КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Avanor 10, 20, 40, 80 mg film-coated tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Аванор 10 mg филмирани таблетки Avanor 10 mg film-coated tablets
Аванор 20 mg филмирани таблетки Avanor 20 mg film-coated tablets
Аванор 40 mg филмирани таблетки Avanor 40 mg film-coated tablets
Аванор 80 mg филмирани таблетки Avanor 80 mg film-coated tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Аванор 10 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 10 mg аторвастатин (atorvastatin) като аторвастатин калций.
Помощни вещества:
Всяка филмирана таблетка 10 mg съдържа 60,84 mg лактоза монохидрат.
Аванор 20 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 20 mg аторвастатин (<atorvastatin) като аторвастатин калций.
Помощни вещества:
Всяка филмирана таблетка 20 mg съдържа 121,68 mg лактоза монохидрат.
Аванор 40 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 40 mg аторвастатин (atorvastatin) като аторвастатин калций.
Помощни вещества:
Всяка филмирана таблетка 40 mg съдържа 243,36 mg лактоза монохидрат. Аванор 80 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 80 mg аторвастатин {atorvastatin) като аторвастатин калций.
Помощни вещества:
Всяка филмирана таблетка 80 mg съдържа 486,74 mg лактоза монохидрат. За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Avanor 10, 20, 40, 80 mg film-coated tablets/
Филмирана таблетка
Аванор 10 mg филмирани таблетки са бели до почти бели, с елипсовидна форма,двойноизпъкнали и гладки филмирани таблетки. Размерът на всяка 9,7 mm х 5,2 mm.
Аванор 20 mg филмирани таблетки са бели до почти бели, с елипсовидна форма,двойноизпъкнали и гладки филмирани таблетки. Размерът на всяка таблетка е приблизително 12,5 mm х 6,6 mm.
Аванор 40 mg филмирани таблетки са бели до почти бели, с елипсовидна форма, двойноизпъкнали и гладки филмирани таблетки. Размерът на всяка таблетка е приблизително 15,6 mm х 8,3 mm.
Аванор 80 mg филмирани таблетки са бели до почти бели, с елипсовидна форма, двойноизпъкнали и гладки филмирани таблетки. Размерът на всяка таблетка е приблизително 18,8 mmx 10,3 mm.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Хиперхолестеролемия
Аторвастатин се прилага като допълнение към диетата за намаляване на повишения общ холестерол (общ-С), LDL-холестерол (LDL-C), аполипопротеин В и триглицеридите при възрастни, юноши и деца на възраст на и над 10 години с първична хиперхолестеролемия, включително фамилна хиперхолестеролемия (хетерозиготен вариант) или комбинирана (смесена) хиперлипидемия (отговаряща на тип Па или тип НЬ съгласно класификацията на Frederickson), ако резултатът от диета и други нефармакологични мерки е незадоволителен.
Освен това, аторвастатин е показан за понижаване на общия и LDL-холестерол при възрастни с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия, като допълнение към друго липидопонижаващо лечение (напр. LDL-афереза) или ако няма възможност за такова лечение.
Профилактика на сърдечно-съдови заболявания
Аторвастатин е показан за профилактика на сърдечно-съдови събития при пациенти, за които е известно, че са с висок риск от първи сърдечно-съдов инцидент (вж. точка 5.1), като допълнение за корекция на други рискови фактори.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировка
Пациентът трябва да бъде на стандартна понижаваща холестерола диета преди да започне приема на аторвастатин и да продължи да спазва тази диета и по време на лечението с аторвастатин.
Дозата трябва да се определя индивидуално съобразно изходните стойности на LDL-холестерола, целта на лечението и отговора от страна на пациента.
Обичайната начална доза е 10 mg веднъж дневно. По-нататьшно адаптиране на дозата трябва да се извършва на интервали от 4 седмици или повече. Максималната доза е 80 mg веднъж дневно.
Първична хиперхолестеролемия и смесена хиперлипидемия
При повечето пациенти дозата от 10 mg аторвастатин веднъж дневно е достатъчна. Отговор на лечението се наблюдава в рамките на 2 седмици, а максималният терапевтичен отговор обичайно се постига в рамките на 4 седмици от началото на лечението. Ефектът се поддържа по време на дългосрочно лечение.
Хетерозиготна Фамилна хиперхолестеролемия
Пациентите трябва да започнат с доза от 10 mg аторвастатин дневно. Дозите трябва да бъдат
определяни за всеки пациент и да се коригират на 4-седмични интервали до 40 mg дневно.След това дозата може да се повиши максимум до 80 mg дневно или да се прилага 40 mg веднъж дневно в комбинация със секвестрант на жлъчни киселини.
Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия
Има само ограничени данни (вж. точка 5.1).
Пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия са получавали аторвастатин в дози от 10 mg до 80 mg дневно (вж. точка 5.1). Аторвастатин трябва да се използва като допълнение към друга терапия за понижаване на липидите в кръвта (напр. LDL-афереза) при тези пациенти или ако няма възможност за такова лечение.
Профилактика на съодечно-съдово заболяване
При клинично изпитване за първична профилактика е била използвана доза от 10 mg дневно. Може да са необходими по-високи дозировки, за да се достигне ниво на LDL-xoлестерол отговарящо на съвременните клинични ръководства.
Бъбречно увреждане
Не се налага корекция на дозата (вж. точка 4.4).
Чернодробно увреждане
Аторвастатин трябва да се прилага предпазливо при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2). Аторвастатин е противопоказан при пациенти с активно чернодробно заболяване (вж. точка 4.3).
Старческа възраст
Ефикасността и безопасността от употребата в препоръчаните дози при пациенти на възраст над 70 години са подобни на тези при общата популация.
Педиатрична популация
Хиперхолестеролемия
Употребата при деца трябва да се извършва само под контрола на специалист с опит в лечението на хиперлипидемия при деца и пациентите трябва да се преглеждат редовно за оценка на прогреса на лечението.
За пациенти на възраст на и над 10 години, препоръчителната начална доза аторвастатин е 10 mg дневно с титриране до 20 mg дневно. Титрирането трябва да се провежда съобразно индивидуалния отговор и поносимост на детето. Информацията относно безопасността при деца лекувани с дози над 20 mg, което съответства на около 0,5 mg/kg е ограничена.
Опитът с деца на възраст между 6-10 години е ограничен (вж. точка 5.1). Аторвастатин не е показан за приложение при пациенти под 10-годишна възраст.
За тази популация са по-подходящи други лекарствени форми и концентрации. Начин на приложение
Аторвастатин е за перорално приложение. Всяка дневна доза аторвастатин се прилага наведнъж и може да се даде по всяко време на деня със или без храна.
4.3 Противопоказания/Avanor 10, 20, 40, 80 mg film-coated tablets/
Аторвастатин е противопоказан при пациенти:
- със свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
- с активно чернодробно заболяване или необяснимо персистиращо повишение на серумните трансаминази, когато повишението е повече от трикратно над горната референтна граница
- по време на бременност и кърмене и при жени с детероден потенциал, които не използват подходящи контрацептиви (вж. точка 4.6).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Ефекти върху черния дроб
Преди започване на лечението и периодично по време на лечението трябва да се провеждат изследвания на чернодробните функции. Изследванията трябва да се правят на пациенти, които проявяват признаци и симптоми за възможно чернодробно увреждане. Пациенти, при които се наблюдава повишение на стойностите на трансаминазите, трябва да се наблюдават до нормализиране на стойностите. В случай че повишението на трансаминазите е три пъти над горната референта граница и персистира, се препоръчва понижаване на дозата или прекратяване на приема на аторвастатин (вж. точка 4.8).
Аторвастатин трябва да се използва предпазливо при пациенти, които консумират големи количества алкохол и/или са с анамнеза за чернодробно заболяване.
Профилактика на Мозъчен Инсулт чрез Агресивно Понижаване на Нивата на Холестерола (ПМИАПНХ)
В един post-hoc анализ на видовете инсулт при пациенти без исхемична болест на сърцето (ИБС), които скоро са получили инсулт или преходно нарушение на мозъчното кръвоснабдяване (ПНМК), е била установена по-висока честота на хеморагичния инсулт при пациенти започнали лечение с аторвастатин 80 mg в сравнение с плацебо. Повишеният риск е бил специално наблюдаван при пациенти с предшестващ хеморагичен инсулт или лакунарен инфаркт при включване в изпитването. За пациентите с предшестващ хеморагичен инсулт или лакунарен инфаркт, балансът полза/риск за аторвастатин 80 mg не е ясен и потенциалния риск за хеморагичен инсулт трябва да бъде внимателно обмислен преди започване на терапия (вж. точка 5.1).
Имуномедиирана некротизираща миопатия (ИМНМ)
По време на или след лечение с някои статини е имало много редки съобщения за имуномедиирана некротизираща миопатия (ИМНМ). Клинично ИМНМ се характеризира с персистираща проксимална мускулна слабост и повишени серумни нива на креатин киназата, които персистират въпреки прекратяването на лечението със статини.
Влияние върху скелетната мускулатура
В редки случаи аторвастатин, подобно на други HMG-CoA редуктазни инхибитори може да повлияе скелетната мускулатура и да предизвика миалгия, миозит и миопатия, които може да прогресират до рабдомиолиза, потенциално животозастрашаващо състояние, характеризиращо се с повишени стойности на креатин киназата (СК) (>10 пъти ГРГ), миоглобинемия и миоглобинурия, водещи до бъбречна недостатъчност.
Преди започване на лечението
Аторвастатин трябва да се предписва внимателно на пациенти с предразполагащи фактори за рабдомиолиза. Нивата на креатин киназата (СК) трябва да се определят преди започване на лечението със статини в случаи на:
- Нарушена бъбречна функция
- Хипотиреоидизъм
- Лична или фамилна анамнеза за наследствени мускулни заболявания
- Анамнеза за мускулна токсичност свързана с предишна употреба на статини или фибрати
- Анамнеза за чернодробно заболяване и/или прекомерна употреба на алкохол
- При пациенти в старческа възраст (над 70-годишна възраст). Необходимостта от подобно изследване трябва да се оценява във връзка с наличието на предиспозиция за рабдомиолиза.
- Ситуации, при които може да се наблюдава повишение на плазмените нива, като взаимодействия (вж. точка 4.5) и специални популации, включително генетични субпопулации (вж. точка 5.2).
В тези случаи трябва внимателно да се прецени риска от лечението спрямо възможните ползи. Препоръчва се внимателно клинично мониториране.
Лечение не трябва да се започва, ако стойността на СК е значително повишена (>5 ГРГ).
Определяне на креатинкиназата (СК)
Креатинкиназата (СК) не трябва да се изследва след физическо натоварване или наличие на друга възможна причина за нейното повишаване, тъй като това може да затрудни интерпретацията. Ако стойностите на СК са значително повишени (>5 ГРГ), изследването трябва да се повтори след 5 до 7 дни, за да се потвърдят резултатите.
По време на лечението
- На пациента трябва да бъде обяснено колко е важно незабавно да съобщава за мускулна болка, крампи или слабост, особено ако са придружени от отпадналост и повишена температура.
- Ако тези симптоми се появят по време на лечение с аторвастатин, трябва да се изследва нивото на СК. В случай на значително повишение (>5 ГРГ), лечението трябва да бъде прекратено.
- Ако симптомите от страна на мускулите са тежки или предизвикват ежедневен дискомфорт, трябва да се обсъди прекратяване на лечението, дори и ако стойностите на СК са <5 ГРГ.
- Ако симптомите изчезнат и СК се нормализира, може да се обмисли лечение с аторвастатин или други статини в минимална доза и непосредствено наблюдение.
- Лечението с аторвастатин трябва да бъде прекратено, ако се появи клинично значимо повишаване на стойностите на СК (>10 ГРГ ) или рабдомиолиза, или при съмнение за рабдомиолиза.
Съпътстващо лечение с други лекарствени продукти
Рискът от рабдомиолиза се повишава при едновременна употреба на аторвастатин и други лекарствени продукти, които може да повишат плазмената концентрация на аторвастатин като мощни инхибитори на CYP 3А4 или транспортни протеини (напр. циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и HIV-протеазни инхибитори, вкл. ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др). Рискът от миопатия освен това може да бъде повишен при едновременна употреба на гемфиброзил и други фибрата, еритромицин, ниацин и езетимиб. Ако е възможно, трябва да се има предвид алтернативна терапия (невзаимодействаща) вместо тези лекарствени продукти.
В случай че съвместното приложение на тези лекарствени продукти с аторвастатин е необходимо, трябва внимателно да се прецени съотношението полза - риск. Когато пациентите получават лекарствени продукти, които повишават плазмената концентрация на аторвастатин, се препоръчва по-ниска максимална доза на аторвастатин. Освен това в случай на употреба на мощни CYP 3А4 инхибитори, трябва да се обсъди приложението на по-ниска начална доза аторвастатин и подходящо клинично наблюдение на тези пациенти (вж. точка 4.5).
Аторвастатин не трябва да се употребява едновременно със системни формулировки на фузидова киселина или в рамките на 7 дни от прекратяване на лечението с фузидова киселина. При пациенти, за които се счита, че системното използване на фузидова киселина е от съществено значение, лечението със статини трябва да се преустанови през целия период на лечение с фузидова киселина. Налични са съобщения за рабдомиолиза (включително и няколко смъртни случаи) при пациенти, получаващи фузидова киселина и статини в комбинация (вж. точка 4.5). Пациентът трябва да бъде посъветван незабавно да потърси медицинска помощ, ако получи симптоми на мускулна слабост, болка или чувствителност.
Лечението със статини може да бъде въведено повторно седем дни след последната доза фузидова киселина.
В извънредни случаи, когато е необходимо продължително системно приемане на фузидова киселина, напр. за лечение на тежки инфекции, необходимостта от едновременно прилагане на аторвастатин и фузидова киселина трябва да се обмисля за всеки отделен случай и под строго медицинско наблюдение.
Интерстициална белодробна болест
При някои статини и особено при продължителна употреба, в изключителни случаи е било докладвано за интерстициална белодробна болест (вж. точка 4.8). Проявите може да включват диспнея, непродуктивна кашлица и влошаване на общото състояние (отпадналост, загуба на тегло и повишена температура). При съмнение, че пациентът развива интерстициална белодробна болест, терапията със статини трябва да бъде преустановена.
Захарен диабет
Има доказателства, че статините като клас лекарствени продукти повишават кръвната захар и при някои пациенти с повишен риск от развитие на диабет в бъдеще може да доведат до ниво на хипергликемията, което изисква лечение като при захарен диабет. Този риск обаче се надвишава по значение от понижаването на съдовия риск със статините и поради това не трябва да се разглежда като причина за спиране на лечението със статини. Пациентите с риск (кръвна захар на гладно 5,6 до 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, повишени нива на триглицеридите, хипертония) трябва да бъдат мониторирани клинично и биохимично, съобразно националните стандарти.
Педиатрична популация
Безопасността по отношение на развитието в педиатричната популация не е била установена (вж. точка 4.8).
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Ефект на едновременното приложение на лекарствени продукти върху аторвастатин Аторвастатин се метабсшизира от цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) и е субстрат на транспортни протеини, напр. транспортер на чернодробното захващане ОАТР1В1. Съпътстващото приложение на лекарствени продукти, които са инхибитори на CYP3 А4 или транспортни протеини може да доведе до повишени плазмени концентрации на аторвастатин и повишен риск от миопатия. Рискът може да се повиши и при съпътстващо приложение на атарвастатин с други лекарствени продукти, които имат потенциал да индуцират миопатия като производни на фибриновата киселина и езетимиб (вж. точка 4.4).
CYP3A4 инхибитори
Установено е че мощните инхибитори на СYP 3А4 водят до подчертано повишение на концентрациите на аторвастатин (вж. таблица 1 и специфичната информация по-долу). Едновременното приложение на мощни инхибитори на CYP3A4 (като циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и HTV протеазни инхибитори, включително ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.) трябва да бъде избягвано, ако е възможно. Ако едновременното приложение на тези лекарствени продукти с аторвастатин е неизбежно, трябва да се обсъди по-ниска начална и максимална доза на аторвастатин и подходящо клинично наблюдение за пациента (вж. таблица 1).
Умерените инхибитори на CYP3A4 (като еритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол )
може да повишат плазмените концентрации на аторвастатин (вж. таблица 1). При комбинирано
приложение на еритромицин със статини е бил наблюдаван повишен риск от развитие на миопатия. Проучвания за взаимодействие, оценяващи ефектите на амиодарон или верапамил върху аторвастатин не са били провеждани. Известно е, че двете вещества (амиодарон и верапамил) инхибират активността на CYP3A4 и едновременното им прилагане с аторвастатин може да доведе до повишена експозиция на аторвастатин. Затова когато аторвастатин се използва заедно с умерени инхибитори на CYP3A4 се препоръчва по-ниска максимална доза на аторвастатин и подходящо клинично наблюдение на пациентите. Подходящо клинично наблюдение се препоръчва и при започване или последващо адаптиране на дозата на инхибитора.
Индуктори на CYP3A4
Приложението на аторвастатин с индуктори на цитохром Р450 3А (напр. евафиренц, рифампицин, жълт кантарион) може да доведе до променливо намаляване на плазмените концентрации на аторвастатин. Поради двойнствения механизъм на взаимодействие на рифампицин (индукция на цитохром Р450 ЗА и инхибиране на хепатоцитния транспортер ОАТР1В1), едновременното приложение на аторвастатин с рифампицин се препоръчва, като отложеното приложение на аторвастатин след рифампицин се свързва със значително намаляване на плазмените концентрации на аторвастатин. Ефектът на рифампицин върху концентрациите на аторвастатин в хепатоцитите обаче е неизвестен и ако едновременното им приложение е неизбежно, пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за наличието на клинична ефикасност.
Инхибитори на протеини преносители
Инхибиторите на транспортните протеини (като циклоспорин) може да повишат системната експозиция на аторвастатин (вж. Таблица 1). Ефектът на инхибирането на преносителите на чернодробно захващане върху концентрациите на аторвастатин в хепатоцитите е неизвестен. Ако едновременното приложение не боже да бъде избегнато, се препоръчва намаляване на дозата и наблюдение за клинична ефикасност (вж. Таблица 1).
Гемфиброзил/производни на Фибринова киселина
Самостоятелната употреба на фибрата в редки случаи се свързва с поява на мускулни събития, включително рабдомиолиза. Рискът от такива събития може да се повиши при едновременна употреба на производни на фибриновата киселина и аторвастатин. Ако едновременното приложение не може да бъде избегнато, за достигане на терапевтична ефикасност се препоръчва по-ниска доза аторвастатин и подходящо наблюдение на пациентите (вж. точка 4.4).
Езетимиб
Самостоятелната употреба на езетимиб е била свързана с поява на мускулни промени, включително рабдомиолиза. Рискът от такива събития може да се повиши при едновременно приложение на езетимиб с аторвастатин. За такива пациенти се препоръчва подходящо клинично наблюдение.
Колестипол
При едновременно приложение на колестипол с аторвастатин плазмените концентрации на аторвастатин и неговите активни метаболити са били по-ниски (с приблизително 25%). Все пак липидните ефекти на едновременната употреба на двата продукта са били по-изразени, отколкото при самостоятелното приложение на който и да е от двата продукта.
Фузидова киселина
Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, може да се повиши от едновременна системна употреба на фузидова киселина и статини. Механизмът на това взаимодействие (било то фармакодинамично или фармакокинетично, или и двете) е все още неизвестен. съобщения за рабдомиолиза (включително и някои смъртни случаи) при пазиенти получавали тази комбинация.
Ако се налага системно лечение с фузидова киселина, лечението с аторвастатин требва да се прекрати докато се провежда лечение с фузидова киселина. Вижте още точка 4.4.
Ефект на аторвастатин върху едновременно прилагани с него лекарствени продукти
Дигоксин
При многократно приложение на дигоксин едновременно с аторвастатин в доза 10 mg, плазмената концентрация на дигоксин в стационарно състояние леко се е повишила. Пациентите лекувани с дигоксин трябва да бъдат внимателно мониторирани.
Перорални контрацептиви
Едновременна употреба на аторвастатин и перорални контрацептиви, повишава концентрацията на норетиндрон и етинилестрадиол.
Варфарин
В едно клинично проучване при пациенти на хронично лечение с варфарин, едновременно приложение на аторвастатин 80 mg дневно с варфарин е причинило леко намаляване от около 1,7 секунди на протромбиновото време през първите 4 дни от приложението, което се е върнало до нормалните стойности в рамките на 15 дни от лечението с варфарин. Въпреки че са били докладвани само редки случаи на клинично значими антнкоагулантни взаимодействия, протромбиновото време трябва да се определя преди започване на аторвастатин при пациенти, които приемат кумаринови антикоагуланти, както и достатъчно често в началото на терапията, за да се гарантира, че няма да се появят съществени промени в протромбиновото време. След като се документира стабилизиране на протромбиновото време, то може да се мониторира на обичайно препоръчваните интервали за пациенти на кумаринови антикоагуланти. Ако дозата на аторвастатин се промени или употребата му бъде прекратена, трябва да се повтори същата процедура. Терапията с аторвастатин не е била съпътствана от кървене или промени в протромбиновото време при пациенти, които не приемат антикоагуланти.
Педиатрична популация
Проучванията за взаимодействия са били провеждани само при възрастни. Степента на взаимодействие в педиатричната популация е неизвестна. По-горе споменатите взаимодействия при възрастни и предупрежденията в точка 4.4 трябва да се имат предвид и за педиатричната популация.
Таблица 1: Ефект на съпътстващите лекарствени продукти върху фармакокинетиката на аторвастатин
* Данните дадени като х-кратна промяна представляват просто съотношение между едновременното приложение и аторвастатин самостоятелно (т.е. 1 -кратно = няма промяна). Данните дадени като % промяна представляват % разлика по отношение на аторвастатин самостоятелно (т.е. 0% = няма промяна).
** Виж точки 4.4 и 4.5 за клинично значение.
*** Тотална активност еквивалентна на аторвастатин
**** Съдържа един или повече компоненти, които инхибират CYP3A4 и може да повишат плазмените концентрации на лекарствени продукти метаболизирани от СYP 3А4. Прием на 240 ml сок от грейпфрут също води до понижаване на AUC с 20,4% за активния ортохидрокси метаборит. Големи количества сок от грейпфрут (повече от 1 „21 дневно в продължение на 5 дни) повишават AUC на аторвастатин 2,5 пъти и AUC на активните (аторвастатин и метаболити).
Повишението е показано като "↑", понижението като "↓"
OD = веднъж дневно; SD = единична доза; BD - два пъти дневно; QID = четири пъти дневно
Таблица 2: Ефекти на аторвастатин върху фармакокинетиката на едновременно прилаганите лекарствени продукти
* Данните дадени като % промяна представляват % разлика по отношение на монотерапия с аторвастатин (т.е. 0% = няма промяна)
**Едновременното приложение на многократни дози аторвастатин и феназон е показало малък или никакъв ефект върху клирънса на феназон.
Повишението е показано като "↑' понижение като "↓'
OD = веднъж дневно; SD = единична доза
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Жени с детероден потенциал
Жени с детероден потенциал трябва да използват подходящи мерки за предпазване от бременност по време на лечението (вж. точка 4.3).
Бременност
Аторвастатин е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3). Безопасността на аторвастатин при бременни жени не е била установена (вж. точка 4.3). При бременни жени не са били провеждани контролирани клинични проучвания с аторвастатин. В редки случаи след интраутеринна експозиция на HMG-CoA редуктазни инхибитори са били наблюдавани вродени аномалии. Проучванията при животни са показали репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
Лечението на майката с аторвастатин може да понижи феталните нива на мевалонат, който е прекурсор в биосинтезата на холестерол. Атеросклерозата е хроничен процес и прекратяване на приема на липидопонижаващите лекарствени продукти по време на бременност обикновено има слабо влияние върху дългосрочния риск при първична хиперхолестеролемия.
По тези причини аторвастатин не трябва да се прилага при жени, които са бременни, опитват да забременеят или подозират, че са бременни. Лечението с аторвастатин трябва да бъде прекратено по време на бременност или докато се потвърди, че жената не е бременна (вж. точка 4.3).
Кърмене
Не е известно дали аторвастатин и неговите метаболити се екскретират в кърмата. При плъхове плазмените концентрации на аторвастатин и неговите активни метаболити са сходни с тези в млякото (вж. точка 5.3). Поради вероятността за сериозни нежелани реакции, жените които са на лечение с аторвастатин не трябва да кърмят бебетата си (вж. точка 4.3). Аторвастатин е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3).
Фертилитет
В проучванията при животни аторвастатин не е имал ефект върху женския или мъжки фертилитет (вж. точка 5.3).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Аторвастатин не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Avanor 10, 20, 40, 80 mg film-coated tablets/
Обобщение на профила на безопасност
Според базата данни за плацебо контролирани клинични проучвания с аторвастатин от 16 066 пациенти (8 755 на аторвастатин спрямо 7 311 на плацебо) лекувани за среден период от 53 седмици, 5,2 % от пациентите на аторвастатин са прекратили лечението поради нежелани реакции, в сравнение с 4,0% от пациентите на плацебо.
Следващият списък представя профила на нежеланите реакции за аторвастатин въз основа на резултатите от клинични изпитвания и обширния постмаркетингов опит.
Списък на нежеланите реакции
Честотата на нежеланите реакции е определена съобразно следната конвенция: чести (>1/100 до <1/10); нечести (>1/1 000 до <1/100); редки (>1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Инфекции и инфестации
Чести: назофарингит
Нарушения на кръвта и лимфната система
Редки: тромбоцитопения
Нарушения на имунната система
Чести: алергични реакции
Много редки: анафилаксия
Нарушения на метаболизма и храненето
Чести: хипергликемия
Нечести: хипогликемия, повишаване на теглото, анорексия
Психиатрични нарушения
Нечести: кошмари, безсъние
Нарушения на нервната система
Чести: главоболие,
Нечести: замаяност, парестезия, хипоестезия, дисгезия, амнезия
Редки: периферна невропатия
Нарушения на очите
Нечести: замъглено зрение
Редки: зрителни нарушения
Нарушения на ухото и лабиринта
Нечести: тинитус
Много редки: загуба на слуха
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Чести: фаринго-ларингеална болка, епистаксис
Стомашно-чревни нарушения
Чести: констипация, флатуленция, диспепсия, гадене, диария
Нечести: повръщане, болка в горната или долна коремна половина, оригване, панкреатит
Хепатобилиарни нарушения
Нечести: хепатит
Редки: холестаза
Много редки: чернодробна недостатъчност
Нарушения на кожата и подкожните тъкани
Нечести: уртикария, кожен обрив, пруритус, алопеция
Редки: ангионевротичен едем, булозен дерматит, включително еритема мултиформе, синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза
Нарушения на мускуло-скелетната система и съединителната тъкан
Чести: миалгия, артралгия, болки в крайниците, мускулни спазми, оток на ставите,
болка в гърба
Нечести: болка във врата, мускулна слабост
Редки: миопатия, миозит, рабдомиолиза, тендинопатия, понякога усложнена с руптура
С неизвестна честота: имуномедиирана некротизираща миопатия (вж. точка 4.4)
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата
Много редки: гинекомастия
Обши нарушения и ефекти на мястото на приложение
Нечести: неразположение, астения, болка в гърдите, периферен оток, отпадналост, пирексия
Изследвания
Чести: промяна в чернодробните функционални тестове, повишение на креатин киназата в кръвта
Нечести: наличие на левкоцити в урината
Както и при другите HMG-CoA редуктазни инхибитори при пациенти лекувани с аторвастатин е било съобщавано за повишаване на серумните трансаминази. Тези промени обикновено са били леки и преходни и не се е налагало прекъсване на лечението. Повишение на стойностите на серумните трансаминази с клинично значение (повече от три пъти над горната референтна граница) е било наблюдавано при 0,8% от пациентите, получаващи аторвастатин. Тези повишения не са били дозозависими и са се нормализирали при всички пациенти.
При 2,5% от пациентите получавали аторвастатин, подобно на другите HMG-CoA редуктазни инхибитори е било наблюдавано повишаване на нивата на серумната креатин киназа (СК) повече от три пъти над горната референтна граница. Стойности надвишаващи повече от 10 пъти горната граница на нормата са били наблюдавани при 0,4% от пациентите с аторвастатин (вж. точка 4.4).
Клас ефекти
• Сексуални нарушения
• Депресия
• В изключителни случаи интерстициална белодробна болест, особено при продължителна терапия (вж. точка 4.4).
• Захарен диабет: честотата зависи от наличието или отсъствието на рискови фактори (кръвна захар на гладно > 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m2, повишени нива на триглицеридите, анамнеза за хипертония)
Педиатрична популация
Данните за клинична безопасност включват информация от 249 пациенти получавали аторвастатин, от които 7 пациенти са били под 6-годишна възраст, 14 пациенти са били на възраст между 6 и 9 години и 228 пациенти са били на възраст от 10 до 17 години.
Нарушения на нервната система
Чести: главоболие
Стомашно-чревни нарушения
Чести: болка в корема
Изследвания
Чести: повишение на аланин аминотрансферазата, повишение на креатин киназата в
кръвта
Като се имат предвид наличните данни се очаква честотата, вида и тежестта на нежеланите реакции при деца да са същите както при възрастни. Опитът по отношение на дългосрочната безопасност за педиатричната популация засега е ограничен.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване в Изпълнителна агенция по лекарствата, ул.,Дамян Груев" № 8, 1303 София, тел.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg.
4.9 Предозиране
Специфично лечение при предозиране с аторвастатин няма. В случай на предозиране пациентът трябва да бъде лекуван симптоматично и да се прилагат поддържащи грижи, ако се налага. Трябва да се мониторират чернодробните функции и стойностите на серумната СК. Поради свързване в голяма степен с плазмените протеини, хемодиализата не е от значение за увеличаване на клирънса на аторвастатин.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Липидомодифициращи лекарства, инхибитори на HMG-CoA редуктаза
АТС код: С10А А05
Механизъм на действие
Аторвастатин е селективен, конкурентен инхибитор на HMG-CoA редуктазата, скорост-лимитиращ ензим, отговорен за превръщането на 3 -хидрокси-3 -метил-глутарил-коензим А в мевалонат, който е прекурсор на стеролите включително на холестерола. Триглицеридите и холестерола в черния дроб се инкорпорират във VLDL (липопротеини с много ниска плътност) и се освобождават в плазмата за транспортирането им до периферните тъкани. Липолротеините с ниска плътност (LDL) се формират от VLDL и се катаболизират главно посредством LDL-рецептор с висок афинитет (LDL-рецептор).
Аторвастатин понижава плазмения холестерол и серумните концентрации на липопротеините чрез инхибиране на HMG-CoA редуктазата и последващата биосинтеза на холестерол в черния дроб и повишаване броя на чернодробните LDL-рецептори по клетъчната повърхност, което води до повишаване на захващането и катаболизма на LDL.
Фармакодинамични ефекти
Аторвастатин намалява синтеза и броя на LDL частиците. Аторвастатин води до силно и трайно повишаване на активността на LDL-рецепторите, свързано с благоприятна промяна в качеството на циркулиращите LDL-частици. Значително намалява холестерола в LDL при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия, популация, която обикновено не се повлиява от липидопонижаваща терапия.
Клинична ефикасност и безопасност
Установено е, че аторвастатин намалява общия холестерол (30%-46%), LDL холестерола (41%-61%), аполипопротеин В (34%-50%) и триглицеридите (14%-33%), но води до различно по степен повишаване на холестерола в HDL и аполипопротеин А1 в дозоопределящи клинични изпитвания. Тези резултати са валидни за пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, нефамилни форми на хиперхолестеролемия и смесена хиперлипидемия, включително пациенти с неинсулино-зависим захарен диабет.
Било е потвърдено, че понижаването на общия холестерол, LDL-холестерол и аполипопротеин В, намалява риска от сърдечно-съдови събития и в резултат смъртността, поради сърдечносъдови причини.
Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия
В едно многоцентрово 8-седмично открито клинично проучване с милосърдна употреба и възможност за удължаване с различна продължителност са били включени 335 пациенти; 89 от тях са били с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия. Средното понижение на LDL-C при тях е било приблизително 20%. Аторвастатин е бил прилаган в дози до 80 mg/дневно.
Атеросклероза
В клиничното проучване за обратно развитие на атеросклерозата чрез активно липидно понижаване (REVERSAL - Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) ефектът на интензивно понижаване на липидите с аторвастатин 80 mg и стандартно ниво на понижаване на липидите с правастатин 40 mg при коронарна атеросклероза е бил оценен чрез вътресъдово ултразвуково изследване (IVUS) по време на ангиография при пациенти с исхемична болест на сърцето (ИБС). В това рандомизирано, двойно сляпо, многоцентрово, контролирано клинично проучване IVUS е било направено в началото на проучването и на 18-я месец при 502 пациенти. В групата на аторвастатин (п-253) не е била установена прогресия на атеросклерозата.
Средният процент на промяна в общия обем на атеросклеротичната плака от началото на проучването (първична крайна точка на проучването) е бил -0,4% (р=0,98) в групата на аторвастатин и +2,7% (р=0,001) в групата на правастатин (п=249). При сравнение с правастатин ефектите на аторвастатин са били статистически значими (р=0,02). Ефектът на интензивното липидно понижаване върху сърдечно-съдовата крайна точка (напр. необходимост от реваскуларизация, нефатален миокарден инфаркт, коронарна смърт) не е бил изследван в това проучване.
В групата на аторвастатин LDL-холестеролът се е понижил до средна стойност от 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) спрямо изходната стойност от 3,98 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28), а в групата на правастатин LDL-холестеролът се е понижил до средна стойност от 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) спрямо изходната стойност от 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (р<0,001). Аторвастатин освен това значително е намалил средните стойности на общия холестерол с 34,1% (правастатин: -18,4%, р<0,0001), средните нива на триглицеридите с 20% (правастатин: -6,8%, р<0,0009) и средния аполипопротеин В с 39,1% (правастатин: -22% р=0,0001). Аторвастатин е повишил средния HDL-холестерол с 2,9% (правастатин:+5,6% p=NS). Имало е и средно намаление от 36,4% на С-реактивния протеин в групат на аторвастатин в сравнение с намаление от 5,2% в групата на правастатин (р<0,0001).
Резултатите от проучването са били получени при дозировка от 80 mg. Следователно те не могат да се екстраполират върху по-ниските дозировки.
Профилите на безопасност и поносимост в двете терапевтични групи са били сравними.
Ефектът от интензивното липидно понижаване върху основните сърдечно-съдови крайни точки не е бил проучван в това проучване. Затова клиничното значение на тези резултати по отношение на първичната и вторична профилактика на сърдечно-съдови събития е неизвестно.
Остър коронарен синдром
В проучването MIRACL е бил оценен аторвастатин 80 mg при 3 086 пациенти (аторвастатин п=1 538, плацебо п=1 548) с остър коронарен синдром (non-Q миокарден инфаркт или нестабилна ангина пекторис). Лечението е било започнато по време на острата фаза след хоспитализация и е продължило за период от 16 седмици. Лечението с аторвастатин 80 mg дневно е удължило времето до появата на комбинираната първична крайна точка, определена като смърт, независимо от причината, нефатален миокарден инфаркт, сърдечен арест подлежащ на ресусцитация или ангина пекторис с данни за исхемия на миокарда, налагаща хоспитализация, показвайки намаление на риска с 16% (р=0,048). Това е било определено като следствие на 26% намаление на рехоспитализацията за ангина пекторис с данни за исхемия на миокарда (р=0,018). Другите вторични крайни точки не са достигнали статистическа значимост сами по себе си (общо: плацебо: 22,2%; аторвастатин: 22,4%).
Профилът на безопасност на аторвастатин в проучването MIRACL е бил в съответствие с описания в точка 4.8.
Профилактика на сърдечно-съдови заболявания
Ефектът на аторвастатин върху фатална и нефатална исхемична болест на сърцето е бил оценен в едно рандомизирано двойно сляпо плацебо контролирано клинично изпитване ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Пациентите са били c хипертония, на възраст между 40 и 79 години, без предшестващ инфаркт на миокарда или лечение за стенокардия, и с нива на общия холестерол <6,5 mmol/L (251 mg/dL). Всички пациенти са имали поне 3 предварително диагностицирани сърдечно-съдови рискови фактора: мъжки пол, възраст над 55 години, тютюнопушене, захарен диабет, анамнеза за ИБС при роднини по права линия, ТС: HDL-C >6, периферно съдово заболяване, хипертрофия на лява камера, предшестващ мозъчно-съдов инцидент, специфични промени в ЕКГ, протеинурия/албуминурия. Не всички включени пациенти са били оценени като високо рискови за поява на първо сърдечно-съдово събитие.
Пациентите са получавали антихипертензивна терапия (амлодипин или атенолол - базов режим) и аторвастатин 10 mg дневно (п = 5 168) или плацебо (п = 5,137).
Ефектите по отношение намаляването на абсолютния и релативния риск са били както следва:
1Въз основа на разликата в общата честота на инцидентите, наблюдавани при средно проследяване от 3,3 години
ИМ = Инфаркт на миокарда
Общата смъртност и смъртност поради сърдечно-съдови причини не са били значително редуцирани (185 спрямо 212 събития, р = 0,17 и 74 спрямо 82 събития, р = 0,51). При анализа на подгрупите по пол (81% мъже, 19% жени), при мъжете е бил наблюдаван благоприятен ефект на аторвастатин, но поради вероятно малкия брой в подгрупата на жените това не би могло да бъде установено за женския пол. Общата и сърдечно-съдовата смъртност са били цифрово по-високи при жените (38 спрямо 30 и 17 спрямо 12), но това не е било статистически значимо. Имало е значително терапевтично взаимодействие с антихипертензивната основна терапия. Първичната крайна точка (фатална ИБС + нефатален МИ) е била значимо редуцирана от аторвастатин при пациенти лекувани с амлодипин (HR 0,47 (0,32-0,69), р = 0,00008), но не и при тези лекувани с атенолол (HR 0,83 (0,59-1,17), р = 0,287).
Ефектът на аторвастатин върху фатално и нефатално сърдечносъдово заболяване е бил оценен и в рандомизирано, двойно сляпо, мултицентрово, плацебо контролирано изпитване Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) при пациенти c диабет тип 2,40-75 годишни, без предшестваща анамнеза за сърдечно-съдово заболяване и с LDL-C <4,14 mmol/L (160 mg/dL) и триглицериди <6,78 mmol/L (600 mg/dL). Всички пациенти са имали поне един от следните рискови фактори: хипертония, настоящо тютюнопушене, ретинопатия, микроалбуминурия или макроалбуминурия.
Пациентите са били лекувани с аторвастатин 10 mg дневно (n = 1 428) или плацебо (n = 1 410) при средно проследяване от 3,9 години.
Ефекта по отношение на редуцирането на абсолютния и относителния риск от аторвастатин са били както следва:
1Въз основа на разликата в общата честота на инцидентите наблюдавани при средно проследяване от 3,9 години.
ОИМ = остър инфаркт на миокарда; КАБГ = коронарно-артериален байпас графт:ССЗ= сърдечно съдово заболяване; ИМ = инфаркт на миокарда; РТКА = перкутанна транслуменална коронарна ангиопластика
Не са получени доказателства за разлика в ефекта от лечението според пола, възрастта или първоначалното ниво на LDL-C на пациента. Благоприятна тенденция е била наблюдавана при смъртността (82 смъртни случая при плацебо групата спрямо 61 в групата на аторвастатин,р = 0,0592).
Рецидивиращ инсулт
В изпитването Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) е бил оценен ефекта на аторвастатин 80 mg дневно или плацебо върху инсулта при 4 731 пациенти с инсулт или преходна исхемична атака (TIA), в рамките на предходните 6 месеца и без анамнеза за ИБС. Пациентите са били 60% мъже на възраст 21-92 години (средна възраст 63 години) и изходно ниво на LDL-холестерол средно 133 mg/dl (3,4 mmol/L ). Средната стойност на LDL-C е била 73 mg/dl (1,9 mmol/l) по време на лечението с аторвастатитн и 129 mg/dL (3,3 mmol/l) по време на лечението с плацебо. Средната продължителност на проследяване е била 4,9 години.
Аторвастатин 80 mg е намалил риска от поява на събитие, отговарящо на критериите за първична крайна точка (фатален и нефатален инсулт) с 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; р = 0,05 или 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; р - 0,03 след адаптиране на изходните характеристики) в сравнение с плацебо. Общата смъртност е била 9,1% (216/2 365) при аторвастатин спрямо 8,9% (211/2 366) при плацебо.
В post-hoc анализ, аторвастатин 80 mg е намалил честотата на исхемичен инсулт (218/2 365, 9,2% спрямо 274/2 366,11,6%, р = 0,02) и е повишил честотата на хеморагичен инсулт (55/2 365,2,3% спрямо 33/2 366,1,4%, р = 0,02) в сравнение с плацебо.
• Рискът от хеморагичен инсулт е бил повишен при пациентите, които са били с предшестващ хеморагичен инсулт при включване в изпитването (7/45 при аторвастатин спрямо 2/48 при плацебо; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57) и рискът от исхемичен инсулт е бил сходен и в двете групи (3/45 при аторвастатин спрямо 2/48 при плацебо HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
• Рискът от хеморагичен инсулт е бил повишен при пациенти, които са били с предшестващ лакунарен инфаркт при включване в изпитването (20/708 при аторвастатин спрямо 4/701 за плацебо HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), но риска от исхемичен инсулт също е бил понижен при тези пациенти (79/708 за аторвастатин спрямо 102/701 за плацебо; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Възможно е крайния риск от инсулт да е повишен при пациенти с предшестващ лакунарен инфаркт, които получават аторвастатин 80 mg дневно.
Общата смъртност е била 15,6% (7/45) за аторвастатин, спрямо 10,4% (5/48) в подгрупата на пациентите с предшестващ хеморагичен инсулт. Общата смъртност е била 10,9% (77/708) за аторвастатин, спрямо 9,1% (648701) за плацебо в субгрупата на пациентите с предшестващ лакунарен инфаркт.
Педиатрична популация
Хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия при педиатрични пациенти на възраст между 6-17 години
Проведено е 8-седмично отворено проучване за оценка на фармакокинетиката
фармакодинамиката, безопасността и поносимостта на аторвастатин при деца и юноши с генетично доказана хетерозиготна форма на фамилна хиперхолестеролемия и изходни стойности на LDL-C >4 mmol/l. Проучването е обхванало 39 деца и юноши на възраст от 6 до 17 години. Кохорта А е включвала 15 деца на възраст 6-12 години в първи стадий по Tanner. Кохорта Б е включвала 24 деца на възраст 10-17 години в стадий по Tanner >2.
Началната доза аторвастатин в Кохорта А е била 5 mg дневно таблетка за дъвчене и 10 mg таблетки дневно в Кохорта Б. Дозата на аторвастатин е била удвоена, ако на 4-та седмица при пациент не е било достигнато прицелното ниво за LDL-C от < 3,35 mmol/l или ако аторвастатин е бил понесен добре.
Средните стойности за LDL-C, ТС, VLDL-C и Аро-В са се понижили на седмица 2 при всички включени пациенти. За тези, чиито дози са били удвоени в началото на седмица 2 след първата оценка след повишаване на дозата, е било установено допълнително понижение.
Средният процент на понижаване на стойностите на липидните показатели е бил сходен за двете кохорти без значение дали пациентите са били оставени на тяхната първоначална дозировка или тя е била удвоена. На 8-ма седмица средно процентът на промяна на изходните стойности на LDL-C и ТС е бил приблизително съответно 40% и 30% над обсега на въздействие.
Хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия при педиатрични паииенти на възраст 10-17 години
В едно двойно сляпо, плацебо контролирано клинично проучване последвано от отворена фаза на проучването, 187 момчета и момичета след първата менструация, на възраст 10-17 години (средно 14,1 години) с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (FH) или тежка хиперхолестеролемия са били рандомизирани на аторвастатин (п=140) или плацебо (п=47) за 26 седмици, след което всички са получавали аторвастатин в продължение на 26 седмици. Дозировката на аторвастатин (веднъж дневно) е била 10 mg за първите 4 седмици и с последващо повишаване до 20 mg, в случай че нивата на LDL-C са били >3,36 mmol/l. Аторвастатин значително е намалил плазмените нива на общия холестерол, LDL-C, триглицеридите и аполипопротеин В през първите 26 седмици на двойно-сляпата фаза. Средната достигната стойност на LDL-C е била 3,38 mmol/l (в диапазон 1,81-6,26 mmol/l) в групата на аторвастатин в сравнение с 5,91 mmol/l (диапазон 3,93-9,96 mmol/l) в групата на плацебо през 26-седмичната двойно-сляпа фаза.
Допълнително педиатрично проучване на аторвастатин спрямо колестипол при пациенти с хиперхолестеролемия на възраст 10-18 години е установило, че аторвастатин (п=25) е довел до значително намаление на LDL-C на 26-та седмица (р<0,05), в сравнение с колестипол (п=31).
Проучване за "милосърдна употреба" при пациенти с тежка хиперхолестеролемия (включително хомозиготна хиперхолестеролемия) е включвало 46 педиатрични пациенти, лекувани с аторвастатин, титрнран в зависимост от отговора (някои пациенти са приемали 80 mg аторвастатин дневно). Проучването е продължило 3 години: LDL-холестерол е бил намален с 36%.
Дългосрочната ефикасност на терапията с аторвастатин в детска възраст за намаляване на заболеваемостта и смъртността в зряла възраст не е била установена.
Европейската агенция по лекарствата е отложила задължението за подаване на резултати от проучвания с аторвастатин при деца от 0 до под 6-годишна възраст при лечение на хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, както и при деца от 0 до под 18 -годишна възраст при лечението на хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия и комбинирана ( смесена) хиперхолестеролемия, първична хиперхолестеролемия и профилактика на сърдечно-съдови събития (вж. точка 4.2 за информация за педиатрична употреба).
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Аторвастатин се абсорбира бързо след перорално приложение: максималната плазмена концентрация (Cmax) се достига в рамките на 1-2 часа. Степента на абсорбция нараства правопропорционално на дозата на аторвастатин. Бионаличността на аторвастатин след перорално приемане на филмирана таблетка е 95 - 99% в сравнение с бионаличността на аторвастатин перорален разтвор. Абсолютната бионаличност е около 12%, а системната наличност на активен инхибитор на HMG-CoA редуктазата е около 30%. Ниската системна наличност се дължи на пресистемния клирънс от стомашно-чревната лигавица и/или ефекта на първо преминаване през черния дроб.
Разпределение
Средният обем на разпределение на аторвастатин е приблизително 3811. Аторвастатин се свързва с плазмените протеини в >98%.
Биотрансформация
Аторвастатин се метаболизира от цитохром Р4503А4 до орто- и парахидроксилирани деривати и различни бета-оксидационни продукти. Тези съставки допълнително се метаболизират посредством глюкуронизация. In vitro инхибирането на HMG-CoA редуктазата от орто- и парахидроксилирани метаболити е еквивалентно на това с аторвастатин. Приблизително 70% от циркулиращата инхибиторна активност за HMG-CoA редуктазата се дължи на активните метаболити.
Елиминиране
Аторвастатин се екскретира главно чрез жлъчката след чернодробен и/или екстрачернодробен метаболизъм. Аторвастатин обаче изглежда не подлежи на значителен ентерохепатален кръговрат. Средният плазмен елиминационен полуживот на аторвастатин при хора е приблизително 14 часа. Благодарение на активните метаболити, времето на полуживот на инхибиторната активност по отношение на HMG-Co-A редуктазата е приблизително 20-30 часа.
Други специални популации
Пациенти в старческа възраст:
Плазмените концентрации на аторвастатин и неговите метаболити са по-високи при здрави пациенти в старческа възраст, отколкото при по-младите, но липидопонижаващите ефекти при двете възрастови групи са сходни.
Педиатрична популация:
В едно отворено 8-седмично проучване, педиатрични пациенти (на възраст 6-17 години), стадий 1 по Tanner (п-15) и стадий по Tanner >2 (n=24) с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия и изходни стойности на LDL-C >4 mmol/l са били лекувани с 5 или 10 mg таблетки за дъвчене или съответно с 10 или 20 mg филмирани таблетки аторвастатин веднъж дневно. Единствената значителна промяна във фармакокинетичния модел на популацията лекувана с аторвастатин е била телесната маса. Видимият перорален клирънс на аторвастатин при педиатрични пациенти е бил подобен на този при възрастни след алометрично измерване на телесното тегло. В диапазона на експозиция на аторвастатин и о-хидроксиаторвастатин е било наблюдавано съответно намаление на LDL-C и ТС.
Пол:
Концентрациите на аторвастатин и неговите активни метаболити са различни при жени (максималната плазмена концентрация е около 20% по-висока, a AUC е около 20% по-ниска ) и мъже. Тези разлики не са били с клинично значение, като не са довели до клинично значимо различие в липидопонижаващия ефект при мъже и жени.
Бъбречно увреждане:
Бъбречните заболявания нямат ефект върху Плазмените концентрации или липидопонижаващите ефекти на аторвастатин и неговите активни метаболити.
Чернодробно увреждане:
Плазмените концентрации на аторвастатин и неговите активни метаболити значително са повишени (Cmax приблизително 16-кратно, a AUC 11-кратно) при пациенти с хронична алкохолна болест на черния дроб (Childs-Pugh В),
SLOCIB1 полиморфизъм:
Чернодробното захващане на всички HMG-CoA редуктазни инхибитори включително аторвастатин се извършва чрез SLOCIB1 транспортери. При пациента с SLOCIB1 полиморфизъм съществува риск от повишена експозиция на аторвастатин, който може да доведе до повишен риск за рабдомиолиза (вж. точка 4.4). Полиморфизмът на гена, кодиращ ОАТР1В1 (SLCO1BI с.521СС) се свързва с 2,4-кратно по-висока експозиция на аторвастатин (AUC), спрямо пациенти без този генотип (с.521ТТ). Освен това, при такива пациенти е възможно генетично нарушение на чернодробното захващане на аторвастатин. Възможните последици за ефикасността са неизвестни.
5.3 Предклинични данни за безопасност
В набор от 4 in vitro теста и 1 in vivo анализ аторвастатин е показал отрицателни резултати за мутагенен и кластогенен потенциал. Аторвастатин не е бил канцерогенен за плъхове, но високи дози приложени на мишки (водещи до 6-11 кратно по-висока AUC0-24h, достигната при хора в най-високата препоръчана доза) са показали хепатоцелуларни аденоми при мъжките и хепатоцелуларни карциноми при женските.
Експерименталните проучвания при животни са дали доказателства, че HNG-CoA редуктазните инхибитори може да променят ембрионалното и фетално развитие. При плъхове, зайци и кучета аторвастатин не е показал ефекти по отношение на фертилитета и не е бил тератогенен, макар че при плъхове и зайци са били наблюдавани ефекти на фетапна токсичност при токсични за майката дози.
При излагане на майките на високи дози аторвастатин, развитието на поколението плъхове е било забавено, а постнаталната преживяемост е била по-ниска. При плъхове са били получени доказателства за плацентарен трансфер. Плазмените концентрации са били сходни с тези в млякото. Не е известно дали аторвастатин или неговите метаболити се екскретират в кърмата при хора.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза
Натриев карбонат, безводен
Малтоза
Кроскармелоза натрий
Магнезиев стеарат
Филмово покритие
Хипромелоза (Е464)
Хидроксипропилцелулоза
Триетилов цитрат (Е1505)
Полисорбат 80
Титанов диоксид (Е171)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
2 години
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява под 30°С.
6.5 Вид н съдържание на опаковката
Алуминий-алуминиеви блистери
Аванор таблетки се предлага в опаковки по 7,10,14, 15,20,28, 30,50, 50x1, 56, 60, 84,90,98, 100 или 200 филмирани таблетки.
Бутилка от полиетилен с висока плътност с полипропиленова капачка с отделение за сушител. Аванор таблетки се предлага в опаковки по 50,100 филмирани таблетки и в групова опаковка, съдържаща 100 филмирани таблетки (2 бутилки х 50 таблетки).
Не всички видове опаковки може да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Teva B.V.
Swensweg 5,2031 GA Haarlem Нидерландия
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Аванор 10 mg филмирани таблетки - Per. № 20100640
Аванор 20 mg филмирани таблетки - Per. № 20100641
Аванор 40 mg филмирани таблетки - Per. № 20100642
Аванор 80 mg филмирани таблетки - Per. № 20100643
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Дата на първо разрешаване:
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
08. 08. 2017 г.
