1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
АЕДОН 10 mg таблетка, диспергираща се в устата
AEDON 10 mg orodispersible tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка, диспергираща се в устата съдържа 10 mg оланзапин.
Помощни вещества: 115,10mg лактоза/ таблетка, диспергираща се в устата.
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Aedon 10 mg orodispersibe tablets/
Таблетка, диспергираща се в устата
Жълта, кръгла, плоска таблетка с диаметър 8,2 mm±0,1mm и дебелина 2,4mm±0,2mm.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Възрастни
Оланзапин е показан за лечение на шизофрения.
Оланзапин е ефективен за поддържане на клиничното подобрение по време на продължително лечение при пациенти, показали начален терапевтичен отговор.
Оланзапин е показан за лечение на умерени до тежки манийни епизоди.
Оланзапин е показан за профилактика на рецидиви на маниен епизод при пациенти с биполарни разстройства, при които по време на маниен епизод е бил постигнат клиничен отговор с оланзапин (вж. точка 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Възрастни
Шизофрения: Препоръчваната начална доза оланзапин е 10 mgдневно.
Манийни епизоди: Началната доза е 15 mg като единична дневна доза при монотерапия или 10mg дневно при комбинирано лечение (вж. точка 5.1.)
Профилактика на рецидив на биполярно разстройство: Препоръчваната начална доза е 10 mg/дневно. При пациенти, които са получавали оланзапин за лечение на манийни епизоди, за предпазване от повторната им поява се препоръчва продължаване на терапията със същата доза.При появата на нови епизоди на мания, смесени епизоди или епизоди на депресия, лечението с оланзапин трябва да продължи (с оптимизиране на дозата, ако е необходимо), с допълнително лечение на симптомите на нарушение на настроението, ако е клинично показано.
По време на лечението на шизофрения, манийни епизоди и при профилактика на рецидиви на биполярно разстройство, дневната доза може да бъде коригирана постепенно на базата на индивидуалното клинично състояние, в рамките на 5-20 mg/дневно. Повишаване на дозата до нива над препоръчваната начална доза се препоръчва, само след съответна клинична преоценка и трябва да става най-общо през интервали не по-малки от 24 часа. Оланзапин може да се приема без връзка с храненето, тъй като абсорбцията не се повлиява от храната. При преустановяване приема на оланзапин трябва да се има предвид постепенното намаляване на дозата.
Аедон таблетка, диспергираща се в устата трябва да бъде поставена в устата, където бързо се диспергира в слюнката, така че да може лесно да бъде преглътната. Отстраняването от устата на цяла таблетка, диспергираща се в устата е трудно. Тъй като таблетката е крехка, тя трябва да да бъде приета веднага след изваждането от блистера. Друга възможност е диспергирането и в пълна чаша вода или друга подходяща напитка (портокалов сок, ябълков сок, мляко или кафе), непосредствено преди приема.
Оланзапин таблетки, диспергиращи се в устата са биоеквивалентни на оланзапин филмирани таблетки с подобна скорост и степен на абсорбция. Лекарственият продукт има същата дозировка и честота на приложение както оланзапин филмирани таблетки. Оланзапин таблетки, диспергиращи се в устата могат да бъдат използвани като алтернатива на оланзапин филмирани таблетки.
Деца и юноши
Оланзапин не се препоръчва за употреба от деца и юноши под 18-годишна възраст поради недостатъчни данни за безопасност и ефективност. При краткосрочни проучвания при пациенти в юношеска възраст е докладвано значимо увеличение на телесното тегло, изменения в нивата на липидите и пролактина в сравнение с изпитвания при възрастни пациенти (вж. точки 4.4, 4.8, 5.1, и 5.2).
Пациенти в напреднала възраст
Обикновено не се препоръчва по-ниска от обичайната начална доза (5 mg/дневно), но такава доза може да се има предвид при пациенти на и над 65 години, тогава, когато клиничните фактори го налагат (вж. точка 4.4).
Бъбречно и/или чернодробно увреждане
При такива пациенти трябва да се има предвид по-ниска начална доза (5 mg). В случаи на чернодробна недостатъчност (цироза, Child-Pugh клас А или В), началната доза трябва да бъде 5 mg и да се увеличава с повишено внимание.
Пол
Началната доза и дозовият диапазон не е необходимо рутинно да се променят при жени в сравнение с мъже.
Пушачи
Началната доза и дозовият диапазон не е необходимо рутинно да се променя при непушачи в сравнение с пушачи.
Когато е налице повече от един забавящ метаболизма фактор (женски пол, старческа възраст, непушач), трябва да се има предвид намаляване на началната доза. Повишаването на дозата, когато това е необходимо, трябва да става постепенно при тези пациенти.
В случаи, когато се налага увеличаване на дозата с 2,5 mg трябва да се използват оланзапин филмирани таблетки.(Вижте точка 4.5 и точка 5.2.)
4.3 Противопоказания/Aedon 10 mg orodispersibe tablets/
Свръхчувствителност към активното вещество, соя или към някое от помощните вещества. Пациенти, при които е известно, че има риск от появата на тесноъгълна глаукома.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
По време на антипсихотично лечение подобрение в клиничното състояние на пациента може да отнеме от няколко дни до няколко седмици. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани от близо в този период.
Психоза, свързана с деменция, и/или поведенчески нарушения
Оланзапин не е показан за лечение на психоза, свързана с деменция, и/или поведенчески нарушения и не се препоръчва за употреба при тази специфична група пациенти поради увеличаване на смъртността и риска от мозъчносъдови инциденти. В плацебо контролирани клинични проучвания (с продължителност 6-12 седмици) при пациенти в напреднала възраст (средна възраст 78 години) с психоза, свързана с деменция, и/или поведенчески нарушения е наблюдавано 2-кратно увеличаване на смъртността при пациентите, лекувани с оланзапин, в сравнение с пациентите, третирани с плацебо (съответно 3,5% спрямо 1,5%). По-високата смъртност не е свързана с дозата на оланзапин (средна дневна доза 4,4 mg) или с продължителността на лечението. Рисковите фактори, които могат да предразположат тази популация пациенти към увеличена смъртност, включват възраст > 65 години, дисфагия, седация, нарушено (недостатъчно) хранене и дехидратация, белодробни заболявания (напр., пневмония със или без аспирация) или едновременна употреба на бензодиазепини. Въпреки това честотата на смъртните случаи е била по-висока при пациентите, лекувани с оланзапин, в сравнение с плацебо-третираните пациенти независимо от тези рискови фактори.
В същите клинични проучвания има съобщения за мозъчносъдови нежелани събития (МСНС, напр., инсулт, преходен исхемичен пристъп), включително и с фатален изход. Наблюдавано е 3-кратно увеличаване на МСНС при пациенти, лекувани с оланзапин, в сравнение с пациентите, третирани с плацебо съответно (1,3 % спрямо 0,4%). Всички пациенти, лекувани с оланзапин или плацебо, при които са наблюдавани мозъчносъдови нежелани събития, са с предшестващи рискови фактори. Възраст > 75 години и съдов/смесен тип деменция са идентифицирани като рискови фактори за МСНС във връзка с лечението с оланзапин. В тези проучвания не е установена ефикасността на оланзапин.
Болест на Паркинсон
Употребата на оланзапин за лечение на психози при пациенти с болестта на Паркинсон, свързани с приема на допаминов агонист, не се препоръчва. В клинични проучвания много често и по-често в сравнение с плацебо са докладвани влошаване на паркинсоновата симптоматика и халюцинации (вж. точка 4.8), а оланзапин не е по-ефективен от плацебо при лечение на психотични симптоми. В тези проучвания се изисква пациентите да бъдат първоначално стабилизирани с най-ниската ефективна доза антипаркинсонов лекарствен продукт (допаминов агонист) и да запазят същите антипаркинсонови лекарствени продукти и дозирания по време на проучването. Оланзапин е започвай в дози от 2,5 mg/дневно и титриран до максимум 15 mg/дневно по преценка на изследователя.
Невролептичен малигнен синдром (НМС)
НМС е потенциално животозастрашаващо състояние, свързано с лечението с антипсихотичен лекарствен продукт. Рядко са докладвани и случаи на НМС, свързани с приема на оланзапин. Клиничните прояви на НМС са хиперпирексия, мускулна ригидност, нарушения в мисловния процес и данни за вегетативна нестабилност (промени в пулса или артериалното налягане, тахикардия, изпотяване и отклонения в сърдечния ритъм). Допълнителните признаци могат да включват повишение на креатин фосфокиназата, миоглобинурия (рабдомиолиза) и остра бъбречна недостатъчност. Ако пациент развие признаци и симптоми, показателни за НМС, или има неясно температурно състояние без други клинични прояви на НМС, приемът на всички антипсихотични лекарства, включително и на оланзапин, трябва да бъде преустановен.
Хипергликемия и диабет
Рядко е докладвана хипергликемия и/или развитие или влошаване на диабет понякога свързан с кетоацидоза или кома, включително и случаи с фатален изход (вж. точка 4.8). В някои от случаите е докладвано предшестващо повишаване на теглото, което може да бъде предразполагащ фактор. Препоръчва се съответно клинично проследяване, според използваните указания за употреба на антипсихотични средства. Пациентите, лекувани с антипсихотични средства, включително оланзапин, трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на хипергликемия (като например полидипсия, полиурия, полифагия и слабост), а пациентите със захарен диабет или тези с рискови фактори за захарен диабет трябва да се мониторират редовно за влошаване на контрола на глюкозата. Теглото трябва да се мониторира редовно.
Промени в нивата на липидите
Наблюдават се нежелани промени в нивата на липидите при пациенти, лекувани с оланзапин, в плацебо контролирани клинични изпитвания (вж. точка 4.8). Промените в нивата на липидите трябва да се лекуват както е клинично уместно, особено при пациенти с дислипидемия и при пациенти с рискови фактори за развитие на нарушения в нивата на липидите. При пациентите, лекувани с антипсихотични средства, включително оланзапин, трябва да се мониторират редовно нивата на липидите, според използваните указания за употреба на антипсихотични средства.
Антихолинергична активност
Въпреки че, при in vitro проучванията оланзапин показва антихолинергична активност, опитът по време на клиничните проучвания, показва ниска честота на подобни случаи. Тъй като клиничният опит с оланзапин при пациенти със съпътстващи заболявания е ограничен, препоръчва се той да бъде предписван с повишено внимание на пациентите с хипертрофия на простатата или паралитичен илеус и подобни състояния.
Чернодробна функция
Често е наблюдавано преходно, безсимптомно повишаване на нивата на чернодробните трансаминази, аланин трасфераза (ALT) и аспартат трансфераза (AST), особено в началото на лечението. Повишено внимание се изисква при пациентите с повишени ALT и/или AST, при пациентите с признаци и симптоми на чернодробно увреждане, както и при тези с предходни нарушения на чернодробната функция или такива, които са били лекувани с потенциално хепатотоксични лекарствени продукти. В случай на повишаване на ALT и/или AST по време на лечението е необходимо проследяване и евентуално обмисляне на намаляване на дозата. В случаите, когато е диагностициран хепатит (включително хепатоцелуларно, холестатично или смесено чернодробно увреждане), лечението с оланзапин трябва да бъде преустановено.
Неутропения
Необходимо е внимание при пациентите, които по някаква причина са с нисък брой левкоцити и/или неутрофили, при пациентите за които е известно, че получават продукти, водещи до неутропения, при пациентите с анамнеза за подтискане на костния мозък/костно-мозъчна токсичност, при пациентите с подтискане на костния мозък поради съпътстващо заболяване, лъчелечение или химиотерапия, както и при пациентите с хипереозинофилия или миелопролиферативни заболявания. Неутропения обикновено се наблюдава често при едновременно приложение на оланзапин с валпроат (вж. точка 4.8).
Прекъсване на лечението
Остри симптоми като потене, безсъние, тремор, тревожност, гадене или повръщане са докладвани много рядко (<0,01) при рязко спиране на оланзапин.
QT интервал
В клинични проучвания са наблюдавани нечести (0,1% до 1%) клинично значими удължавания на gTc-интервала (QT корекция Fridericia [QTcF] > 500 милисекунди [msec] по всяко време след изходното ЕКГ при пациенти с изходно QTcF < 500 msec) при пациенти, лекуваните, -оланзапин, които нямат значими различия в свързаните кардиологични събития в сравнение с плацебо. Необходимо е обаче, както и при другите антипсихотични лекарствени продукти, оланзапин да се предписва с повишено внимание заедно с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc-интервала, особено при пациенти в старческа възраст, при пациенти със синдром на вроден удължен QT, застойна сърдечна недостатъчност, хипертрофия на сърцето, хипокалиемия или хипомагнезиемия.
Тромбоемболизъм
Много рядко (< 0,01%) се съобщава за връзка във времето между лечение с оланзапин и венозен тромбоемболизъм. Не е установена причинно-следствена връзка между появата на венозния тромбоемболизъм и лечението с оланзапин. Въпреки това, тъй като при пациентите с шизофрения често са налице придобити рискови фактори за венозен тромбоемболизъм, трябва да бъдат идентифицирани всички възможни рискови фактори за ВТЕ, напр. обездвижване на пациентите, и да бъдат предприети профилактични мерки.
Общо действие върху ЦНС
Като се имат предвид основните ефекти на оланзапин върху ЦНС, необходимо е повишено внимание при комбинирането на продукта с други централнодействащи лекарства и алкохол. Тъй като оланзапин in vitro се проявява като антагонист на допамина, възможно е той да антагонизира ефектите на преките и непреки допаминови агонисти.
Гърчове
Оланзапин трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза за гърчове или които са изложени на фактори, които могат да намалят гърчовия праг. Рядко са докладвани случаи на гърчове при такива пациенти, които са лекувани с оланзапин. Повечето от тези случаи са били с анамнеза за гърчове или рискови фактори за тяхната поява.
Тардивна дискинезия
В сравнителни проучвания с продължителност на лечението до една година оланзапин е свързан със статистически значимо по-ниска честота на лечение на случаите с поява на дискинезия. Рискът от поява на тардивна дискинезия нараства с продължителността на експозицията, поради което в случай на поява на признаци или симптоми на тардивна дискинезия при пациент на оланзапин е необходимо да се обмисли намаляване на дозата или преустановяване на лечението. Симптомите на тардивна дискинезия могат да се влошат временно или дори да се проявят след прекъсване на лечението.
Ортостатична хипотония
В клинични проучвания с оланзапин при пациенти в напреднала възраст нечесто е наблюдавана ортостатична хипотония. Както и при останалите антипсихотични средства, и тук се препоръчва периодично проследяване на артериалното налягане при пациентите на възраст над 65 г.
Употреба при деца и юноши под 18-годишна възраст
Оланзапин не е показан за лечение на деца и юноши. Проучвания при пациенти на възраст между 13 и 17 години показват различни нежелани реакции, включително напълняване, промени в метаболитните параметри и увеличаване на пролактиновите нива. Не се проучвани дългосрочните последствия от тези нежелани събития и те остават непознати (вж. точки 4.8 и 5.1).
Лактоза
Аедон таблетки, диспергиращи се в устата съдържат лактоза. Пациенти с наследствена обремененост за галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Проучвания за взаимодействие са провеждани само при възрастни.
Потенциални взаимодействия, повлияващи оланзапин
Тъй като оланзапин се метаболизира от CYP1A2, веществата които могат специфично да индуцират или инхибират този изоензим могат да повлияят фармакокинетиката на оланзапин.
Индукция на CYP1A2
Метаболизмът на оланзапин може да бъде индуциран от тютюнопушене и карбамазепин, което може да доведе до понижаване на концентрацията на оланзапин. Наблюдавано е само леко до умерено повишаване клирънса на оланзапин. Клиничното значение по всяка вероятност е ограничено, но се препоръчва клинично проследяване и обмисяне възможността за повишаване на дозата оланзапин (вж. точка 4.2).
Инхибиране на CYP1A2
Флувоксамин, специфичен CYP1A2 инхибитор, е показал значително инхибиране на метаболизма на оланзапин. Средното увеличаване на Cmax на оланзапин след флувоксамин е било 54% при жени непушачки и 77% при мъже пушачи. Средното увеличаване на площта под кривата на оланзапин е съответно 52% и 108%. При пациенти, които приемат флувоксамин или друг инхибитор на CYP1A2 като ципрофлоксацин трябва да се обмисли по-ниска начална доза. Намаляване на дозата на оланзапин трябва да се има предвид, в случай на започнато лечение с инхибитор на CYP1A2.
Намаляване на бионаличността
Активният въглен намалява бионаличността на пероралния оланзапин с 50% до 60% и трябва да се приема най-малко 2 часа преди или след оланзапин.
Няма данни, че флуоксетин (инхибитор на CYP2D6), единични дози дози антиацид (алуминий, магнезий) или циметидин повлияват значително фармакокинетиката на оланзапин.
Влияние на оланзапин върху други лекарствени продукти
Оланзапин може да антагонизира ефектите на преките и непреки допаминови агонисти. Оланзапин не инхибира основните CYP450 изоензими in vitro (напр. 1А2, 2D6, 2С9, 2С19, 3А4). Липсата на взаимодействие се потвърждава в in vivo проучвания, където не е наблюдавано инхибиране на метаболизма от следните активни вещества: трициклични антидепресанти (повлияващи предимно групата CYP2D6), варфарин (CYP2C9), теофилин (CYP1A2) или диазепам (CYP3A4 и 2С19).
Не е установено взаимодействие на оланзапин с литий или бипериден, при едновременното им приложение.
Терапевтичното мониториране на плазмените нива на валпроат не показва необходимост от корекция на дозата на валпроат, след включването на оланзапин.
Общо действие върху ЦНС
Трябва да се проявява повишено внимание при пациенти, които консумират алкохол или приемат лекарствени продукти с потискащо действие върху централната нервна система.
Не се препоръчва едновременното приложение на оланзапин с антипаркинсонови лекарствени продукти при пациенти с болестта на Паркинсон и деменция (вж. точка 4.4).
QTc интервал
Оланзапин трябва да се прилага внимателно едновременно с лекарствени продукти, за които е известно, че увеличават 27с-интервала. (вж. точка 4.4).
4.6 Бременност и кърмене
Няма адекватни и добре контролирани проучвания върху бременни жени. Пациентките трябва да бъдат съветвани да уведомяват своя лекар, ако забременеят или имат намерение да забременеят по време на лечението с оланзапин. Въпреки това, поради ограниченият опит при хора, оланзапин трябва да се прилага по време на бременност, само ако потенциалната полза превишава потенциалния риск за плода.
Много рядко са докладвани спонтанни съобщения за тремор, хипертония, летаргия и сънливост при деца, родени от майки, които са приемали оланзапин през третия триместър на бременността.
В проучване при здрави, кърмещи жени, е установено, че оланзапин се екскретира с майчиното мляко. Средната експозиция за кърмачето (mg/kg), при стационарни състояния е определена като 1,8 % от дозата, приета от майката (mg/kg). Пациентките трябва да бъдат съветвани да не кърмят децата си, ако приемат оланзапин.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания по отношение на ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Тъй като, оланзапин може да доведе до появата на сънливост или замаяност, пациентите трябва да бъдат предупредени в случай на управление на машини, включително моторни превозни средства.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Aedon 10 mg orodispersibe tablets/
Възрастни
Най-често ( наблюдавани при > 1% от пациентите) докладваните нежелани лекарствени реакции, свързани с приложението на оланзапин в клинични проучвания, са сънливост, наддаване на тегло, еозинофилия, увеличени нива на пролактин, холестерол, глюкоза и триглицериди (вж. точка 4.4), глюкозурия, увеличен апетит, световъртеж, акатизия, паркинсонизъм (вж точка 4.4), дискинезия, ортостатична хипотония, антихолинергични ефекти, преходни безсимптомни увеличения на нивата на чернодробните трансаминази (вж. точка 4.4), обрив, астения, умора и оток.
В представената таблица са изброени нежелани лекарствени реакции и лабораторни изследвания по данни от спонтанни съобщения и клинични проучвания. При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Термините за честота са дефинирани както следва: Много чести (> 1/10), чести (> 1/100 до <1/10), нечести (> 1/1000 до <1/100), редки (> 1/10,000 до < 1/1,000), много редки (< 1/10,000), с неизвестна честота (не може да бъде оценена от наличните данни от спонтани съобщения)
| Системо-органни класове | Много чести | Чести | нечести | С неизвестна честота |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Еозинофилия Левкопения | Левкопения Неутропения | Тромбоцитопения | |
| Нарушения на имунната система | Алергична реакция. | |||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Повишаване на теглото1 | Повишени нива на холестерол2,3 Повишени нива на глюкоза4 Повишени нива на триглицериди2'5 Глюкозурия Повишен апетит | Развитие или обостряне на диабет, понякога свързан с кетоацидоза или кома, включително фатални случаи (вж. точка 4.4) Хипотермия | |
| Нарушения на нервната система | Сомнолентност | Сомнолентност Замаяност Акатизия6 Паркинсонизъм6 Дискинезия6 | Гърчове, когато в повечето случаи са докладвани анамнеза за гърчове или рискови фактори за гърчове Невролептичен малигнен синдром (вж. точка 4.4) Дистония (включително окулогирация) Тардивна дискинезия Симптоми на прекъсване7 | |
| Сърдечни нарушения | Брадикардия Удължаване на QTc (вж. точка 4.4) | Камерна тахикардия/ фибрилация, внезапна смърт (вж. точка 4.4) | ||
| Съдови нарушения | Ортостатична хипотония | Тромбоемболизъм (включително белодробен емболизъм и дълбока венозна тромбоза) |
||
| Стомашно-чревни нарушения | Леки, преходни антихолинергични ефекти, включващи обстипация и сухота в устата | Панкреатит | ||
| Хепато-билиарни нарушения | Преходни, безсимптомни повишения на чернодробните трансаминази (ALT, AST), особено в началото на лечението (вж. точка 4.4) | Хепатит (включително хапатоцелуларно, холестатично или смесено чернодробно увреждане) | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив | Реакция на фоточувствителност Алопеция | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Рабдомиолиза | |||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Затруднено уриниране | |||
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | Приапизъм | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Астения Умора Оток | |||
| Изследвания | Повишени плазмени нива на пролактин8 | Висока Креатин-фосфокиназа Повишен общ билирубин | Повишена алкална фосфатаза |
1 Клинично значимо повишаване на теглото е наблюдавано през всички изходни категории на Индекса на телесна маса (ИТМ). След краткосрочно лечение (медиана на продължителност 47 дни) повишаване на теглото > 7% спрямо изходното телесно тегло е много често (22,2 %), > 15% е често (4,2 %), а > 25 % е нечесто (0,8 %). При пациенти с дългосрочна експозиция (поне 48 седмици) е много често наддаване > 7 %, > 15 % и > 25% от изходното им телесно тегло (съответно, 64,4 %, 31,7 % и 12,3 %).
2 Средни повишения в стойностите на липидите на гладно (общ холестерол, LDL холестерол и триглицериди) са по-високи при пациенти без данни за нарушение на изходната регулация на липидите.
3 Наблюдава се при нормални изходни нива на гладно (< 5,17 mmol/l), които нарастват до най-висока стойност (> 6,2 mmol/l). Промени от референтните граници в изходните нива на общия холестерол на гладно (> 5,17 - < 6,2 mmol) до най-висока стойност (> 6,2 mmol) са много чести.
4 Наблюдава се при нормалните изходни нива на гладно (< 5,56 mmol/l), които нарастват до най-висока стойност (> 7 mmol/l). Промени в глюкозата на гладно спрямо граничните изходни стойности (> 5,56 - < 7 mmol/l) до най-висока стойност (> 7 mmol/l) са много чести.
5 Наблюдава се при нормалните изходни нива на гладно (< 1,69 mmol/l), които нарастват до най-висока стойност (> 2, mmol/l). Промени от референтните граници в изходните нива на триглицеридите на гладно (> 1,69 mmol/l - < 2, mmol/l) до най-висока стойност (> 2, mmol/l) са много чести.
6 В клинични проучвания честотата на паркинсонизъм и дистония при пациенти, лекувани с оланзапин, е по-висока, но не и статистически значимо различна от плацебо. Лекуваните с оланзапин пациенти имат по-ниска честота на паркинсонизъм, акатизия и дистония в сравнение с титрирани дози халоперидол. При липсата на подробна информация относно предходната ,. анамнеза на индивидуални остри и тардивни екстрапирамидни двигателни нарушения^' понастоящем не може да се направи заключение, че оланзапин причинява в по-малка степен -тардивна дискинезия и/или други екстрапирамидни симптоми.
7 Остри симптоми като потене, инсомния, тремор, тревожност, гадене и повръщане са докладвани при внезапно спиране на оланзапин.
8 Свързани клинични прояви (напр. гинекомастия, галакторея и уголемяване на гърдите) са редки. При повечето пациенти нивата се връщат до нормалните стойности без прекратяване на лечението.
Дългосрочна експозиция (поне 48 седмици)
При пациентите, които имат нежелани, клинично значими промени в наддаването на тегло, в хода на времето се повишават глюкозата, общият/LDL/HDL холестерол или триглицеридите. При възрастни пациети, които завършват 9-12-месечно лечение, честотата на нарастване на средните стойности на кръвната захар намалява след приблизително 6 месеца.
Допълнителна информация за специални популации
В клинични проучвания при пациенти в напреднала възраст с деменция лечението с оланзапин се свързва с по-висока честота на смърт и мозъчносъдови нежелани реакции в сравнение с плацебо (вж. също точка 4.4). Много чести нежелани реакции, свързани с употребата на оланзапин при тази група пациенти, са абнормна походка и падания. Често са наблюдавани пневмония, повишена телесна температура, летаргия, еритем, зрителни халюцинации и инконтиненция на урина.
При клинични проучвания с пациенти с лекарствено-индуцирана (допаминов агонист) психоза, свързана с болестта на Паркинсон, много често и по-често в сравнение с плацебо са докладвани влошаване на Паркинсоновата симптоматика и халюцинации.
При едно клинично проучване с пациенти с биполярна мания комбинираното лечение с валпроат и оланзапин води до честота на неутропенията 4,1%; потенциален съдействащ фактор може да са високи плазмени нива на валпроат. Оланзапин, приложен с литий или валпроат, води до повишена честота (>10%) на тремор, сухота в устата, повишен апетит и повишаване на теглото. Нарушение в говора също е докладвано често. При лечение с оланзапин в комбинация с литий или дивалпроекс се наблюдава повишение с > 7% от изходното телесно тегло при 17,4% от пациентите по време на острото лечение (до 6 седмици). Продължителното лечение с оланзапин (до 12 месеца) за профилактика на рецидив при пациенти с биполярно разстройство е свързано с повишение с >7% от изходното телесно тегло при 39,9% от пациентите.
Деца и юноши
Оланзапин не е показан за лечение при деца и юноши под 18 години. Макар да не са провеждани клинични проучвания за сравняване на юношите с възрастните, данните от проучванията при юноши са сравнени с тези от проучванията при възрастни.
Следната таблица обобщава нежеланите реакции, съобщавани с по-голяма честота при пациенти в юношеска възраст (между 13 и 17 години), отколкото при възрастни пациенти, или нежелани реакции, които са установени само при краткосрочни клинични проучвания с пациенти в юношеска възраст. Клинично сигнификантно повишение на теглото (> 7%) изглежда се наблюдава по-често в популацията на юношите в сравнение с възрастни със сравнима експозиция. Степента на наддаване на тегло и делът на пациентите юноши, които имат клинично значимо наддаване на тегло, са по-големи при продължителна експозиция (поне 24 седмици), отколкото при краткосрочна експозиция.
При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Нарушения на метаболизма и храненето
Много чести: Повишаване на теглото9, повишени нива на триглицериди10, повишен апетит.
Чести: Повишени нива на холестерол11
Нарушения на нервната система
Много чести: Седиране (включително: хиперсомния, летаргия, сомнолентност).
Стомашно-чревни нарушения
Чести: Сухота в устата
Хепато-билиарни нарушения
Много чести: Повишения на чернодробните трансаминази (ALT/AST; вж. точка 4.4).
Изследвания
Много чести: Намален общ билирубин, повишена GGT, повишени плазмени нива на пролактин12
9 След краткосрочно лечение (медиана на продължителност 22 дни) повишаване на теглото > 7% от изходното телесно тегло (kg) е много често (40,6 %), > 15% от изходното телесно тегло е често (7,1 %), а > 25 % е често (2,5 %). При дългосрочна експозиция (поне 24 седмици) 89,4 % наддават > 7 %, 55,3 % наддават > 15 %, а 29,1 % наддават > 25% от изходното си телесно тегло.
10 Наблюдават се за нормални изходни нива на гладно (< 1,016 mmol/l), които нарастват до най-висока стойност (> 1,467 mmol/l), и промени от референтните граници в изходните нива на триглицеридите на гладно (> 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) до най-висока стойност
(> 1,467 mmol/l).
11 Промени в изходните нива на общия холестерол на гладно спрямо нормалните (< 4,39 mmol/l)
до най-висока стойност (> 5,17 mmol/l) са наблюдавани често. Промени от референтните граници в изходните нива на общия холестерол на гладно (> 4,39 - < 5,17 mmol/l) до най-висока стойност (> 5,17 mmol/l) са много чести.
12 Повишени плазмени нива на пролактин са докладвани при 47,4% от пациентите в юношеска възраст.
4.9 Предозиране
Признаци и симптоми
Много чести симптоми при предозиране (честота >10%) включват тахикардия, възбуда/агресивност, дизартрия, различни екстрапирамидни симптоми и нарушение на съзнанието, вариращо от седиране до кома.
Други медицински значими последици на предозирането са делир, конвулсии, кома, възможен невролептичен малигнен синдром, потискане на дишането, аспирация, хипертония или хипотония, ритьмни нарушения на сърцето (< 2% от случаите на предозиране) кардиопулмонарен арест. Фатални последици са докладвани при остро предозиране с доза от порядъка на 450 mg, но също е докладвано преживяване след остро предозиране с приблизително 2 g оланзапин перорално.
Мерки при предозиране
За оланзапин няма специфичен антидот. Не се препоръчва предизвикване на повръщане. Могат да бъдат показани стандартните мерки за лечение на предозиране (т.е. стомашна промивка, приемане на активен въглен). Едновременното прилагане на активен въглен е показало намаляване на пероралната бионаличност на оланзапин с 50 до 60%.
Трябва да се започне симптоматично лечение и проследяване на жизнените функции в съответствие с клиничното състояние, включително и лечение на хипотонията и циркулаторния колапс и поддръжка на дихателната функция. Да не се използват адреналин, допамин или други симпатикомиметични средства с бета-агонистична активност, тъй като бета-стимулацията може да влоши хипотонията. Мониторирането на сърдечно-съдовата система е необходимо за улавяне на възможни аритмии. Внимателното медицинско наблюдение и мониториране трябва да продължи до възстановяването на пациента.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: антипсихотични средства, диазепини, оксазепини и тиазепини.
АТСкод:N05AH03.
Оланзапин е антипсихотично, антиманийно и стабилизиращо настроението средство, което показва широк фармакологичен профил по отношение на множество рецепторни системи.
В предклинични проучвания е доказан афинитетът на оланзапин към редица рецептори (Ki; <100 nМ) за серотонин 5 НТ2А/2С, 5 НТЗ, 5 НТ6; допамин Dl, D2, D3, D4, D5; холинергични мускаринови рецептори ml - m5; алфа1- адренергични; и хистаминови H1 рецептори. Проучванията с оланзапин върху поведението при животни показва 5НТ, допаминов и холинергичен антагонизъм, отговарящ на рецептор-свързващия профил. In vitro оланзапин показва по-голям афинитет към серотониновите 5НТ2, отколкото допаминовите D2 рецептори и по-голяма 5 НТ2 активност в сравнение с D2 активността при in vivo модели. Електрофизиологичните изследвания показват, че оланзапин селективно намалява активирането на мезолимбичните (А 10) допаминергични неврони, като в същото време ефектът му върху пътищата в стриатума, участващи в моторните функции (А9), е малък. Оланзапин намалява кондиционирания отговор на отбягването, което е тест, показателен за антипсихотична активност в дози по-ниски от тези, водещи до каталепсия, което е характерно за моторните нежелани ефекти. За разлика от някои други антипсихотични средства, оланзапин усилва отговора в условия на „анксиолитичен" тест.
Проучвания с позитрон-емисионна томография (PET) при здрави доброволци, оланзапин в единична перорална доза (10 mg) показва по-голямо свързване с 5НТ2А, в сравнение с допаминовите D2 рецептори. Освен това, образно изследване чрез единична фотон-емисионна компютърна томография (SPECT) при пациенти с шизофрения показва, че при пациентите чувствителни към оланзапин има по-малко свързване с D2 в стриатума в сравнение с пациентите, чувствителни към други антипсихотични средства и рисперидон, като тази находка е сравнима с тази при клозапин-чувствителните пациенти.
В две от две плацебо-контролирани и в две от три сравнителни контролирани проучвания при повече от 2 900 пациенти с шизофрения, проявена както с наличието на положителни, така и отрицателни симптоми, оланзапин показва статистически значимо подобрение както на негативните, така и на позитивните симптоми.
В мултинационално, двойно-сляпо, сравнително проучване върху шизофренията, шизоафективните или подобни нарушения, включващо 1481 пациента с различна степен на свързани с това симптоми на депресия (изходна средна стойност 16,6 по скалата на Montgomery-Asberg за класифициране на депресията), проспективния вторичен анализ на промяната на изходния спрямо крайния скор на настоението, показва статистически значимо подобрение (р= 0,001) в полза на оланзапин (-6,0) спрямо халоперидол (-3,1).
При пациенти с манийни епизоди или смесени епизоди при биполарни разстройства, оланзапин показва по-висока ефективност както спрямо плацебо, така и спрямо валпроат семинатрий (дивалпроекс) в намаляване на симптомите на мания за повече от 3 седмици. Оланзапин също показва сравнима с халоперидол ефикасност, изразена с частта пациенти, получили ремисйя на симптоми на мания и на депресия за 6 и 12 седмици лечение. В проучване с оланзапин в комбинация с литий или валпроат за минимум 2 седмици, добавянето на оланзапин 10 mg (комбинирано лечение с литий или валпроат) е довело до по-голяма редукция на симптомите на мания в сравнение със самостоятелното приложение на литий или валпроат след 6 седмици.
В 12-месечно проучване при профилактика на рецидиви на манийни епизоди, при пациенти, получили ремисия при лечение с оланзапин и рандомизирани да получават оланзапин или плацебо, оланзапин е показал статистически значимо превъзходство спрямо плацебо по отношение на първичните крайни точки за профилактика на рецидиви на манийни епизоди при биполярно разстройство. Оланзапин също е показал статистически значимо предимство спрямо плацебо по отношение на предотвратяване на рецидиви както на мания, така и на депресия.
При второ 12-месечно проучване при профилактика рецидиви на манийни епизоди, пациенти, при които е постигната ремисия с комбинирано лечение оланзапин и литий, рандомизирани да получават оланзапин или литий самостоятелно, оланзапин е показал не по-голямо превъзходство спрямо литий по отношение на първичните крайни точки за профилактика на рецидиви на биполярно разстройство (оланзапин 30,0%, литий 38,3%; р=0,055).
При 18-месечно проучване на комбинирано лечение на манийни или смесени епизоди при пациенти, стабилизирани с оланзапин плюс лекарства стабилизиращи настроението (литий или валпроат), продължителното лечение с оланзапин, съвместно с литий или валпроат не е статистически по-добро спрямо литий или валпроат самостоятелно, по отношение отлагане на обострянето на биполярното разстройство, съгласно критериите за синдрома.
Педиатрична популация
Опитът при юноши (възраст 13 до 17 години) е ограничен до краткосрочни данни за ефективност при шизофрения (6 седмици) и при мания, свързана с биполярно разстройство тип I (3 седмици), при по-малко от 200 юноши. Оланзапин е използван като флексибилна доза, започваща от 2,5 и стигаща до 20 mg/дневно. При лечение с оланзапин юношите наддават значително повече на тегло в сравнение с възрастните. Степента на промени в общия холестерол, LDL холестерола, триглицеридите на гладно и пролактина (вж. точки 4.4 и 4.8) е по-голяма при юноши, отколкото при възрастни. Няма данни за поддържане на ефекта, а данните за дългосрочната безопасност са ограничени (вж. точки 4.4 и 4.8).
5.2 Фармакокинетични свойства
Оланзапин таблетки, диспергиращи се в устата са биоеквивалентни на оланзапин филмирани таблетки с подобна скорост и и степен на абсорбция. Оланзапин таблетки, диспергиращи се в устата могат да бъдат използвани като алтернатива на оланзапин филмирани таблетки.
Оланзапин се абсорбира добре след перорално приложение като достига максимални плазмени концентрации между 5-ия и 8-ия час. Абсорбцията не се повлиява от приема на храна. Абсолютната бионаличност след перорално приложение в сравнение с интравенозно приложение не е определяна.
Оланзапин се метаболизира в черния дроб чрез конюгиране и окисление. Главният метаболит в кръвта е 10-N-глюкоронид, който не преминава през кръвно-мозъчната бариера. За образуването на метаболитите N-дезметил и 2-хидроксиметил допринасят цитохроми Р450-CYP1A2 и P450-CYP2D6. In vivo и двата метаболита показват значително по-ниска фармакологична активност, отколкото оланзапин в изследвания при животни. Главната фармакологична активност се дължи на изходния оланзапин. След перорално приложение, средният терминален елиминационен полуживот на оланзапин при здрави лица варира в зависимост от възрастта и пола.
При здрави лица в напреднала възраст (65 г. и повече) средният елиминационен полуживот е удължен в сравнение с по-младите лица (51,8 срещу 33,8 часа), а клирънсът намален (17,5 срещу 18,2 l/час). Фармакокинетичната вариабилност, която се наблюдава при лица в напреднала възраст не се отличава от тази при по-младите лица. При 44 пациенти с шизофрения на възраст над 65 г. дози от 5 до 20 mg/ден не са били свързани с някакъв различен профил на нежелани събития.
При жени средния елиминационен полуживот е леко удължен (36,7 срещу 32,3 часа) в сравнение с този при мъжете, а клирънсът е редуциран (18,9 срещу 27,3 l/час). Въпреки това, профилът на безопасност на оланзапин (5-20 mg) е сравним между жените (n=467) и мъжете (n=869).
Не е установена значима разлика в средния елиминационен полуживот (37,7 спрямо 32,4 часа), както и в клирънса (21,2 спрямо 25,0 l/час) между пациентите с увредена бъбречна функция (креатининов клирънс <10 ml/min) и здравите индивиди. Проучванията показват, че около 57% от белязания с радиоактивни изотопи оланзапин се установява в урината главно под формата на метаболити.
При пушачи с лекостепенна чернодробна дисфункция, средният елиминационен полуживот (39,3 часа) е удължен, а клирънсът (18,0l/час) намален, в сравнение със здрави непушачи (съответно 48,8 часа и 14,1 l/час).
При непушачи (мъже и жени) средният елиминационен полуживот е удължен (38,6 спрямо 30,4 часа), а клирънсът е намален (18,6 срещу 27,7 l/час) в сравнение с пушачи.
Плазменият клирънс на оланзапин е по-нисък при пациентите в напреднала възраст, в сравнение с по-младите индивиди, при жените в сравнение с мъжете, както и при непушачите в сравнение с пушачите. Въпреки това, значимостта на влиянието на възрастта, пола или пушенето върху клирънса на оланзапин и върху неговия полуживот е твърде малка, в сравнение с общата вариабилност между отделните индивиди.
Не е установена разлика във фармакокинетичните параметри при проучвания проведени с европейци, японци и китайци.
Свързването на оланзапин с плазмените протеини е 93% при концентрации в рамките от 7 до около 1 000 ng/ml. Оланзапин се свързва главно с албумина и алфа-1 киселия гликопротеин.
Педиатрична популация
Юноши (възраст 13 до 17 години): Фармакокинетиката на оланзапин е подобна при юноши и възрастни. В клинични проучвания средната експозиция на оланзапин е около 27% по-висока при юноши. Демографските различия между юноши и възрастни включват по-ниско средно телесно тегло и по-малък брой пушачи при юношите. Подобни фктори е възможно да съдействат за по-високата средна експозиция, наблюдавана при юноши.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Остра (при единична доза) токсичност
Признаците на токсичност при перорален прием при гризачите са характерни за мощните невролептици: хипоактивност, кома, тремор, клонични конвулсии, саливация, и потискане на наддаването. Средните летални дози са приблизително 210 mg/kg (за мишки) и 175 mg/kg (за плъхове). Кучетата понасят единична доза до 100 mg/kg без да се наблюдава летален изход. Към клиничните признаци спадат седиране, атаксия, тремор, ускорен сърдечен ритъм, затруднено дишане, миоза, и анорексия. При маймуни единични перорални дози до 100 mg/kg водят до прострация, а високите дози и до непълна загуба на съзнание.
Токсичност при многократно приложение
В проучвания върху мишки с продължителност до 3 месеца и върху плъхове и кучета с продължителност съответно до 1 година, преобладаващи ефекти са потискане на ЦНС, антихолинергични ефекти и периферни хематологични нарушения. Развива се толеранс към потискането на ЦНС. Параметрите на растежа намаляват при високи дози. При плъховете са наблюдавани обратими ефекти, които са в резултат на повишени нива на пролактина и включват: намаляване теглото на яйчниците и матката, както и морфологични промени във влагалищния епител и в млечните жлези.
Хематологична токсичност
Ефекти върху хематологичните параметри се установяват при всички изследвани видове животни, включително дозо-зависимо понижение на циркулиращите левкоцити при мишки и неспецифично намаление на броя на циркулиращите левкоцити при плъхове; не се установяват обаче доказателства за костномозъчна цитотоксичност. При ограничен брой кучета, лекувани с дози от 8 или 10 mg/kg/ден (общата експозиция на оланзапин [площ под кривата] е 12 до 15 пъти по-висока от тази при човека, при прием на доза от 12 mg дневно), се наблюдава обратима неутропения, тромбоцитопения или анемия. При цитопенични кучета не са наблюдавани нежелани ефекти върху прогениторните клетки или пролифериращите клетки в костния мозък.
Репродуктивна токсичност
Оланзапин няма тератогенен ефект. Седацията повлиява купулативните способности на мъжките плъхове. Половият цикъл се засяга при дози от 1,1 mg/kg (3 пъти по-високи от максималната доза при хората), а репродуктивните параметри са засегнати при плъхове, на които е давана доза от 3 mg/kg (9 пъти по-висока от максималната доза при човека). В поколението на плъховете, на които е даван оланзапин се наблюдава забавяне в развитието и намаляване нивото на активност.
Мутагенност
Оланзапин не е показал мутагенност или кластогенност, при проведените пълни стандартни тестове, включващи бактериалния мутационен тест и in vitro и in vivo тестовете при бозайници.
Канцерогенност
Резултатите от изследванията върху мишки и плъхове показват, че оланзапин не е канцерогенен.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощните вещества
Кросповидон (тип А),
Лактоза монохидрат
Силициев диоксид, хидрофобен колоиден,
Хидроксипропилцелулоза,
Ментов аромат съдържащ:
ментово масло,
обезтерпенено ментово масло,
евкалиптол,
ментон,
изоментон,
метален ацетат,
ментол,
Талк,
Магнезиев стеарат.
6.2. Несъвместимости
Не е приложимо.
6.3. Срок на годност
2 години.
6.4. Специални условия на съхранение
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина и влага.
6.5. Данни за опаковката
Картонена кутия, съдържаща PA/Al/PVC - блистери с алуминиево фолио с 10, 28, 30, 35, 56, 60 and 70 таблетки.
Не всички видове опаковки може да бъдат пуснати в продажба.
6.6. Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
IWA Consulting Aps 01by Center 18-20 4600 K0ge Дания
