
Лактоза монохидрат
Хидроксипропилцелулоза
Кросповидон
Магнезиев стеарат
Филмово покритие:
Хипромелоза
Хинолиново жълто (Е 104)
Опадрай-У-1-7000 бял (хипромелоза, титаниев диоксид (Е 171), макрогол 1400)
Еголанза 20 mg филмирани таблетки
Ядро на таблетката:
Микрокристална целулоза
Лактоза монохидрат
Хидроксипропилцелулоза
Кросповидон
Магнезиев стеарат
Филмово покритие:
Хипромелоза
Хинолиново жълто (Е 104)
Опадрай-У-1-7000 бял (хипромелоза, титаниев диоксид (Е 171), макрогол 1400)
6.2 Несъвместимости
Не е приложимо.
6.3 Срок на годност
30 месеца
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.
6.5 Данни за опаковката
Еголанза 5 mg филмирани таблетки
28 таблетки в картонена кутия в OPA/Al/PVC //Al блистер.
Еголанза 7,5 mg филмирани таблетки
28 или 56 таблетки в картонена кутия в OPA/Al/PVC //Al блистер.
Еголанза 10 mg филмирани таблетки
28 или 56 таблетки в картонена кутия в ОРА/АУРУС //А1 блистер.
Еголанза 15 mg филмирани таблетки
28 таблетки в картонена кутия в OPA/Al/PVC //Al блистер.
Еголанза 20 mg филмирани таблетки
28 таблетки в картонена кутия в OPA/Al/PVC //Al блистер.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
6.6 Специални предпазни мерки при унищожаване
Няма специални изисквания.
Всяко неизползвано количество от продукта или отпадъчен материал трябва да бъде унищожен в съответствие с локалните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EGIS Pharmaceuticals PLC
Н-1106 Budapest, Kereszturi ut 30-38
УНГАРИЯ
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Май, 2010 г.
