1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg таблетки Candesartan ratiopharm 8 mg/12,5 tablets
Кандесартан рациофарм 16 mg/12,5 mg таблетки Candesartan ratiopharm 16 mg/12,5 mg tablets
Кандесартан цилексетил/ Хидрохлоротиазид
(Candesartan cilexetil/ Hydrochlorothiazide)
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Една таблетка Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16 mg/12,5 mg) съдържа 8 mg (16 mg) кандесартан цилексетил (candesartan cilexetil) и 12,5 mg хидрохлоротиазид (,hydrochlorothiazide).
Всяка таблетка съдържа 117,30 mg (109,30 Ш&) лактоза монохидрат.
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Candesartan 8 mg/12.5 mg; 16 mg/12.5 mg tablets/
Таблетка
Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16 mg/12,5 mg) таблетки са бели, двойно изпъкнали таблетки с делителна черта върху едната страна и изпъкнало релефно означение СН8 (€Щ върху същата страна.
Делителната черта е само за улесняване на счупването, за по-лесно поглъщане, а не за да разделя на равни дози.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Есенциална хипертония, при която монотерапията с кандесартан цилексетил или хидрохлоротиазид не е достатъчна.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Път на въвеждане
Перорално приложение
Дозировка
Препоръчваната доза на Кандесартан рациофарм е 8 mg/12.5 mg (16 mg/12.5 mg) веднъж дневно. Дозата на кандесартан цилексетил трябва да се титрира преди преминаването към Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16 mg/12,5 mg) таблетки. Когато е клинично подходящо, може да се обмисли директна промяна от монотерапия към Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16 mg/12,5 mg) таблетки. Максималният антихипертензивен ефект се постига обичайно в рамките на 4 седмици след началото на лечението.
Приложение
Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16mg/12,5 mg) таблетки трябва да се приема веднъж дневно със или без храна.
Употреба при пациенти в старческа възраст
Не се налага начално коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.
Употреба при пациенти с намален вътресъдов обем
Препоръчва се титриране на дозата на кандесартан цилексетил при пациенти с риск за хипотония, като пациенти с възможно намален обем (при тези пациенти може да се обмисли начална доза на кандесартан цилексетил от 4 mg).
Употреба при нарушена бъбречна функция
Бримковите диуретици са предпочитани пред тиазидите при тази популация. Препоръчва се титриране на дозата на кандесартан цилексетил при пациенти с бъбречно увреждане, чийто креатининов клирънс е >30 ml/min/1,73 m2 телесна повърхност (BSA) преди лечението с Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16 mg/12,5 mg) таблетки (препоръчваната начална доза на кандесартан цилексетил е 4 mg при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане). Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16 mg/12,5 mg) таблетки не трябва да се прилага при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min/1,73 m2 BSA).
Употреба при нарушена чернодробна функция
Препоръчва се титриране на дозата на кандесартан цилексетил при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане преди лечението с Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16 mg/12,5 mg) таблетки (препоръчваната начална доза на кандесартан цилексетил е 2 mg при тези пациенти). Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16 mg/12.5 mg) таблетки не трябва да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане и/или холестаза.
Употреба при деца и юноши (под 18-годишна възраст)
Не се препоръчва употребата на Кандесартан рациофарм при деца под 18 години поради недостатъчни данни за безопасността и ефикасността.
4.3 Противопоказания/Candesartan 8 mg/12.5 mg; 16 mg/12.5 mg tablets/
- Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества или към лекарства, получени от сулфонамиди (хидрохлоротиазид е лекарство, получено от сулфонамид).
- 2-ри и 3-ти триместър на бременността (вж. точка 4.4 и точка 4.6).
- Тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min/1,73 m2 BSA).
- Тежко чернодробно увреждане и/или холестаза.
- Рефрактерни хипокалемия и хиперкалцемия.
- Подагра.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Бъбречно увреждане/бъбречна трансплантация
Бримковите диуретици са предпочитани пред тиазидите при тази популация. Когато Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16 mg/12,5 mg) таблетки се прилага при пациенти с нарушена бъбречна функция, се препоръчва периодично проследяване на нивата на калий, креатинин и пикочна киселина.
Липсва опит относно прилагането на Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16 mg/12,5 mg) таблетки при пациенти с наскоро направена бъбречна трансплантация.
Стеноза на бъбречната артерия
Други лекарствени продукти, които повлияват ренин-ангиотензин-алдостероновата система, напр. инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ), може да повишат кръвната урея и серумния кретинин при пациенти с двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на артерията към единствен бъбрек. Подобен ефект може да се очаква при ангиотензин II рецепторните антагонисти.
Намален вътресъдов обем
При пациенти с намалени вътресъдов обем и/или натрий може да възникне симптоматична хипотония, както е описана и при други лекарствени продукти, влияещи върху ренин-ангиотензин-алдостероновата система. Ето защо, прилагането на Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16 mg/12,5 mg) таблетки не се препоръчва, докато това състояние не бъде коригирано.
Анестезия и хирургично лечение
По време на анестезия и хирургична интервенция при пациенти, лекувани с антагонисти на ангиотензин II, може да възникне хипотония поради блокада на системата ренин-ангиотензин. Много рядко, хипотонията може да бъде тежка, така че да наложи прилагането на интравенозни течности и/или вазопресори.
Чернодробно увреждане
Тиазидите трябва да се прилагат с повишено внимание при пациенти с нарушена чернодробна функция или прогресиращо чернодробно заболяване, тъй като малки промени в баланса на течностите и електролитите могат да ускорят чернодробната кома. Липсва клиничен опит с Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16 mg/12,5 mg) таблетки при пациенти с чернодробно увреждане.
Стеноза на аортната и митралната клапа (обструктивна хипертрофична кардиомиопатия)
Както и при другите вазодилататори, е необходимо специално внимание при пациенти, страдащи от хемодинамично значима стеноза на аортната и митралната клапа или обструктивна хипертрофична кардиомиопатия.
Първичен хипералдостеронизъм
Пациентите с първичен хипералдостеронизъм най-общо не се повлияват от лечение с антихипертензивни лекарствени продукти, действащи чрез инхибиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система. Ето защо, прилагането на Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16 mg/12,5 mg) таблетки не се препоръчва.
Електролитен дисбаланс
Както при всеки пациент, получаващ диуретична терапия, трябва да се извършва периодично определяне на серумните електролити през подходящи интервали. Тиазидите, включително хидрохлоротиазид, могат да предизвикат дисбаланс на течностите или електролитите (хиперкалцемия, хипокалемия, хипонатриемия, хипомагнезиемия и хипохлоремична алкалоза). Тиазидните диуретици могат да намалят екскрецията на калций чрез урината и могат да предизвикат интермитентни и леко увеличени концентрации на серумния калций. Изразената хиперкалцемия може да бъде признак на скрит хиперпаратироидизъм. Тиазидите трябва да бъдат преустановени преди провеждане на изследванията за паратироидната функция. Хидрохлоротиазид повишава доза-зависимо екскрецията на калий чрез урината, което може да доведе до хипокалемия. Този ефект на хидрохлоротиазид изглежда по-слабо изявен при комбинирането му с кандесартан цилексетил. Рискът за хипокалемия може да бъде увеличен при пациенти с цироза на черния дроб, при пациенти с бърза диуреза, при пациенти с недостатъчен перорален прием на електролити и при пациенти, получаващи едновременна терапия с кортикостероиди или адренокортикотропен хормон (АСТН).
Хиперкалемия:
Хиперкалемия може да възникне по време на лечение с лекарствени продукти, които повлияват ренин-ангиотензин-алдостероновата система. Рисковите фактори за развитието на хиперкалемия включват бъбречна недостатъчност и/или сърдечна недостатъчност и захарен диабет.
Едновременното прилагане на калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки и заместители на солта, съдържащи калий с кандесартан/хидрохлоротиазид не се препоръчва (вж. точка 4.5). Нивата на калий и електролитният баланс трябва да бъдат проследявани по време на лечението при пациенти с риск за хиперкалемия.
Доказано е, че тиазидите повишават екскрецията на магнезий чрез урината, което може да доведе до хипомагнезиемия.
Метаболитни и ендокринни ефекти
Лечението с тиазиден диуретик може да наруши глюкозния толеранс. Може да се наложи коригиране на дозата на антидиабетичните лекарствени продукти, включително инсулин. Латентният захарен диабет може да стане явен по време на терапията с тиазид. Повишения в нивата на холестерола и триглицеридите са свързвани с тиазидната диуретична терапия. При доза от 12,5 mg, обаче, съдържаща се в Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16 mg/12,5 mg) таблетки, са съобщавани минимални или отсъстващи ефекти. Тиазидните диуретици повишават серумната концентрация на пикочната киселина и може да ускорят появата на подагра при предразположените пациенти.
Фоточувствителност:
Съобщавани са случаи на реакции на фоточувствителност при тиазидните диуретици (вж. точка 4.8). Ако по време на лечението възникне реакция на фоточувствителност, се препоръчва преустановяване на лечението. Ако се налага повторно прилагане на диуретика, се препоръчва предпазване на повърхностите, експонирани на слънце или изкуствени ултравиолетови лъчи (UVA).
Бременност
Прилагането на ангиотензин II рецепторните антагонисти (AIIRA) не трябва да започва по време на бременност. Освен ако продължителната терапия с ангиотензин II рецепторните антагонисти (AURA) не се смята за особено важна, пациентките, които планират да забременеят, трябва да преминат към алтернативно антихипертензивно лечение, което има установен профил на безопасност за употреба по време на бременност. При диагностициране на бременност, лечението с ангиотензин II рецепторните антагонисти (AIIRA) трябва незабавно да се преустанови и ако е уместно, трябва да се започне алтернативна терапия (вж. точки 4.3 и 4.6).
Общи предупреждения
При пациенти, чийто съдов тонус и бъбречна функция зависят предимно от активността на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (напр. пациенти с тежка конгестивна сърдечна недостатъчност или подлежащо бъбречно заболяване, включително стеноза на бъбречната артерия), лечението с други лекарствени продукти, които повлияват тази система, се свързва с остра хипотония, азотемия, олигурия или, рядко, с остра бъбречна недостатъчност. Вероятността от появата на подобни ефекти не може да се изключи при лечение с ангиотензин II рецепторните антагонисти. Както при всяко друго антихипертензивно средство, прекомерното понижение на кръвното налягане при пациенти с исхемична болест на сърцето или атеросклеротично мозъчно-съдово заболяване би могло да доведе до миокарден инфаркт или инсулт. Реакции на свръхчувствителност към хидрохлоротиазид могат да възникнат при пациенти със или без анамнеза за алергия или бронхиална астма, но са по-вероятни при пациентите с такава анамнеза. Обостряне или активиране на системния лупус еритематозус е съобщавано при употребата на тиазидни диуретици.
Германия
Употребата на хидрохлоротиазид може да доведе до положителни резултати при допинговите контроли.
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациентите с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, Ьарр-лактазна недостатъчност или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Взаимодействие, свързано с комбинацията
Антихипертензивният ефект на Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16 mg/12,5 mg) таблетки може да бъде усилен от други антихипертензиви. Би могло да се очаква намаляващият калия ефект на хидрохлоротиазид да бъде потенцииран от други лекарствени продукти, свързани със загубата на калий и хипокалемия (напр. други калиуретични диуретици, лаксативи, амфотерицин, карбеноксолон, пеницилин G натрий, производни на салициловата киселина).
Съобщавани са обратими повишения в серумните концентрации на литий и токсичността по време на едновременното прилагане на литий с АСЕ инхибитори или хидрохлоротиазид. Подобен ефект може да възникне при прилагане на ангиотензин II рецепторните антагонисти и при едновременна употреба, се препоръчва внимателно проследяване на серумните нива на лития.
Рискът за хипокалемия може да се увеличи при едновременната употреба на стероиди или адренокортикотропен хормон (АСТН).
Постуралната хипотония може да се влоши от едновременния прием на алкохол, барбитурати или анестетици.
Взаимодействие, свързано с кандесартан цилексетил
Съединенията, които са изследвани в клиничните фармакокинетични проучвания включват хидрохлоротиазид, варфарин, дигоксин, перорални контрацептиви (напр. етинилестрадиол/левоноргестрел), глибенкламид и нифедипин.
Бионаличността на кандесартан не се повлиява от храна.
Въз основа на опита от употребата на други лекарствени продукти, които повлияват ренин-ангиотензин-алдостероновата система, едновременното прилагане на Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16 mg/12,5 mg) таблетки и калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки или заместители на солта, съдържащи калий, или други лекарствени продукти, които повишават серумните нива на калия (напр. хепарин натрий), може да доведе до повишаване на серумния калий.
Когато ангиотензин II рецепторните антагонисти се прилагат едновременно с нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти (напр. селективни СОХ-2 инхибитори, ацетилсалицилова киселина (> 3g/ден) и неселективни нестероидни противовъзпалителни лекарства (NSAID)), може да възникне отслабване на антихипертензивния ефект. Както при АСЕ инхибиторите, едновременната употреба на ангиотензин II рецепторните антагонисти и неселективни нестероидни противовъзпалителни лекарства (NSAID) може да доведе до увеличен риск от влошаване на бъбречната функция, включително възможна остра бъбречна недостатъчност, и до увеличение на серумния калий, особено при пациенти с предшестващо влошена бъбречна функция. Комбинацията трябва да се прилага с повишено внимание, особено при пациенти в старческа възраст. Пациентите трябва да бъдат съответстващо хидратирани и трябва да се обмисли проследяване на бъбречната функция след започване на едновременната терапия и периодично след това.
Взаимодействие, свързано с хидрохлоротиазид
Индуцираните от диуретиците хипокалемия и хипомагнезиемия предразполагат към потенциални кардиотоксични ефекти на дигиталисовите гликозиди и антиаритмици. Препоръчва се периодично проследяване на серумния калий, когато Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16 mg/12,5 mg) таблетки се прилага с такива лекарствени продукти.
Диуретичният, натриуретичен и антихипертензивен ефект на хидрохлоротиазид се притъпява от неселективни нестероидни противовъзпалителни лекарства (NSAID).
Абсорбцията на хидрохлоротиазид се намалява от колестипол или холестирамин.
Въздействието на недеполяризиращите релаксанти на скелетните мускули (напр. тубокурарин) може да бъде потенциирано от хидрохлоротиазид.
Тиазидните диуретици може да увеличат нивата на серумния калций, поради намалената екскреция. Ако трябва да бъдат предписани калциеви добавки или витамин D, нивата на серумния калций трябва да бъдат проследявани, а дозировката - съответно коригирана.
Хипергликемичният ефект на бета-блокерите и диазоксид може да бъде усилен от тиазидите.
Антихолинергичните средства (напр. атропин, бипериден) може да увеличат бионаличностга на диуретиците от тиазиден вид чрез намаляване на стомашно-чревната подвижност и скоростта на изпразване на стомаха.
Тиазид може да увеличи риска за нежелани реакции, предизвикани от амантадин.
Тиазидите може да намалят бъбречната екскреция на цитотоксични лекарствени продукти (напр. циклофосфамид, метотрексат) и да потенциират техните миелосупресивни ефекти.
Лечението с тиазиден диуретик може да наруши глюкозния толеранс. Може да се наложи коригиране на дозата на антидиабетичните лекарствени продукти, включително инсулин.
Хидрохлоротиазид може да предизвика да се намали артериалния отговор към пресорните амини (напр. адреналин), макар и недостатъчно, за да се изключи пресорен ефект.
Хидрохлоротиазид може да увеличи риска от остра бъбречна недостатъчност, особено при високи дози на йодирани контрастни вещества.
Няма клинично значимо взаимодействие между хидрохлоротиазид и храна.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност
Имайки предвид въздействията на отделните компоненти в тази комбинация върху бременността, употребата на Кандесартан рациофарм_не се препоръчва по време на първия триместър на бременността (вж. точка 4.4). Употребата на Кандесартан рациофарм е противопоказана през 2-ия и 3-ти триместър на бременността (вж. точки 4.3 и 4.4).
Ангиотензин IIрецепторни антагонисти (AIIRA):
Употребата на ангиотензин II рецепторните антагонисти (AURA) не се препоръчва през първия триместър на бременността (вж. точка 4.4). Употребата на ангиотензин II рецепторните антагонисти (AIIRA) е противопоказана през 2-ия и 3-ти триместър на бременността (вж. точки 4.3 и 4.4).
Епидемиологичните данни за риска от тератогенност след експозиция на АСЕ инхибитори през първия триместър на бременността не са довели до заключение; въпреки това, не може да се изключи леко увеличение на риска. Макар че няма контролирани епидемиологични данни за риска при ангиотензин II рецепторните инхибитори (AIIRA), за този клас лекарства може да съществува подобен риск. Освен ако продължителната терапия с ангиотензин рецепторните блокери (ARB) не се смята за особено важна, пациентките, които планират да забременеят, трябва да преминат към алтернативно антихипертензивно лечение, което има установен профил на безопасност за употреба по време на бременност. При диагностициране на бременност, лечението с ангиотензин II рецепторните антагонисти (AIIRA) трябва незабавно да се преустанови и ако е уместно, трябва да се започне алтернативна терапия. Известно е, че експозицията на ангиотензин II рецепторните антагонисти (AIIRA) през втория и третия триместър на бременността предизвиква фетотоксичност при хората (намалена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавяне осификацията на черепа) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалемия) (вж. също 5.3 "Предклинични данни за безопасност").
Ако експозицията на ангиотензин II рецепторните антагонисти (AIIRA) е започнала от втория триместър на бременността, се препоръчва ултразвуково изследване на бъбречната функция и черепа.
Деца, чиито майки са приемали ангиотензин II рецепторни антагонисти (AIIRA), трябва да бъдат строго наблюдавани за хипотония (вж. също точки 4.3 и 4.4).
Хидрохлоротиазид:
Опитът с хидрохлоротиазид по време на бременност, особено през първия триместър, е ограничен. Проучванията при животни са недостатъчни.
Хидрохлоротиазид преминава през плацентата. Въз основа на фармакологичния механизъм на действие на хидрохлоротиазид, неговата употреба през втория и трети триместър може да изложи на риск фето-плацентарната перфузия и може да предизвика фетални и неонатални ефекти като жълтеница, нарушение на електролитния баланс и тромбоцитопения. Хидрохлоротиазид не трябва да се прилага при гестационен едем, гестационна хипертония или прееклампсия, поради риска от намален плазмен обем и плацентарна хипоперфузия, без благоприятен ефект върху хода на заболяването.
Хидрохлоротиазид не трябва да се прилага при есенциална хипертония при бременни жени, с изключение на ситуациите, при които не може да се използва друго лечение.
Кърмене
Ангиотензин IIрецепторни антагонисти (AIIRA):
Тъй като няма информация за употребата на Кандесартан рациофарм през периода на кърмене, Кандесартан рациофарм не се препоръчва, а се предпочитат алтернативни лечения с по-добре установени профили на безопасност, особено при кърмене на новородено или преждевременно родено дете.
Хидрохлоротиазид:
Хидрохлоротиазид се екскретира в кърмата в малки количества. Тиазидите с високи дози, предизвикващи интензивна диуреза, може да инхибират продукцията на мляко. Употребата на Кандесартан рациофарм не се препоръчва през периода на кърмене. Ако Кандесартан рациофарм се прилага през периода на кърмене, дозите трябва да бъдат възможно най-ниски.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Въз основа на фармакодинамичните свойства на Кандесартан рациофарм, обаче, повлияването на тази способност е малко вероятно. Когато се шофира или работи с машини, трябва да се има предвид, че от време на време може да възникне замайване или умора по време на лечението на хипертонията.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Candesartan 8 mg/12.5 mg; 16 mg/12.5 mg tablets/
При контролирани клинични проучвания с кандесартан цилексетил/хидрохлоротиазид, нежеланите събития са леки и преходни.
Броят на случаите на прекъсване на лечението поради нежелани събития е подобен при
кандесартан цилексетил/хидрохлоротиазид (3,3%) и плацебо (2,7%).
При обобщен анализ на данни от клинични изпитвания се съобщават следните нежелани
лекарствени реакции с кандесартан цилексетил/хидрохлоротиазид, въз основа на честотата на
нежеланите събития с кандесартан цилексетил/хидрохлоротиазид, надхвърляща най-малко с
1% честотата, наблюдавана при плацебо:
Честотите, използвани в таблиците на тази точка, са:
Много чести (≥110)
Чести (≥1100 до <1/10)
Нечести (≥1/1 000 до <1/100)
Редки(≥110 000 до <1/1 000)
Много редки (<1/10 000)
При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Нарушения на нервната система
Чести Замайване/световъртеж
Следните нежелани лекарствени реакции са съобщени за кандесартан цилексетил при постмаркетинговия опит:
Нарушения на кръвта и лимфната система
Много редки Левкопения,неутропения и агранулоцитоза
Нарушения на метаболизма и храненето
Много редки Хиперкалемия, хипонатриемия
Нарушения на нервната система
Много редки Замайване, главоболие
Стомашно-чревни нарушения
Много редки Гадене
Хепато-билиарни нарушения
Много редки Повишени чернодробни ензими, нарушена чернодробна функция или хепатит
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Много редки Ангиоедем, обрив, уртикария, сърбеж
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Много редки Болка в гърба, артралгия, миалгия
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Много редки Бъбречно увреждане, включително бъбречна недостатъчност при предразположени пациенти (вж. точка 4.4)
Следните нежелани лекарствени реакции са съобщени за монотерапията с хидрохлоротиазид, обичайно при дози от 25 mg или повече.
Нарушения на кръвта и лимфната система
Редки Левкопения, неутропения/агранулоцитоза, тромбоцитопения, апластична анемия, депресия на костния мозък, хемолитична анемия
Нарушения на имунната система
Редки Анафилактични реакции
Нарушения на метаболизма и храненето
Чести Хипергликемия, хиперурицемия, електролитен дисбаланс (включително хипонатриемия и хипокалемия)
Психични нарушения
Редки Нарушения на съня, депресия, безпокойство
Нарушения на нервната система
Чести Замайване, световъртеж
Редки Парестезии
Нарушения на очите
Редки Преходно замъглено виждане
Сърдечни нарушения
Редки Сърдечни аритмии
Съдови нарушения
Нечести Постурална хипотония
Редки Некротизиращ ангиит (васкулит, кожен васкулит)
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Редки Респираторен дистрес (включително пневмонит и белодробен оток)
Стомашно-чревни нарушения
Нечести Анорексия, загуба на апетит, стомашно раздразнение, диария, запек
Редки Панкреатит
Хепато-билиарни нарушения
Редки Жълтеница (интрахепатална холестатична жълтеница)
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Нечести Обрив, уртикария, реакции на фоточувствителност
Редки Токсична епидермална некролиза, кожни реакции, подобни на тези при лупус еритематозус, обостряне на кожен лупус еритематозус
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Редки Мускулни спазми
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Чести Гликозурия
Редки Нарушена бъбречна функция и интерстициален нефрит
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Чести Слабост
Редки Треска
Лабораторни находки
Повишенията на серумната пикочна киселина, кръвната захар и серумната ALAT (SGPT) са съобщавани като нежелани събития малко по-често при кандесартан цилексетил/хидрохлоротиазид (необработени честоти от 1,1%, 1,0% и 0,9%, съответно), отколкото при плацебо (0,4%, 0,2% и 0%, съответно).
Незначителни понижения на хемоглобина и повишения на серумната ASAT (SGOT) са наблюдавани при отделни пациенти, получаващи кандесартан цилексетил/хидрохлоротиазид. Наблюдавани са повишения на креатинин, урея или калий и понижения на натрий.
4.9 Предозиране
Симптоми
Въз основа на фармакологични съображения се счита, че най-вероятна основна проява на предозирането ще бъдат симптомотична хипотония и замайване. При отделните съобщения за предозиране (с до 672 mg кандесартан цилексетил) пациентите са се възстановили без проблеми.
Основната проява на предозиране с хидрохлоротиазид е острата загуба на течности и електролити. Може да се наблюдават и симптоми като замайване, хипотония, жажда, тахикардия, вентрикуларни аритмии, седация/нарушение на съзнанието и мускулни крампи.
Лечение
Няма специфична информация за лечението при предозиране с Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16 mg/12,5 mg) таблетки. В случай на предозиране, обаче, са предложени следните мерки.
Когато е показано, трябва да се обмисли индуциране на повръщане или стомашна промивка. Ако се появи симптоматична хипотония, трябва да се започне симптоматично лечение и да се проследяват жизнените показатели. Пациентът трябва да се постави в легнало положение с повдигнати крака. Ако това не е достатъчно, трябва да се увеличи плазмения обем чрез инфузия на изотоничен физиологичен разтвор. Серумните електролити и киселинното равновесие трябва да бъдат проверявани и при необходимост - коригирани. Може да се приложат симпатомиметични лекарствени продукти, ако гореспоменатите мерки не са достатъчни.
Кандесартан не може да бъде отстранен чрез хемодиализа. Не е известно до каква степен хидрохлоротиазид се отстранява чрез хемодиализа.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Ангиотензин II антагонисти и диуретици,
АТС код: C09DA06
Ангиотензин II е главният вазоактивен хормон на ренин-ангиотензин-алдостероновата система и играе важна роля в патофизиологията на хипертонията и други сърдечно-съдови нарушения. Той играе важна роля и в патогенезата на органната хипертрофия и увреждане. Основните физиологични ефекти на ангиотензин II, като вазоконстрикция, стимулиране на алдостерона, регулиране на солевата и водна хомеостаза и стимулиране на клетъчния растеж се медиират чрез рецептор от тип 1 (ATI).
Кандесартан цилексетил е предлекарство, което бързо се превръща в активното лекарство кандесартан чрез естерна хидролиза по време на абсорбцията от стомашно-чревния тракт. Кандесартан е антагонист на ангиотензин II рецептора, селективен за рецерторите ATI, като се свързва здраво със и дисоциира бавно от рецептора. Той няма агонистично действие. Кандесартан не повлиява АСЕ (ангиотензин-конвертиращия ензим) или други ензимни системи, обичайно свързани с употребата на АСЕ инхибитори. Тъй като нямат ефект върху разграждането на кинините или върху метаболизма на други вещества, като веществото Р, ангиотензин П рецепторните антагонисти са малко вероятно свързани с кашлицата. При контролирани клинични изпитвания, сравняващи кандесартан цилексетил с АСЕ инхибиторите, честотата на възникване на кашлица е била по-ниска при пациентите, получаващи кандесартан цилексетил. Кандесартан не се свързва и не блокира други хормонални рецептори или йонни канали, за които е известно, че имат важно значение за регулирането на сърдечно-съдовата дейност. Антагонизмът на ATI рецепторите води до свързано с дозата повишение на нивата на плазмения ренин, нивата на ангиотензин I и ангиотензин II и до понижение на плазмената концентрация на алдостерон.
Ефектите на кандесартан цилексетил 8-16 mg (средна доза 12 mg) веднъж дневно върху сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност са оценени в рандомизирано клинично изпитване с 4 937 пациенти в старческа възраст (на възраст 70-89 години, 21% на възраст 80 или повече години) с лека до умерена хипертония, проследявани средно 3,7 години (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Пациентите са приемали кандесартан или плацебо с добавяне на друго антихипертензивно лечение според нуждите. Кръвното налягане е намалено от 166/90 на 145/80 mmHg в групата на кандесартан и от 167/90 на 149/82 mmHg в контролната група. Не е имало статистически значима разлика в първичната крайна точка - големи сърдечно-съдови събития (сърдечно-съдова смъртност, нелетален инсулт и нелетален миокарден инфаркт). Наблюдавани са 26,7 събития на 1 000 пациенто-години в групата на кандесартан спрямо 30,0 събития на 1 000 пациенто-години в контролната група (относителен риск 0,89, 95% CI 0,75 до 1,06, р=0,19).
Хидрохлоротиазид инхибира активната реабсорбция на натрий, главно в дисталните бъбречни тубули, и подпомага екскрецията на натрий, хлорид и вода. Бъбречната екскреция на калий и
магнезий се увеличава в зависимост от дозата, докато калцият се реабсорбира в по-голяма степен. Хидрохлоротиазид намалява плазмения обем и екстрацелуларна течност и понижава сърдечния дебит и кръвно налягане. При дългосрочна терапия, намаленото периферно съпротивление допринася за понижаване на кръвното налягане.
Големи клинични проучвания са доказали, че дългосрочното лечение с хидрохлоротиазид намалява риска от сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност.
Кандесартан и хидрохлоротиазид имат адитивен антихипертензивен ефект. При хипертонични пациенти, Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16 mg/12,5 mg) таблетки предизвиква ефективно и дългосрочно намаляване на артериалното кръвно налягане без рефлекторно увеличение на сърдечната честота. Няма признаци за сериозна или прекомерна хипотония след първата доза или синдром на отнемане (rebound ефект) след преустановяване на лечението. След прилагане на еднократна доза на Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16 mg/12,5 mg) таблетки, началото на антихипертензивния ефект обикновено настъпва в рамките на 2 часа. При продължително лечение, максималното намаляване на кръвното налягане се постига в рамките на четири седмици и се запазва по време на дългосрочното лечение. Прилагането на Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16 mg/12,5 mg) таблетки веднъж дневно осигурява ефективно и плавно намаляване на кръвното налягане в продължение на 24 часа, с малка разлика между максималния и минималния ефект през интервала на дозиране. В двойно сляпо рандомизирано проучване, прилагането на Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16 mg/12,5 mg) таблетки веднъж дневно е намалявало кръвното налягане в значително по-голяма степен и го е контролирало при значително повече пациенти, отколкото разрешена, подобно фиксирана комбинация от лекарствени продукти, съдържаща ангиотензин II рецепторен антагонист и хидрохлоротиазид. В двойно слепи, рандомизирани проучвания, честотата на нежеланите събития, особено кашлица, е била по-ниска по време на лечението с кандесартан цилексетил/хидрохлоротиазид, отколкото по време на лечението с комбинации от АСЕ инхибитори и хидрохлоротиазид.
Кандесартан цилексетил/хидрохлоротиазид е сходно ефективен при пациентите, независимо от възрастта и пола.
Понастоящем няма данни за употребата на кандесартан цилексетил/хидрохлоротиазид при пациенти с бъбречно заболяване/нефропатия, намалена функция на лявата камера/конгестивна сърдечна недостатъчност и след миокарден инфаркт.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция и разпределение
Кандесартан цилексетил
След перорално приложение, кандесартан цилексетил се превръща в активното лекарство кандесартан. Абсолютната бионаличност на кандесартан е приблизително 40% след прилагане на разтвор за перорално приложение на кандесартан цилексетил. Относителната бионаличност на таблетната форма, в сравнение със същия разтвор за перорално приложение, е приблизително 34%, с много малка вариабилност. Средната максимална серумна концентрация (Cmax) се достига 3-4 часа след приема на таблетката. Серумните концентрации на кандесартан нарастват линейно с увеличаване на дозите в терапевтичните дозови граници. Не са наблюдавани междуполови различия във фармакокинетиката на кандесартан. Площта под кривата серумна концентрация/време (AUC) на кандесартан не се повлиява значимо от храна. Кандесартан се свързва с плазмените протеини във висока степен (над 99%). Привидният обем на разпределение на кандесартан е 0,1 l/kg.
Хидрохлоротиазид
Хидрохлоротиазид се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт с абсолютна бионаличност от приблизително 70%. Едновременният прием на храна повишава абсорбцията слзколо 15%. Бионаличността може да се понижи при пациенти със сърдечна недостатъчност и изявен едем. Свързването на хидрохлоротиазид с плазмените протеини е приблизително 60%. Привидният обем на разпределение е приблизително 0,8 l/kg.
Метаболизъм и елиминиране
Кандесартан цилексетил
Кандесартан се елиминира предимно в непроменена форма чрез урината и жлъчката и само в малка степен се елиминира чрез чернодробния метаболизъм (CYP2C9). Наличните проучвания за взаимодействие не показват ефект върху CYP2C9 и CYP3A4. Въз основа на in vitro данни, не се очаква възникване на взаимодействие in vivo с лекарствени продукти, чийто метаболизъм е зависим от цитохром Р450 изоензимите CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4. Терминалният елиминационен полуживот (t'A) на кандесартан е приблизително 9 часа. Няма кумулиране след многократно приложение. След прилагане на кандесартан цилексетил в комбинация с хидрохлоротиазид, полуживотът на кандесартан остава непроменен (приблизително 9 h). Когато се прилага заедно с хидрохлоротиазид, има увеличение на AUC (15-18%) и Cmax (23-24%) на кандесартан. То не е от клинично значение. Препоръчва се по-нататъшно титриране на отделните компоненти преди преминаване към Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16 mg/12,5 mg) таблетки (вж. точка 4.2). След многократно приложение на комбинацията не възниква допълнително кумулиране на кандесартан, в сравнение с монотерапията.
Общият плазмен клирънс на кандесартан е около 0,37 ml/min/kg, като бъбречният клирънс е около 0,19 ml/min/kg. Елиминирането на кандесартан през бъбреците се осъществява както чрез гломерулна филтрация, така и чрез активна тубулна секреция. След перорално приложение на 14С-белязан кандесартан цилексетил, приблизително 26% от дозата се екскретира в урината като кандесартан и 7% като неактивен метаболит, докато във фекалиите, приблизително 56% от дозата се открива като кандесартан и 10% като неактивен метаболит.
Хидрохлоротиазид
Хидрохлоротиазид не се метаболизира и се екскретира почти изцяло в непроменена форма чрез гломерулната филтрация и активната тубулна секреция. Терминалният t1/2 на хидрохлоротиазид е приблизително 8 часа. Приблизително 70% от перорално приложената доза се елиминира в урината в рамките на 48 часа. Полуживотът на хидрохлоротиазид остава непроменен (приблизително 8 h) след прилагане на хидрохлоротиазид в комбинация с кандесартан цилексетил. След многократно приложение на комбинацията не възниква допълнително кумулиране на хидрохлоротиазид, в сравнение с монотерапията.
Фармакокипетика при специални популации
Кандесартан цилексетил
При лица в старческа възраст (над 65 години), Cmax и AUC на кандесартан се увеличават съответно с приблизително 50% и 80%, в сравнение с млади индивиди. Повлияването на кръвното налягане и честотата на нежеланите събития, обаче, са подобни след определена доза на Кандесартан рациофарм 8 mg/12,5 mg (16 mg/12,5 mg) таблетки при млади пациенти и пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.2).
При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане, Cmax и AUC на кандесартан се увеличават при многократно приложение, съответно с приблизително 50% и 70%, но терминалното t1/2 не се променя, в сравнение с пациентите с нормална бъбречна функция. Съответстващите промени при пациенти с тежко бъбречно увреждане са приблизително 50% и 110%, съответно. Терминалното t1/2 на кандесартан приблизително се удвоява при пациенти с тежко бъбречно увреждане. Фармакокинетиката при пациенти на хемодиализа е подобна на тази при пациенти с тежко бъбречно увреждане.
При пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане е наблюдавано 23% увеличение на AUC на кандесартан.
Хидрохлоротиазид
Терминалното t1/2 на хидрохлоротиазид се удължава при пациенти с бъбречно увреждане.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Няма качествено нови находки за токсичност при комбинацията, в сравнение с тези, наблюдавани за всеки от компонентите. При предклинични изпитвания за безопасност кандесартан е оказал въздействие върху бъбреците и параметрите на червените кръвни клетки след прилагане във високи дози при мишки, плъхове, кучета и маймуни. Кандесартан е предизвикал намаляване на параметрите на червените кръвни клетки (еритроцити, хемоглобин, хематокрит). Въздействията върху бъбреците (като регенерация, дилатация и базофилия в тубулите, повишени плазмени концентрации на урея и креатинин) са предизвикани от кандесартан и може да са вторични по отношение на хипотензивния ефект, водещ до промени на бъбречната перфузия. Добавянето на хидрохлоротиазид потенциира нефротоксичността на кандесартан. Освен това, кандесартан е индуцирал хиперплазия/хипертрофия на юкстагломерулните клетки. Счита се, че тези промени са причинени от фармакологичното действие на кандесартан и са с малка клинична релевантност.
При кандесартан е наблюдавана фетотоксичност при късна бременност. Добавянето на хидрохлоротиазид не повлиява значимо изхода от проучванията върху феталното развитие при плъхове, мишки или зайци (вж. точка 4.6).
Както кандесартан, така и хидрохлоротиазид показват генотоксична активност при много високи концентрации/дози. Данните от in vitro и in vivo изследванията за генотоксичност показват, че е малко вероятно кандесартан и хидрохлоротиазид да упражняват каквато и да било мутагенна или кластогенна активност в условията на клиничната употреба. Няма данни, че което и да било от двете вещества е карциногенно.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Лактоза монохидрат Царевично нишесте Хидроксипропилцелулоза Кроскармелоза натрий Магнезиев стеарат Триетилов цитрат
6.2 Несъвместимости
Неприложимо.
6.3 Срок на годност
3 години
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.
6.5 Данни за опаковката
PVC-PVDC/алуминиев блистер Опаковки: 7, 14, 28, 30, 56, 70, 90, 98 таблетки
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Германия