Esmya 5 mg tablets/Есмия
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Esmya 5 mg tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Esmya 5 mg tablets
Есмия 5 mg таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 5 mg улипристалов ацетат (ulipristal acetate).
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Esmya 5 mg tablets/
Таблетка
Бяла до почти бяла, кръгла, двойноизпъкнала таблетка с диаметър 7 mm, гравирана с „ES5" от едната страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Улипристалов ацетат е показан за предоперативно лечение на умерени до тежки симптоми на маточни фиброзни тумори при възрастни жени в репродуктивна възраст.
Улипристалов ацетат е показан за интермитентно лечение на умерени до тежки симптоми на маточни фиброзни тумори при възрастни жени в репродуктивна възраст.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировка
Лечението се състои от една таблетка от 5 mg, която се приема веднъж дневно, за курсове на лечение, всеки от които с продължителност до най-много 3 месеца. Таблетките може да се приемат със или без храна.
Курсовете на лечение трябва да започват само при възникване на менструация:
- Първият курс на лечение трябва да започне през първата седмица от менструацията.
- Повторните курсове на лечение трябва да започват най-рано през първата седмица на втората менструация след завършването на предшестващия курс на лечение.
Лекуващият лекар трябва да обясни на пациентката необходимостта от периоди без лечение. Повтарящото се интермитентно лечение е проучено до 4 интермитентни курса на лечение.
Ако пациентка пропусне доза, то тя трябва да приеме улипристалов ацетат веднага щом е възможно. Ако дозата е пропусната и са изминали повече от 12 часа, пациентката не трябва да приема пропуснатата доза, а просто да продължи с обичайната си схема на прилагане.
Специална популация
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациентки с леко до умерено бъбречно увреждане. Поради липса на специфични проучвания улипристалов ацетат не се препоръчва при пациентки с тежко бъбречно увреждане, освен ако пациентката не се проследява внимателно (вж. точки 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациентки с леко чернодробно увреждане. Поради липса на специфични проучвания улипристалов ацетат не се препоръчва при пациентки с
умерено или тежко чернодробно увреждане, освен ако пациентката не се проследява внимателно (вж. точки 4.4 и 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответно приложение на улипристалов ацетат в педиатричната популация. Безопасността и ефикасността на улипристалов ацетат са установени единствено при жени на възраст 18 и повече години.
Начин на приложение
Перорално приложение. Таблетките трябва да се гълтат с вода.
4.3 Противопоказания/Esmya 5 mg tablets/
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1. Бременност и кърмене.
Генитално кървене с неизвестна етиология или поради причини, различни от маточни фиброзни тумори.
Карцином на матката, маточната шийка, яйчниците или гърдата.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Улипристалов ацетат трябва да се предписва след точна диагноза. Преди лечението трябва да бъде изключена бременност. При съмнения за бременност, преди започване на нов курс на лечение, трябва да се направи тест за бременност.
Контрацепция
Не се препоръчва едновременната употреба на съдържащи само прогестаген контрацептиви, прогестаген освобождаващо вътрематочно изделие или комбинирани перорални контрацептивни таблетки (вж. точка 4.5). Въпреки че повечето жени, приемащи терапевтична доза улипристалов ацетат, имат ановулация, по време на лечението се препоръчва използването на нехормонален контрацептивен метод.
Ендометриални изменения
Улипристалов ацетат има специфично фармакодинамично действие върху ендометриума: При пациентките, лекувани с улипристалов ацетат, могат да бъдат наблюдавани изменения в хистологията на ендометриума. Тези изменения са обратими след преустановяване на лечението.
Тези хистологични изменения се обозначават като „Свързани с модулатора на прогестероновите рецептори ендометриални изменения" (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes, PAEC) и не трябва да се бъркат с ендометриална хиперплазия (вж. точки 4.8 и 5.1).
Освен това, по време на прилагане на лечението може да възникне обратимо удебеляване на ендометриума.
В случай на повтарящо се интермитентно лечение се препоръчва периодично проследяване на ендометриума. Това включва ежегодно ултразвуково изследване, което се прави след възобновяване на менструацията по време на периода без лечение.
Ако бъде забелязано удебеляване на ендометриума, което персистира след възобновяване на менструацията по време на периодите без лечение или повече от 3 месеца след края на курсовете на лечение, и/или ако характеристиката на кръвотечението се промени (вижте по-долу точка „Характеристика на кръвотечението"), трябва да се направят изследвания, включително биопсия на ендометриума, с цел да се изключат други подлежащи заболявания включително ендометриален рак.
В случай на хиперплазия (без атипия) трябва да се препоръча проследяване съгласно обичайната клинична практика (напр. контролно проследяване след З месеца). В случай на атипична хиперплазия се пристъпва към изследванията и лечението съгласно обичайната клинична практика.
Всеки курс на лечение трябва да има продължителност не повече от З месеца, тъй като рискът от нежелано повлияване на ендометриума е неизвестен, ако лечението се удължи, без да има прекъсване.
Характеристика на кръвотечението
Пациентките трябва да бъдат информирани, че лечението с улипристалов ацетат обичайно води до значително намаляване на менструалната кръвозагуба или аменорея през първите iO дни от лечението. Ако прекомерното кървене персистира, пациентките трябва да уведомят лекаря си. Менструацията обичайно се възобновява до 4 седмици след края на всеки курс на лечение. Ако по време на повтарящото се интермитентно лечение след първоначалното намаляване на кървенето или аменореята възникне променена характеристика при персистиращо или неочаквано кръвотечение, като например интерменструално кръвотечение, трябва да се направят изследвания на ендометриума, включващи биопсия на ендометриума за изключване на други обуславящи състояния, включително ендометриален рак.
Повторното интермитентно лечение е проучено при максимум до 4 интермитентни курса на лечение.
Бъбречно увреждане
Не се очаква бъбречното увреждане значително да промени елиминирането на улипристаловия ацетат. Поради липса на специфични проучвания, улипристалов ацетат не се препоръчва при пациентки с тежко бъбречно увреждане, освен ако пациентката не се проследява внимателно (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Липсва терапевтичен опит от приложението на улипристалов ацетат при пациентки с чернодробно увреждане. Очаква се чернодробното увреждане да промени елиминирането на улипристалов ацетат, като води до увеличена експозиция (вж. точка З.2). Това не се счита за клинично значимо при пациентките с леко нарушение на чернодробната функция. улипристалов ацетат не се препоръчва за употреба при пациентки с умерено или тежко чернодробно увреждане, освен ако пациентката не се проследява внимателно (вж. точка 4.2).
Едновременно прилагани лечения
Не се препоръчва едновременното прилагане на улипристалов ацетат и умерени (например, еритромицин, сок от грейпфрут, верапамил) или мощни (например, кетоконазол, ритонавир, нефазодон, итраконазол, телитромицин, кларитромицин) инхибитори на CYP3A4 (вж. точка 4.5).
Не се препоръчва едновременната употреба на улипристалов ацетат с мощни ензимни индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин, pифaбyтин, карбамазепин, oкcкapбaзепин, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал, примидон, жълт кантарион, ефавиренц, невирапин, продължително прилагане на ритонавир) (вж. точка 4.5).
Пациентки с астма
Не се препоръчва употребата при жени с тежка астма, която е недостатъчно добре контролирана с перорални глюкокортикоиди.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Потенциал на други лекарствени продукти да влияят на улипристалов ацетат:
Хормонални контрацептиви
Улипристалов ацетат има стероидна структура и действа като селективен модулатор на прогестероновия рецептор с предимно инхибиторни ефекти върху него. Ето защо е вероятно хормоналните контрацептиви и прогестагените да понижат ефикасността на улипристалов ацетат посредством компетитивно действие върху прогестероновия рецептор. Затова не се препоръчва едновременното приложение на лекарствени продукти, съдържащи прогестаген (вж. точка 4.4 и 4.б).
Инхибитори на CYP3A4
След приложение на умерения инхибитор на CYP3A4 еритромицин пропионат (З00 mg два пъти дневно в продължение на 9 дни) при здрави доброволки Cmax и AUC на улипристалов ацетат се увеличават съответно 1,2 и 2,9 пъти. AUC на активния метаболит на улипристалов ацетат се увеличава i,5 пъти, докато неговата Cmax се понижава (изменение от 0,52 пъти).
След прилагане на мощния инхибитор на CYP3A4 - кетоконазол (400 mg веднъж дневно в продължение на 7 дни) на здрави доброволки, Cmax и AUC на улипристалов ацетат са нараснали съответно 2 и З,9 пъти; стойността на AUC на активния метаболит на улипристалов ацетат е нараснала 2,4 пъти, докато Cmax на активния метаболит е намаляла (промяна с 0,З3 пъти).
Не се счита за необходимо коригиране на дозата за приложение на улипристалов ацетат при пациентки, приемащи леки инхибитори на CYP3A4. Не се препоръчва едновременното приложение на умерени или мощни инхибитори на CYP3A4 с улипристалов ацетат (вж. точка 4.4).
Индуктори на CYP3A4
Прилагането на мощен индуктор на CYP3A4 - рифампицин (300 mg дневно в продължение на 9 дни) на здрави доброволки е довело до изразено намаляване на Cmax и AUC на улипристал ацетат и неговия активен метаболит с 90 % или повече и намаляване на полуживота на улипристал ацетат 2,2 пъти, което съответства на приблизително 10-кратно понижаване на експозицията на улипристал ацетат. Не се препоръчва едновременното приложение на улипристалов ацетат с мощни индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин, pифaбyтин, карбамазепин, oкcкapбaзепин, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал, примидон, жълт кантарион, eфaвиpенц, невирапин, продължително прилагане на ритонавир) (вж. точка 4.4).
Лекарствени продукти повлияващи стомашното рН
Приложението на улипристалов ацетат (таблетка 10 mg) заедно с инхибитора на протонната помпа езомепразол (20 mg дневно за б дни) води до приблизително 6З% по-ниска средна стойност на Cmax, забавяне на tmax (от медиана 0,7З часа на 1,0 часа) и 13% по-висока средна стойност на AUC. Не се очаква този ефект на лекарствените продукти, които увеличават стомашното рН, да има клинично значение за ежедневния прием на таблетките улипристалов ацетат.
Потенциал на улипристалов ацетат да влияе на други лекарствени продукти:
Хормонални контрацептиви
Улипристалов ацетат може да влияе на действието на хормоналните контрацептивни лекарствени продукти (съдържащи единствено прогестаген контрацептиви, прогестаген освобождаващи изделия или комбинирани перорални контрацептиви) и прогестагена, прилаган поради други причини. Затова не се препоръчва едновременното приложение на лекарствени продукти, съдържащи прогестаген (вж. точка 4.4 и 4.б). До 12 дни след прекратяването на лечението с улипристалов ацетат не трябва да бъдат приемани лекарствени продукти, съдържащи прогестаген.
Субстрати на P-gp
In vitro данни показват, че улипристалов ацетат може да бъде инхибитор на P-gp в клинично значими концентрации в стената на стомаха и червата по време на резорбцията. Едновременното прилагане на улипристалов ацетат и субстрати на P-gp не е изследвано и взаимодействие не може да бъде изключено. Резултатите от in vivo изследвания показват, че улипристалов ацетат (приложен еднократно като 10 mg таблетка) 1,5 часа преди прилагането на субстрата на P-gp фексофенадин (60 mg) няма клинично значими ефекти върху фармакокинетиката на фексофенадина. Поради това се препоръчва едновременното прилагане на улипристалов ацетат със субстрати на P-gp (например, дабигатран етексилат, дигоксин, фексофенадин) да бъде разделено във времето с разлика от най-малко 1,5 часа.
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Контрацепция при жените
Възможно е улипристалов ацетат да си взаимодейства неблагоприятно със съдържащи единствено прогестаген контрацептиви, прогестаген освобождаващи изделия или комбинирани перорални контрацептиви, затова не се препоръчва едновременната им употреба. Въпреки че повечето жени, приемащи терапевтична доза улипристалов ацетат, имат ановулация, по време на лечението се препоръчва използването на нехормонален контрацептивен метод (вж. точки 4.4 и 4.5).
Бременност
Улипристалов ацетат е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3). Няма или има ограничени данни от употребата на улипристалов ацетат при бременни. Въпреки че не е наблюдаван тератогенен потенциал, данните при животни по отношение на репродуктивната токсичност са недостатъчни (вж. точка 5.3).
Кърмене
Наличните токсикологични данни при животни показват екскреция на улипристалов ацетат в млякото (за подробности вж. точка 5.3). Улипристалов ацетат се екскретира в кърмата. Ефектът върху новороденото/кърмачето не е проучван. Не може да бъде изключен риск за новородените/кърмачетата. Улипристалов ацетат е противопоказан по време на кърмене (вж. точки 4.3 и 5.2).
Фертилитет
Повечето жени, приемащи терапевтична доза улипристалов ацетат, имат ановулация, но нивото на фертилитета при многократно прилагане не е проучено.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Улипристалов ацетат повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини, тъй като след приема му се наблюдава леко замайване.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Esmya 5 mg tablets/
Обобщение на профила на безопасност
Безопасността на улипристалов ацетат е оценена при 1053 жени с маточни фиброзни тумори, лекувани с 5 mg или 10 mg улипристалов ацетат по време на фаза III проучвания. Най-честата находка при клиничните изпитвания е аменорея (79, 2%), която се счита за желан резултат за пациентките (вж. точка 4.4).
Най-честата нежелана реакция са горещи вълни. Повечето нежелани реакции са леки и умерени (95,0%), не водят до прекъсване на приложението на лекарствения продукт (98,0%) и отшумяват спонтанно.
От тези 1053 жени безопасността на повтарящите се интермитентни курсове на лечение (всеки от които е с продължителност не повече от 3 месеца) е оценена при 551 жени с маточни фиброзни тумори, лекувани с 5 или 10 mg улипристалов ацетат в условията на две проучвания от фаза III (включващи 446 жени с експозиция на четири интермитентни курса на лечение, от които 53 с експозиция на осем интермитентни курса на лечение) и е демонстриран профил на безопасност, подобен на профила, наблюдаван при един курс на лечение.
Табличен списък на нежеланите реакции
Въз основа на сборните данни от четири проучвания фаза III при пациентки с маточни фиброзни тумори, лекувани в продължение на 3 месеца, се съобщават следните нежелани реакции. Нежеланите реакции, изброени по-долу, са подредени по честота и системо-органен клас. При всяко групиране по честота нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Честотите се определят като много чести (> 1/10), чести (>1/100 до <1/10), нечести (>1/1 000 до <1/100), редки (>1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Нежелани реакции по време на курс на лечение 1
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | Редки | С неизвестна честота |
| Нарушения на имунната система |
Свръхчувствителност към лекарства* |
||||
| Психични нарушения |
Тревожност Емоционални нарушения |
||||
| Нарушения на нервната система | Главоболие* | Замайване |
|||
| Нарушения на ухото и лабиринта |
Световъртеж |
||||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Епистаксис |
||||
| Стомашно-чревни нарушения |
Коремна болка Гадене | Сухота в устата Запек |
Диспепсия Метеоризъм |
||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан |
Акне |
Алопеция** Суха кожа Хиперхидроза |
Ангиоедем | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Мускулно-скелетни болки | Болки в гърба |
|||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Незадържане на урината |
||||
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата |
Аменорея Удебеляване на ендометриума * |
Горещи вълни* Болка в малкия таз Кисти на яйчниците * Напрегнатост/ болка в гърдите |
Маточни кръвотечения* Метрорагии Генитални течения Неприятно усещане в гърдите |
Разкъсване на яйчникови кисти* Подуване на гърдите |
|
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение |
Умора | Оток Астения |
|||
| Изследвания | Повишено тегло | Повишен холестерол в кръвта Повишени триглицериди в кръвта |
* Вижте точка „Описание на определени нежелани реакции"
**Буквалният термин, означаващ лек косопад е кодиран като термина „алопеция"
При сравняване, при повтарящите се курсове на лечение, общата честота на нежеланите реакции е по-ниска при последващите курсове на лечение спрямо първия курс на лечение и всяка една нежелана реакция е по-рядка или остава в същата категория по честота (с изключение на диспепсията, която попада в категорията на нечестите нежелани реакции по време на терапевтичен курс 3, на базата на данни за появата им при един пациент).
Описание на определени нежелани реакции
Удебеляване на ендометриума
При употребата на улипристалов ацетат до края на първия 3-месечен курс на лечение при 10-15% от пациентките се наблюдава удебеляване на ендометриума (> 16 тт, измерено посредством ултразвук или ЯМР в края на лечението). При последващите курсове на лечение удебеляването на ендометриума се среща с по-ниска честота (съответно 4,9% и 3,5% от пациентите в края на втория и четвъртия курс на лечение). Удебеляването на ендометриума отминава след спиране на лечението и възобновяване на менструацията.
Освен това обратимите ендометриални изменения се обозначават като РАЕС и се различават от ендометриалната хиперплазия. Ако материали от хистеректомия или ендометриална биопсия бъдат изпратени за хистологично изследване, патологът трябва да бъде информиран, че пациентката е приемала улипристалов ацетат (вж. точки 4.4 и 5.1).
Горещи вълни
Горещи вълни се съобщават от 8,1% от пациентките, но честотите варират при отделните изпитвания. При контролираното с активен компаратор проучване честотите са 24% (10,5% умерени или тежки) за улипристалов ацетат и 60,4% (39,6% умерени или тежки) за лекуваните с леупрорелин пациентки. В плацебо-контролирано проучване, честотата на горещи вълни е била 1,0% при улипристал ацетат и 0% за плацебо. През първия 3-месечен курс на лечение в рамките на двете дългосрочни изпитвания фаза III честотата на горещите вълни е била съответно 5,3% и 5,8% за улипристалов ацетат.
Свръхчувствителност към лекарства
Симптоми на свръхчувствителност към лекарства като генерализиран оток, сърбеж, обрив, подуване на лицето или уртикария се съобщават при 0,4% от пациентките в изпитвания фаза III.
Главоболие
При 5,8% от пациентките се съобщава леко до умерено по тежест главоболие.
Кисти на яйчниците
При 1,0% от пациентките по време и след лечението се наблюдават функционални кисти на яйчниците и в повечето случаи изчезват спонтанно до няколко седмици.
Маточни кръвотечения
Пациентките с тежко менструално кървене, дължащо се на маточни фиброзни тумори, са изложени на повишен риск от прекомерно кървене, което може да наложи хирургическа намеса. Съобщават се няколко случая по време на лечението с улипристалов ацетат или в рамките на 2-3 месеца след спирането му.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V. "
4.9 Предозиране
Опитът с предозиране на улипристалов ацетат е ограничен.
При ограничен брой пациентки са прилагани единични дози до 200 mg и 50 mg дневни дози в продължение на 10 последователни дни, но не се съобщават тежки или сериозни нежелани реакции.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Полови хормони и модулатори на половата система, прогестерон-рецепторни модулатори.
ATC код: G03XB02.
Улипристалов ацетат е перорално активен, синтетичен, селективен модулатор на прогестероновия рецептор, характеризиращ се с тъканно специфичен, частично антагонистичен ефект спрямо прогестерона.
Механизъм на действие
Улипристалов ацетат упражнява пряк ефект върху ендометриума.
Улипристалов ацетат упражнява пряко действие върху фиброзните тумори, като намалява размера им чрез инхибиране на клетъчната пролиферация и индуциране на апоптозата.
Фармакодинамични ефекти
Ендометриум
При започване на ежедневно приложение на доза 5 mg по време на менструалния цикъл повечето участнички (включително тези с миоми) завършват първата си менструация, но след това нямат до спиране на лечението. При спирането на лечението с улипристалов ацетат менструалните цикли като цяло се възобновяват до 4 седмици.
Прякото действие върху ендометриума води до клас-специфични хистологични изменения, наричани PAEC. Обикновено хистологичната находка представлява неактивен и слабо пролифериращ епител, свързан с асиметрия на стромалния и епителния растеж, водеща до проминиращи кистозно разширени жлези с примесени естрогенови (митотични) и прогестинови (секреторни) епителни ефекти. Такава находка се наблюдава при приблизително 60% от пациентките, лекувани с улипристалов ацетат в продължение на 3 месеца. След прекратяване на лечението тези изменения са обратими. Тези изменения не трябва да се бъркат с ендометриална хиперплазия.
Около 5% от пациентките в репродуктивна възраст, които изпитват тежко менструално кървене, имат дебелина на ендометриума над 16 mm. При около 10-15% от пациентките, лекувани с улипристалов ацетат, ендометриумът може да се удебели (> 16 mm) по време на първия 3-месечен курс на лечение. В случай на повтарящи се курсове на лечение, удебеляването на ендометриума се наблюдава по-рядко (при 4,9% от пациентите след втория курс на лечение и при 3,5% след четвъртия курс на лечение). Това удебеляване изчезва след прекратяване на лечението и възобновяване на менструацията. Ако удебеляването на ендометриума персистира след възобновяване на менструацията по време на периодите без лечение или в течение на повече от 3 месеца след края на курса на лечението, може да се наложи да бъде изследвано според обичайната клинична практика, за да се изключат други обуславящи състояния.
Хипофиза
Дневна доза 5 mg улипристалов ацетат инхибира овулацията при повечето пациентки, както става ясно от нивата на прогестерон, които се задържат около 0,3 ng/ml.
Дневна доза 5 mg улипристалов ацетат частично потиска нивата на FSH, но серумните нива на естрадиол се запазват в средния фоликуларен диапазон при повечето пациентки и са сходни с тези при пациентките, приемали плацебо.
Улипристалов ацетат не повлиява серумните нива на TSH, ACTH или пролактина.
Клинична ефикасност и безопасност
Предоперативно приложение:
Ефикасността на фиксирани дози улипристалов ацетат от 5 mg и 10 mg веднъж дневно е оценена при две рандомизирани, двойнослепи, 13-седмични проучвания фаза III, включващи пациентки с много тежко менструално кървене, свързано с маточни фиброзни тумори. Изпитване 1 е двойносляпо и контролирано с плацебо. При включването в него се изисква пациентките да имат анемия (Hb < 10,2 g/dl) и всичките приемат перорално желязо в доза 80 mg Fe++ в допълнение към изпитвания лекарствен продукт. Изпитване 2 включва активния компаратор леупрорелин в доза 3,75 mg веднъж месечно, приложен чрез интрамускулна инжекция. При него за поддържане на заслепяването се използва метод с двойно маскиране. При двете изпитвания менструалната кръвозагуба се оценява посредством Илюстрираната диаграма за оценка на кървенето (РВАС). Оценка по РВАС > 100 през първите 8 дни от мензиса се счита, че представлява прекомерна менструална кръвозагуба.
В проучване 1 се наблюдава статистически значима разлика в намаляването на менструалната кръвозагуба в полза на пациентките, лекувани с улипристалов ацетат, спрямо плацебо (вж. таблица 1 по-долу), водещо до по-бърза и ефикасна корекция на анемията, отколкото самостоятелно прилаганото желязо. Също така пациентките, лекувани с улипристалов ацетат, имат по-голямо намаляване в размера на миомата, оценено посредством ЯМР.
В проучване 2 намаляването на менструалната кръвозагуба е подобно при пациентките, лекувани с улипристалов ацетат, и тези, лекувани с агонист на гонадотропин-освобождаващия хормон (леупрорелин). Повечето пациентки, лекувани с улипристалов ацетат, спират да кървят през първата седмица от лечението (аменорея).
Размерът на трите най-големи миоми е оценен посредством ултразвук в края на лечението (седмица 13) и в продължение на още 25 седмици без лечение при пациентките, които не са преминали хистеректомия или миомектомия. Намаляването в размера на миомите като цяло се запазва през периода на проследяване при пациентките, първоначално лекувани с улипристалов ацетат, но при лекуваните с леупрорелин настъпва известно повторно нарастване.
Таблица 1: Резултати от първичните и избрани вторични оценки за ефикасност от проучвания фаза III_
| Параметър | Проучване 1 | Проучване 1 | Проучване 1 | Проучване 2 | Проучване 2 | Проучване 2 |
| Плацебо N=48 |
Улипристалов ацетат 5 mg/ден N=95 |
Улипристалов ацетат 10 mg/ден N=94 |
Леупрорелин, 3,75 mg/месец N=93 |
Улипристалов ацетат 5 mg/ден N=93 |
Улипристалов ацетат 10 mg/ден N=95 |
|
| Менструално кървене Медиана по PBAC на изходно ниво Медиана на промяната на седмица 13 |
376 -59 |
386 -329 |
330 -326 |
297 -274 |
286 -268 |
271 -268 |
| Пациентки в аменорея на седмица 13 | 3 (6,3%) |
69 (73,4%) | 76 (81,7%)2 |
74 (80,4%) |
70 (75,3%) | 85 (89,5%) |
| Пациентки с нормализиране на менструалното кървене (оценка по PBAC < 75) на седмица 13 |
9 (18,8%) | 86 (91,5%)1 | 86 (92,5%)1 | 82 (89,1%) | 84 (90,3%) | 93 (97,9%) |
| Медиана на промяната в обема на миомите от изходно ниво до седмица 13а | +3,0% |
-21,2%3 | -12,3%4 | -53,5% | -35,6% | -42,1% |
а При проучване 1 изменението спрямо изходно ниво в общия обем на миомите е измерено посредством ЯМР. При проучване 2 изменението в обема на трите най-големи миоми е измерено посредством ултразвук. Стойностите в удебелен шрифт в маркираните клетки показват, че има значима разлика в сравненията между улипристалов ацетат и контролата. Те винаги са в полза на улипристалов ацетат.
Стойности на Р: 1 = <0,001, 2 = 0,037, 3= <0,002, 4 = <0,006.
Повтарящо се интермитентно приложение:
Ефикасността на повтарящите се курсове на лечение с фиксирани дози улипристалов ацетат 5 mg или 10 mg веднъж дневно е оценена в две проучвания фаза III, оценяващи до 4 интермитентни 3-месечни курса на лечение при пациенти с тежко менструално кървене, свързано с маточни фиброзни тумори.
Проучване 3 е отворено проучване, при което се прави оценка на улипристалов ацетат 10 mg , при което всеки от 3-месечните курсове на лечение е последван от 10-дневно двойносляпо лечение с прогестин или плацебо. Проучване 4 е рандомизирано, двойносляпо клинично проучване, което оценява улипристалов ацетат 5 mg или 10 mg.
Проучвания 3 и 4 установяват ефикасност по отношение на контролирането на симптомите от фиброзни маточни тумори (напр. маточно кръвотечение) и намаляване на размера на фиброзните тумори след 2 и след 4 курса.
При проучване 3, терапевтична ефикасност е демонстрирана в продължение на > 18 месеца от повтарящо се интермитентно лечение (4 курса с 10 mg веднъж дневно), 89,7% от пациентите са били в аменорея в края на курс на лечение 4.
При проучване 4 общо съответно 61,9% и 72,7% от пациентите са били в аменорея при завършване на курсове на лечение 1 и 2 (съответно за доза 5 mg и доза 10 mg, p=0,032); общо 48,7 % и 60,5% са били в аменорея в края на всичките четири курса на лечение (съответно за дозата от 5 mg и от 10 mg, с р=0,027). В края на курс на лечение 4, 158 (69,6%) от пациентите и 164 (74,5%) от пациентите са оценени, че са в аменорея, съответно за доза от 5 mg и доза от 10 mg ф=0,290).
Таблица 2: Резултати от първични и подбрани вторични оценки на ефикасността при дългосрочните проучвания от фаза III
| Параметър | След курс на лечение 2 (два пъти лечение по 3 месеца) Проучване 3а |
След курс на лечение 2 (два пъти лечение по 3 месеца) Проучване 4 |
След курс на лечение 4 (четири пъти лечение по 3 месеца) Проучване 3 |
След курс на лечение 4 (четири пъти лечение по 3 месеца) Проучване 4 |
| Пациенти,започващи курс на лечение 2 или 4 | 10 mg/ден N=132 |
5 mg/ден N=213 10 mg/ден N=207 |
10 mg/ден N=107 |
5 mg/ден N=178 10 mg/ден N=176 |
| Пациенти в аменореяbc | N=131 116 (88,5%) |
N=205 152 (74,1%) N=197 162 (82,2%) |
N=107 96 (89,7%) |
N=227 158 (69,6%) N=220 164 (74,5%) |
| Пациенти с контролирано кръвотечение б,в,г | Неприложимо | N=199 175 (87,9%) N=191 168 (88,0%) |
Неприложимо | N=202 148 (73,3%) N=192 144(75,0%) |
| Медиана на промяната в обема на миомата в сравнение с изходно ниво преди лечението | -63,2% |
-54,1% -58,0% |
-72,1% | -71,8% -72,7% |
а Оценката на курс на лечение 2 съотвества на курс на лечение 2 плюс едно менструално кръвотечение.
б Пациентите с липсващи стойности са изключени от анализа.
в N и % включват преждевременно прекратили участието си пациенти
г Контролираното кръвотечение се дефинира като липса на епизоди на обилни тежки кръвотечения и максимум 8-дневна продължителност на кръвотечението (без да се включват дните на маркиране) през последните 2 месеца от курса на лечение.
Във всички проучвания фаза III, включително тези с повтарящо се интермитентно лечение, са наблюдавани общо 7 случая на хиперплазия сред 789 пациенти с подходяща биопсия (0,89%). Повечето спонтанно възстановяват нормален ендотериум след възобновяване на менструацията по време на периода без лечение. Честотата на хиперплазия не се увеличава с повтарящите се интермитентни курсове на лечение, включително данните за 340 жени, преминали до 4 курса с улипристалов ацетат 5 или 10 mg, и ограничените данни за 43 жени, преминали до 8 курса с улипристалов ацетат 10 mg. Наблюдаваната честота отговаря на тази в контролните групи и разпространението, посочено в литературата за симптоматични жени преди менопауза в тази възрастова група (средно 40 години).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Esmya във всички подгрупи на педиатричната популация при маточни лейомиоми (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
След перорално приложение на единична доза от 5 mg или 10 mg, улипристалов ацетат се резорбира бързо с Cmax съответно 23,5 ± 14,2 ng/ml и 50,0 ± 34,4 ng/ml приблизително 1 h след поглъщането и AUC 0-∞ съответно 61,3 ± 31,7 ng.h/ml и 134,0 ± 83,8 ng.h/ml. Улипристалов ацетат бързо се преобразува във фармакологично активен метаболит с Cmax съответно 9,0 ± 4,4 ng/ml и 20,6 ± 10,9 ng/ml също 1 h след поглъщането и AUC 0-∞ съответно 26,0 ± 12,0 ng.h/ml и 63,6 ± 30,1 ng.h/ml.
Приложението на улипристалов ацетат (таблетка от 30 mg) заедно със закуска с високо съдържание на мазнини води до приблизително 45% по-ниска средна Cmax, забавено tmax (от медиана 0,75 часа до 3 часа) и 25% по-висока средна AUC0-<» в сравнение с приложението на гладно. Сходни резултати се получават за активния моно-N-деметилиран метаболит. Не се очаква този кинетичен ефект на храната да има клинично значение при ежедневното приложение на таблетките улипристалов ацетат.
Разпределение
Улипристалов ацетат се свързва във висока степен (> 98%) с плазмените протеини, включително албумина, алфа-1-киселия гликопротеин и липопротеините с висока и ниска плътност.
Улипристалов ацетат и неговият активен моно-N-деметилиран метаболит се екскретират в кърмата със средно съотношение AUCt кърма/плазма от 0,74 ± 0,32 за улипристалов ацетат.
Биотрансформация/Елиминиране
Улипристалов ацетат лесно се преобразува в моно-N-деметилирания и след това - в ди-N-деметилирания си метаболит. In vitro данните показват, че това се медиира предимно от изоформа 3A4 на цитохром P450 (CYP3A4). Основният път на елиминиране е чрез изпражненията, като по-малко от 10% се екскретират в урината. Терминалният полуживот на улипристалов ацетат в плазмата след единична доза от 5 mg или 10 mg се изчислява на около 38 часа със среден перорален клирънс (CL/F) от около 100 l/h.
In vitro данните показват, че улипристалов ацетат и активният му метаболит не инхибират CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 и не индуцират CYP1A2 в клинично значими концентрации. Следователно е малко вероятно приложението на улипристалов ацетат да промени клирънса на лекарствените продукти, които се метаболизират от тези ензими.
In vitro данните показват, че улипристалов ацетат и неговият активен метаболит не са субстрати на P-gp (ABCB1).
Специални популации
Не са провеждани фармакокинетични проучвания с улипристал ацетат при жени с нарушена бъбречна или чернодробна функция. Поради медиирания от CYP метаболизъм, се очаква чернодробните увреждания да променят елиминирането на улипристалов ацетат, което води до увеличена експозиция (вж. точка 4.2 и 4.4).
5.3 Предклинични данни за безопасност
Неклиничните данни не показват особен риск за хора на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане и генотоксичност.
Повечето находки в проучванията за обща токсичност са свързани с действието му върху прогестероновите рецептори (и върху глюкокортикоидните рецептори при по-високи концентрации), с антипрогестеронова активност, наблюдавана при експозиции, подобни на терапевтичните нива. В 39-седмично проучване при дългоопашати макаци при ниски дози се забелязват хистологични изменения, подобни на PAEC.
Поради механизма си на действие улипристалов ацетат има ембриолетален ефект при плъхове, зайци (при многократни дози над 1 mg/kg), морски свинчета и маймуни. Безопасността за човешкия ембрион не е известна. При дози, които са достатъчно ниски, за да поддържат бременността при животинските видове, не се наблюдава тератогенен потенциал.
Репродуктивните проучвания при плъхове с дози, водещи до експозиции в същия диапазон като човешката доза, не дават доказателство за нарушен фертилитет вследствие на улипристалов ацетат при третираните животни или поколението на третираните женски.
Проучванията за канцерогенност (при плъхове и мишки) показват, че улипристалов ацетат не е канцерогенен.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Микрокристална целулоза
Манитол
Кроскармелоза натрий
Талк
Магнезиев стеарат
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
3 години
6.4 Специални условия на съхранение
Блистерите да се съхраняват в картонената опаковка, за да се предпазят от светлина.
6.5 Вид и съдържание на опаковката
Al/PVC/PE/PVDC или Al/PVC/PVDC блистер. Опаковка от 28, 30 и 84 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Gedeon Richter Plc. Gyomroi ut 19-21. 1103 Budapest Унгария
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Eu/1/12/750/001
Eu/1/12/750/002
Eu/1/12/750/003
Eu/1/12/750/004
Eu/1/12/750/005
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Дата на първо разрешаване: 23 Февруари 2012 г.
Дата на последно подновяване: 14 ноември 2016 г.
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
ДД/ММ/ГГГГ
