Azarga 10 mg/ml + 5 mg/ml - 5 ml x 1 eye drops, suspension/Азарга
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА /Azarga 10 mg/ml + 5 mg/ml - 5 ml x 1 eye drops, suspension/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
AZARGA 10 mg/ml + 5 mg/ml, капки за очи, суспензия
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Един ml от суспензията съдържа 10 mg бринзоламид (brinzolamide) и 5 mg тимолол (timolol) (като тимолол малеат).
Помощно(и) вещество(а) с известно действие:
Един ml от суспензията съдържа 0,10 mg бензалкониев хлорид.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Azarga 10 mg/ml + 5 mg/ml - 5 ml x 1 eye drops, suspension/
Капки за очи, суспензия (капки за очи)
Бяла до почти бяла еднородна суспензия, pH 7,2 (приблизително).
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Намаляване на повишеното вътреочно налягане (ВОН) при възрастни пациенти с откритоъгълна глаукома или очна хипертензия, при които монотерапията не осигурява достатъчно намаляване на ВОН (вж. точка 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировка
Употреба при възрастни, включително старческа възраст
Дозата е една капка AZARGA в конюнктивалния сак на засегнатото око(очи) два пъти дневно.
При притискане на назолакрималния канал или затваряне на клепачите за 2 минути, системната абсорбция се намалява. Това може да доведе до намаляване на системните нежелани реакции и засилване на локалното действие (вж. точка 4.4).
Ако една доза бъде пропусната, лечението трябва да се продължи със следващата планирана доза. Дозата не трябва да превишава една капка в засегнатото око(очи) два пъти дневно.
При замяна на друг използван антиглаукомен лекарствен продукт за очно приложение с AZARGA, другият лекарствен продукт трябва да се спре и едва на следващия ден да се започне лечението с AZARGA.
Специални популации
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на AZARGA при деца и юноши на възраст от 0 до 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Чернодробно и бъбречно увреждане
Не са провеждани проучвания с AZARGA или с тимолол 5 mg/ml капки за очи при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане. Не се налага коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане или при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане.
AZARGA не е изследван при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min) или при пациенти с хиперхлоремична ацидоза (вж. точка 4.3). Тъй като бринзоламид и неговият основен метаболит се отделят основно чрез бъбреците, AZARGA e противопоказан при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.3).
AZARGA трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.4).
Начин на приложение
За очно приложение.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да разклатят добре бутилката преди употреба. След като капачката е свалена, ако защитният пръстен е хлабав, махнете го, преди да използвате продукта
За да се предпазят апликатора-капкомер и разтвора от замърсяване, трябва да се внимава да не се докосват с върха на апликатора-капкомер на бутилката клепачите, заобикалящата ги област или други повърхности. Инструктирайте пациентите да съхраняват бутилката плътно затворена, когато не се използва.
При използване на повече от един офталмологичен лекарствен продукт за локално приложение, лекарствените продукти трябва да се прилагат с интервал от поне 5 минути помежду им. Очните мази трябва да се прилагат последни.
4.3 Противопоказания/Azarga 10 mg/ml + 5 mg/ml - 5 ml x 1 eye drops, suspension/
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Свръхчувствителност към други бета-блокери.
Свръхчувствителност към сулфонамиди (вж. точка 4.4).
Заболяване с повишена реактивност на дихателните пътища, включително бронхиална астма или анамнеза за бронхиална астма, или тежка хронична обструктивна белодробна болест.
Синусова брадикардия, синдром на болния синусов възел, сино-атриален блок, атриовентрикуларен блок втора или трета степен, неконтролиран с пейсмейкър. Проявена сърдечна недостатъчност, кардиогенен шок.
Тежък алергичен ринит.
Хиперхлоремична ацидоза (вж. точка 4.2).
Тежко бъбречно увреждане.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Системни ефекти
Бринзоламид и тимолол се абсорбират системно.
Поради наличието на бета-адренергичния блокер тимолол, могат да се появят същия тип сърдечносъдови, пулмонални и други нежелани лекарствени реакции, наблюдавани при системните бета-адренергични блокери. Честотата на системни нежелани реакции след локално очно приложение е по-ниска, отколкото при системно приложение. За намаляване на системната абсорбция вижте точка 4.2.
Тъй като се абсорбира системно, при пациенти, които получават AZARGA, могат да се появят реакции на свръхчувствителност, общи за всички сулфонамидни производни.
Сърдечни нарушения
При пациенти със сърдечно-съдови заболявания (напр. исхемична болест на сърцето, ангина на Prinzmetal и сърдечна недостатъчност) и хипотония, лечението с бета-блокери трябва да бъде критично преценено и трябва да се обсъди лечение с други активни вещества. Пациентите със сърдечно-съдови заболявания трябва да се наблюдават за признаци на влошаване на тези заболявания и за нежелани реакции.
Поради своя отрицателен ефект върху проводното време, бета-блокерите трябва да се прилагат с повишено внимание при пациенти с първа степен сърдечен блок.
Съдови нарушения
Пациентите с тежки периферни циркулаторни разстройства/нарушения (напр. тежки форми на болест на Raynaud или синдром на Raynaud) трябва да бъдат лекувани с повишено внимание.
Хипертиреоидизъм
Бета-блокерите могат също да маскират признаците на хипертиреоидизъм.
Мускулна слабост
Има съобщения, че лекарствените продукти от групата на бета-адренергичните блокери засилват мускулната слабост с проява на определени миастенни симптоми (напр. диплопия, птоза и обща слабост).
Респираторни нарушения
Респираторни реакции, включително смърт, дължаща се на бронхоспазъм, са съобщени при пациенти с астма след приложение на някои бета-блокери за очно приложение. AZARGA трябва да се използва с внимание при пациенти с лека/умерена хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) и то само ако потенциалната полза надхвърля потенциалния риск.
Хипогликемия/диабет
Бета-блокерите трябва да се прилагат с повишено внимание при пациенти, склонни към спонтанна хипогликемия или при пациенти с лабилен диабет, тъй като бета-блокерите могат да маскират признаците и симптомите на остра хипогликемия.
Киселинно/основни нарушения
AZARGA съдържа бринзоламид, който е сулфонамид. Същият тип нежелани реакции, характерни за сулфонамидите, могат да се наблюдават при локално приложение. Нарушения на киселинно-основния баланс са описани при пероралните инхибитори на карбоанхидразата. Този лекарствен продукт трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с риск от бъбречно увреждане, поради възможния риск от метаболитна ацидоза. При поява на сериозни реакции на свръхчувствителност, употребата на този лекарствен продукт трябва да се преустанови.
Концентрация на вниманието
Пероралните инхибитори на карбоанхидразата могат да нарушат способността за изпълнение на задачи, изискващи активна концентрация на вниманието и/или физическа координация. AZARGA се абсорбира в системното кръвообращение и следователно това действие може да се прояви при локално приложение.
Анафилактични реакции
Докато приемат бета-блокери, пациентите с анамнеза за атопия или анамнеза за тежка анафилактична реакция към редица алергени е възможно да реагират по-изразено при повторен контакт с тези алергени, а да не реагират на обичайните дози адреналин, използвани за лечение на анафилактични реакции.
Отлепване на хориоидеята
Има съобщения за отлепване на хориоидеята при прилагане на лечение, потискащо продукцията на вътреочна течност (напр. тимолол, ацетазоламид) след филтрационни процедури.
Хирургична анестезия
Офталмологичните препарати, които са бета-блокери могат да блокират ефектите на системните бета-агонисти, например на адреналина. Анестезиологът трябва да бъде информиран, ако пациентът получава тимолол.
Съпътстваща терапия
Ефектът върху вътреочното налягане или известните ефекти на системната бета-блокада могат да бъдат усилени, когато тимолол се прилага при пациенти вече приемащи системен бета-блокер. Отговорът на тези пациенти трябва да бъде наблюдаван внимателно. Употребата на два локални бета-адренергични блокера или на два локални инхибитора на карбоанхидразата не се препоръчва (вж. точка 4.5).
Съществува възможност за адитивен ефект по отношение на известните системни ефекти на инхибирането на карбоанхидразата при пациенти, получаващи перорален инхибитор на карбоанхидразата и AZARGA. Едновременното приложение на AZARGA и перорални инхибитори на карбоанхидразата не е изследвано и не се препоръчва (вж. точка 4.5).
Очни ефекти
Опитът с AZARGA при лечение на пациенти с псевдоексфолиативна или пигментна глаукома е ограничен. Трябва да се подхожда с внимание към лечението на тези пациенти и се препоръчва проследяване на ВОН.
AZARGA не е изследван при пациенти с тясноъгълна глаукома и употребата му не се препоръчва при тези пациенти.
Офталмологичните β-блокери могат да причинят сухота в очите. Пациентите със заболявания на роговицата трябва да бъдат лекувани внимателно.
Възможната роля на бринзоламид върху функцията на роговичния ендотел не е изследвана при пациенти с увредена роговица (особено при пациенти с нисък брой ендотелни клетки). Пациентите, носещи контактни лещи, не са специално проучвани и се препоръчва внимателно наблюдение на тези пациенти при употребата на бринзоламид, тъй като инхибиторите на карбоанхидразата могат да окажат влияние върху роговичната хидратация и носенето на контактни лещи може да повиши риска от увреждане на роговицата. Препоръчва се внимателно наблюдение на пациенти с евентуално увреждане на роговицата, като например пациенти със захарен диабет или такива с роговична дистрофия.
AZARGA може да се използва, докато се носят контактни лещи, при внимателно наблюдение (вж. по-долу „Бензалкониев хлорид”).
Бензалкониев хлорид
AZARGA съдържа бензалкониев хлорид, който може да причини очно дразнене и е известно, че може да предизвика промяна в цвета на меките контактни лещи. Контактът на продукта с меки контактни лещи трябва да се избягва. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да свалят контактните лещи преди приложението на AZARGA и да изчакат 15 минути след прилагането на лекарствения продукт, преди да ги поставят обратно.
Има съобщения, че бензалкониевият хлорид причинява точковидна кератопатия и/или токсична язвена кератопатия. Необходимо е внимателно наблюдение при честа или продължителна употреба.
Чернодробно увреждане
AZARGA трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежко чернодробно увреждане.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Не са провеждани специфични проучвания с AZARGA за лекарствените взаимодействия.
AZARGA съдържа бринзоламид, който е инхибитор на карбоанхидразата и независимо от това, че се прилага локално, се резорбира системно. При пероралните инхибитори на карбоанхидразата се съобщава за киселинно-основни нарушения. Възможността за такива взаимодействия трябва да се има предвид при пациентите, употребяващи AZARGA.
Съществува възможност за адитивен ефект по отношение на известните системни ефекти на инхибирането на карбоанхидразата при пациенти, получаващи перорален инхибитор на карбоанхидразата и бринзоламид капки за очи. Едновременното приложение на капки за очи, съдържащи бринзоламид и перорални инхибитори на карбоанхидразата, не се препоръчва.
Изозимите на цитохром Р-450, отговарящи за метаболизма на бринзоламид включват CYP3A4 (основен), CYP2А6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Предполага се, че инхибиторите на CYP3A4 като кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин ще инхибират метаболизма на бринзоламид чрез CYP3A4. Препоръчва се внимание при комбинирана терапия с инхибитори на CYP3A4. Все пак е малко вероятно бринзоламид да кумулира, тъй като бъбречното елиминиране е основния път. Бринзоламид не е инхбитор на изозимите на цитохром Р-450.
Съществува възможност за допълнителни ефекти, водещи до хипотония и/или изразена брадикардия, когато разтвор на бета-блокер за очно приложение се прилага едновременно с перорални блокери на калциевите канали, бета-адренергични блокери, антиаритмични лекарства (включително амиодарон), дигиталисови гликозиди, парасимпатикомиметици, гванетидин.
Бета-блокерите могат да намалят отговора към адреналин, използван за лечение на анафилактични реакции. Необходимо е специално внимание при пациенти с анамнеза за атопия или анафилаксия (вж. точка 4.4).
Хипертоничната реакция при внезапно отнемане на клонидин може да се усили при приемането на бета-блокери. Препоръчва се повишено внимание при едновременна употреба на този лекарствен продукт с клонидин.
Докладвана е засилена системна бета-блокада (напр. забавен сърдечен ритъм, депресия) при комбинирана терапия с инхибитори на CYP2D6 (напр. хинидин, флуоксетин, пароксетин) и тимолол. Препоръчва се повишено внимание.
Бета-блокерите могат да увеличат хипогликемичния ефект на антидиабетните средства. Бета-блокерите могат да маскират признаците и симптомите на хипогликемия (вж. точка 4.4).
Има единични съобщения за мидриаза в резултат на едновременна употреба на бета-блокери за очно приложение и адреналин (епинефрин).
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Бременност
Няма достатъчно данни относно употребата на бринзоламид и тимолол за очно приложение при бременни жени. Проучванията при животни с бринзоламид показват репродуктивна токсичност след системно приложение, вижте точка 5.3. AZARGA не трябва да се използва по време на бременност, освен в случай на категорична необходимост. За намаляване на системната абсорбция вижте точка 4.2.
Епидемиологичните проучвания не откриват малформативни ефекти, но показват риск от интраутеринно забавяне на растежа при перорално приложение на бета-блокери. В допълнение, наблюдавани са признаци и симптоми на бета-блокада (напр. брадикардия, хипотония, респираторен дистрес и хипогликемия) при новороденото, когато са прилагани бета-блокери до раждането. Ако AZARGA се прилага до раждането, новороденото трябва да бъде наблюдавано внимателно през първите дни от живота.
Кърмене
Не е известно дали бринзоламид за очно приложение се екскретира в кърмата. Проучванията при животни показват, че след перорално приложение бринзоламид се екскретира в млякото, вижте точка 5.3.
Бета-блокерите се екскретират в кърмата. Обаче, при терапевтични дози на тимолол под форма на капки за очи е малко вероятно в кърмата да достигне достатъчно количество, което да предизвика клинични симптоми на бета-блокада при кърмачето. За намаляване на системната абсорбция вижте точка 4.2.
Не може обаче да се изключи риск за кърмачето. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с AZARGA, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Неклиничните данни не показват ефекти на бринзоламид или тимолол върху фертилитета при мъжките или женските. Не се очакват ефекти върху мъжкия или женския фертилитет при употребата на AZARGA.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
AZARGA повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини.
Временно замъгляване на зрението или други зрителни смущения могат да повлияят способността за шофиране или работа с машини. Ако при поставянето на лекарствения продукт зрението се замъгли, пациентът трябва да изчака докато зрението се проясни, преди да шофира или да работи с машини.
Инхибиторите на карбоанхидразата могат да влошат способността за изпълнение на задачи, изискващи активна умствена дейност и/или физическа координация (вж. точка 4.4).
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Azarga 10 mg/ml + 5 mg/ml - 5 ml x 1 eye drops, suspension/
Резюме на профила на безопасност
В клиничните изпитвания, най-честите нежелани реакции са замъглено зрение, дразнене в окото и болка в окото, които са настъпили при около 2% до 7% от пациентите.
Резюме на нежеланите реакции в табличен вид
Следните нежелани реакции са съобщени по време на клиничните изпитвания и постмаркетинговото наблюдение на AZARGA и отделните съставки бринзоламид и тимолол. Те са групирани съгласно следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до ≤1/100), редки (≥1/10 000 до ≤1/1 000), много редки (<1/10 000) или с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависисмост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Системо-органен клас
Предпочитан термин по MedDRA
Инфекции и инфестации
С неизвестна честота: назофарингит3, фарингит3, синузит3, ринит3
Нарушения на кръвта и лимфната система
С неизвестна честота: намаляване на броя на червените кръвни клетки3, увеличаване на хлоридите в кръвта3
Нарушения на имунната система
С неизвестна честота: анафилаксия2, системни алергични реакции, включително ангиоедем2, локализиран и генерализиран обрив2, свръхчувствителност1, уртикария2, пруритус2
Нарушения на метаболизма и храненето
С неизвестна честота: хипогликемия2
Психични нарушения
Нечести: безсъние1
С неизвестна честота: депресия1, загуба на паметта2, апатия3, депресивно настроение3, намалено либидо3, кошмари2,3, нервност3
Нарушения на нервната система
Чести: дисгеузия1
С неизвестна честота: мозъчна исхемия2, мозъчно-съдов инцидент2, синкоп2, засилване на признаците и симптомите на миастения гравис2, сънливост3, моторна дисфункция3, амнезия3, нарушение на паметта3, парестезия2,3, тремор3, хипоестезия3, агеузия3, замаяност1, главоболие1
Нарушения на очите
Чести: замъглено зрение1, болка в окото1, дразнене в окото1
Нечести: ерозия на роговицата1, точковиден кератит1, фотофобия1, сухота в окото1, очна секреция1, очен пруритус1, усещане за чуждо тяло в очите1, очна хиперемия1, хиперемия на склерата1, повишено сълзоотделяне1, положителен Тиндал на предната камера1, хиперемия на конюнктивата1, зачервяване на клепача1
С неизвестна честота: увеличаване на съотношението екскавация/диск на зрителния нерв3, отлепване на хориоидеята след филтрационна хирургия2 (вж. точка 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба), кератит2,3, кератопатия3, дефект на роговичния епител3, нарушение на роговичния епител3, повишено вътреочно налягане3, отлагания по окото3, петна по роговицата3, оток на роговицата3, намалена чувствителност на роговицата2, конюнктивит3, мейбомианит3, диплопия2, 3, чувство за заслепяване3, фотопсия3, намалена зрителна острота3, зрително увреждане1, птеригиум3, очен дискомфорт3, сух кератоконюнктивит3, хипоестезия на окото3, пигментация на склерата3, субконюнктивална киста3, нарушение на зрението3, подуване на окото3, очна алергия3, мадароза3, нарушение на клепача3, оток на клепача1, птоза2
Нарушения на ухото и лабиринта
С неизвестна честота: вертиго3, тинитус3
Сърдечни нарушения
С неизвестна честота: сърдечен арест2, сърдечна недостатъчност2, застойна сърдечна недостатъчност2, атриовентрикуларен блок2, кардиореспираторен дистрес3, стенокардия3, брадикардия2,3, нарушен сърдечен ритъм3, аритмия2,3, сърцебиене2,3, тахикардия3, повишена сърдечна честота3, гръдна болка2, оток2
Съдови нарушения
Нечести: понижено кръвно налягане1
С неизвестна честота: хипотония2, хипертония3, повишено кръвно налягане1, феномен на Raynaud 2, студени ръце и крака2
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Нечести: кашлица1
С неизвестна честота: бронхоспазъм2 (предимно при пациенти с предшестващо бронхоспастично заболяване), диспнея1, астма3, епистаксис1, бронхиална хиперактивност3, дразнене на гърлото3, назална конгестия3, конгестия на горните дихателни пътища3, постназална секреция3, кихане3, сухота в носа3
Стомашно-чревни нарушения
С неизвестна честота: повръщане2,3, болка в горната част на корема1, коремна болка2, диария1, сухота в устата1, гадене1, езофагит3, диспепсия2,3, абдоминален дискомфорт3, стомашен дискомфорт3, чести дефекации3, стомашно-чревно нарушение3, орална хипоестезия3, орална парестезия3, флатуленция3
Хепатобилиарни нарушения
С неизвестна честота: отклонения във функционалните чернодробни показатели3
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
С неизвестна честота: уртикария3, макуло-папулозен обрив3, генерализиран пруритус3, напрегнатост на кожата3, дерматит3, алопеция1, псориазиформен обрив или обостряне на псориазис2, обрив1, еритема1
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
С неизвестна честота: миалгия1, мускулни спазми3, артралгия3, болка в гърба3, болка в крайниците3
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
С неизвестна честота: болка в бъбрека3, полакиурия3
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата
С неизвестна честота: еректилна дисфункция3, сексуална дисфункция2, намалено либидо2
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
С неизвестна честота: гръдна болка1, болка3, умора1, астения2,3, неразположение3, дискомфорт в гръдния кош3, необичайно усещане3, усещане за паника3, раздразнителност3, периферен оток3, остатък от лекарството3
Изследвания
Нечести: повишаване на калия в кръвта1, повишена лактатдехидрогеназа в кръвта1
1 нежелани реакции, наблюдавани за Azarga
2 допълнителни нежелани реакции, наблюдавани при монотерапия с тимолол
3 допълнителни нежелани реакции, наблюдавани при монотерапия с бринзоламид
Описание на избрани нежелани реакции
Дисгеузия (горчив или необичаен вкус в устата непосредствено след приложение) е най-често докладваната системна нежелана реакция, свързвана с употребата на AZARGA по време на клиничните изпитвания. Тази реакция вероятно се причинява от преминаването на капките за очи през назолакрималния канал в назофаринкса и се дължи на бринзоламид. Назолакрималното запушване или лекото затваряне на клепача след приложение може да намали появата на тази реакция (вж. точка 4.2).
AZARGA съдържа бринзоламид, който е сулфонамиден инхибитор на карбоанхидразата със системна резорбция. Стомашно-чревните, свързаните с нервната система, хематологичните, бъбречните и метаболитните ефекти се свързват обикновено с инхибиторите на карбоанхидразата за системно приложение. Същият тип нежелани реакции, характерни за пероралните инхибитори на карбоанхидразата, могат да се наблюдават при локално приложение.
Тимолол се абсорбира в системното кръвообращение. Това може да предизвика нежелани реакции подобни на тези, които се наблюдават при системните лекарствени продукти от класа на бета-блокерите. Изброените нежелани реакции включват реакции, наблюдавани при класа бета-блокери за очно приложение. Допълнителни нежелани реакции, свързани с употребата на отделните компоненти, които е възможно да настъпят с AZARGA, са включени в таблицата по-горе. Честотата на системните нежелани реакции след локално очно приложение е по-ниска отколкото при системно приложение. За намаляване на системната абсорбция вижте точка 4.2.
Педиатрична популация
Не се препоръчва употребата на AZARGA при деца и юноши на възраст под 18 години поради липса на данни за безопасност и ефикасност.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
4.9 Предозиране
В случай на инцидентно поглъщане, симптомите на предозиране в резултат на бета-блокада могат да включват брадикардия, хипотония, сърдечна недостатъчност и бронхоспазъм.
Ако настъпи предозиране с AZARGA капки за очи, лечението трябва да бъде симптоматично и поддържащо. Поради съдържанието на бринзоламид, могат да се появят електролитен дисбаланс, развитие на ацидоза и възможни ефекти върху централната нервна система. Необходимо е да се следят серумните електролитни нива (особено калиевите) и нивото на рН в кръвта. Проучванията показват, че тимолол не се диализира лесно.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Офталмологични средства, Антиглаукомни препарати и миотици
ATC код: S01ED51
Механизъм на действие
AZARGA съдържа две активни вещества: бринзоламид и тимолол малеат. Тези две съставки понижават повишеното вътреочно налягане главно чрез намаляване на секрецията на вътреочна течност, но по различен механизъм на действие. Комбинирания ефект на тези две активни вещества води до допълнително намаляване на ВОН, в сравнение с всяко едно от веществата поотделно.
Бринзоламид, който е мощен инхибитор на човешката карбоанхидраза ІІ (CA-II), е преобладаващият изоензим в окото. Инхибирането на карбоанхидразата в цилиарните телца на окото намалява секрецията на вътреочна течност, навярно чрез забавяне образуването на бикарбонатни йони с последваща редукция в натриевите и флуиден транспорт.
Тимолол е неселективен адренергичен блокер, който няма същинска симпатомиметична активност, не притежава пряк потискащ ефект върху миокарда и мембраностабилизиращо действие. Проучвания с тонография и флуорофотометрия при хора допускат, че неговото доминиращо действие е свързано с намаляване на образуването на вътреочна течност и слабото повишаване на увеосклералния отток.
Фармакодинамични ефекти
Клинична ефикасност:
При дванадесет месечно, контролирано клинично изпитване при пациенти с откритоъгълна глаукома или очна хипертензия, които според изследователя могат да се повлияят положително от комбинираната терапия и които имат изходни средни стойности на ВОН от 25 до 27 mmHg, средният намаляващ ВОН ефект, получен с AZARGA прилаган два пъти дневно е 7 до 9 mmHg. Не по-лошият ефект на AZARGA, в сравнение с дорзоламид 20 mg/ml + тимолол 5 mg/ml при средно намаляване на ВОН e демонстриран при всички времена на отчитане на налягането при всички визити.
При шестмесечно, контролирано клинично проучване при пациенти с откритоъгълна глаукома или очна хипертензия и изходни средни стойности на ВОН от 25 до 27 mmHg, средният намаляващ-ВОН ефект, получен с AZARGA прилаган два пъти дневно е 7 до 9 mmHg и е с до 3 mmHg по-голям от този, получен с бринзоламид 10 mg/ml прилаган два пъти дневно и с до 2 mmHg по-голям от този, получен с тимолол 5 mg/ml приложен два пъти дневно. Наблюдавано е статистически превъзхождащо намаление на средното ВОН в сравнение както с бринзоламид, така и с тимолол при всички времена на отчитане на налягането при всички визити по време на цялото проучване.
При три контролирани клинични изпитвания, очният дискомфорт след прилагане на AZARGA е значимо по-малък, отколкото този след прилагане на дорзоламид 20 mg/ml + тимолол 5 mg/ml.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
След локално очно приложение бринзоламид и тимолол се абсорбират през роговицата и в системното кръвообращение. При фармакокинетично проучване здрави доброволци са приемали перорално бринзоламид (1 mg) два пъти дневно в продължение на 2 седмици с цел съкращаване на времето за достигане на стационарно състояние (steady-state) преди да започне прилагането на AZARGA. След прилагане на AZARGA два пъти дневно в продължение на 13 седмици, средните стойности на концентрацията на бринзоламид в червените кръвни клетки от 18,8 3,29 μM, 18,1 2,68 μM и 18,4 3,01 μM на 4, 10 и 15 седмица съответно показват, че стационарните концентрации на бринзоламид в червените кръвни клетки се запазват.
При стационарно състояние след прилагане на AZARGA, средните стойности на Cmax и AUC0-12h на тимолол са съответно 27% и 28% по-ниски (Cmax: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0-12h: 4,71 ± 4,29 ng·h/ml), в сравнение с тези при прилагане на тимолол 5 mg/ml (Cmax: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0-12h: 6,58 ± 3,18 ng·h/ml). По-ниската системна експозиция на тимолол след прилагане на AZARGA не е клинично значима. Средната стойност на Cmax за тимолол след прилагане на AZARGA е достигната на 0,79 ± 0,45 час.
Разпределение
Свързването на бринзоламид с плазмените протеини е умерено (приблизително 60%). Бринзоламид се секвестира в червените кръвни клетки поради високия си афинитет на свързване със СА-ІІ и в по-малка степен със CA-I. Неговият основен метаболит N-дезетил бринзоламид също се натрупва в червените кръвни клетки, където се свързва основно към СА-І. Афинитетът на бринзоламид и метаболита му към червените кръвни клетки и CA в тъканите води до ниски плазмени концентрации.
Данните за разпределение в очните тъкани при зайци показват, че тимолол може да бъде измерен във вътреочната течност до 48 часа след приложение на AZARGA. При стационарно състояние тимолол може да бъде измерен в човешката плазма до 12 часа след приложение на AZARGA.
Биотрансформация
Метаболитните пътища за метаболизиране на бринзоламид включват N-деалкилиране, O-деалкилиране и окисление на неговата N-пропил странична верига. N-дезетил бринзоламид е основният метаболит на бринзоламид, който се образува при хората и който също така се свързва с CA-I в присъствие на бринзоламид и се натрупва в червените кръвни клетки. In vitro проучвания показват, че метаболизмът на бринзоламид включва основно CYP3A4, а също така и най-малко четири други изозима (CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9).
Тимолол се метаболизира по два пътя. Единият дава етаноламиновата странична верига при тиадиазоловия пръстен, а другият дава етаноловата странична верига при морфолиновия азот и втора подобна странична верига с карбонилна група, съседна на азота. Метаболизмът на тимолол се осъществява главно чрез CYP2D6.
Елиминиране
Бринзоламид се елиминира основно чрез бъбречна екскреция (приблизително 60%). Около 20% от дозата е измерена в урината като метаболит. Бринзоламид и N-дезетил бринзоламид са преобладаващите компоненти в урината, заедно със следи (<1%) от метаболитите N-дезметоксипропил и O-дезметил.
Тимолол и неговите метаболити се отделят основно през бъбреците. Приблизително 20% от дозата тимолол се отделя непроменена в урината, а останалата част се отделя в урината като метаболити. След приложение на AZARGA плазменият t1/2 на тимолол е 4,8 часа .
5.3 Предклинични данни за безопасност
Бринзоламид
Неклиничните данни не показват особен риск за хората по отношение на бринзоламид на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност и карциногенен потенциал.
Проучвания за токсичност върху развитието при зайци, приемащи бринзоламид перорално в дози до 6 mg/kg/дневно (214 пъти препоръчителната дневна терапевтична доза от 28 μg/kg/дневно) не показват ефект върху развитието на плода, независимо от наблюдаваната значителна токсичност при майката. Подобни проучвания при плъхове показват слабо забележимо намаление на осификацията на черепа и гръдната кост при зародишите на женски екземпляри, получаващи бринзоламид в дози от 18 mg/kg/дневно (642 пъти препоръчителната дневна терапевтична доза), но не при доза от 6 mg/kg/дневно. Това се наблюдава и при дози, причиняващи метаболитна ацидоза, съпроводена с намаляване нарастването на теглото на майките и намалено тегло на плода. Свързани с дозата промени в теглото на плода са наблюдавани при зародишите на женски екземпляри, получавали бринзоламид перорално, като промените варират от слабо намаление (около 5-6%) при доза от 2 mg/kg/дневно до почти 14% при доза от 18 mg/kg/дневно. В периода на лактация нивото на дозата, при което не се наблюдават нежелани ефекти в потомството е 5 mg/kg/дневно.
Тимолол
Неклиничните данни за тимолол не показват особен риск за хората на базата на конвенционалните фармакологични проучвания за безопасност, токсичност при многократно прилагане, генотоксичност и карциногенен потенциал. Проучванията за репродуктивна токсичност с тимолол показват забавяне на ембрионалното вкостяване при плъхове без нежелани ефекти върху постнаталното развитие (при доза от 50 mg/kg/дневно или 3 500 пъти превишаваща дневната терапевтична доза от 14 g/kg/дневно) и нарастване на ембрионалната резорбция при зайци (при доза от 90 mg/kg/дневно или 6 400 пъти превишаваща дневната терапевтична доза).
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Бензалкониев хлорид
Манитол (Е421)
Карбопол 974P
Тилоксапол
Динатриев едетат
Натриев хлорид
Хлороводородна киселина и/или натриев хидроксид (за корекция на pH)
Пречистена вода
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
2 години
4 седмици след първото отваряне
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.
6.5 Вид и съдържание на опаковката
Цилиндрични непрозрачни бутилки от 5 ml, от полиетилен с ниска плътност, с апликатор-капкомер и бели капачки на винт от полипропилен (DROP-TAINER), съдържащи 5 ml суспензия.
Картонената кутия съдържа 1 или 3 бутилки. Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Alcon Laboratories (UK) Ltd.
Frimley Business Park
Frimley
Camberley
Surrey, GU16 7SR
Обединено кралство
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/08/482/001-002
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Дата на първо разрешаване: 25 ноември 2008 г.
Дата на последно подновяване: 26 август 2013 г.
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu
