КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ПА ПРОДУКТА/Vosustat 5 mg film-coated tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Возустат 5 mg филмирани таблетки
Vosustat 5 mg film-coated tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 5 mg розувастатин (rosuvastatin) като розувастатин калций. Всяка таблетка съдържа 45,720 mg лактоза монохидрат.
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Vosustat 5 mg film-coated tablets/
Филмирани таблетки
Таблетките са кръгли, двойно изпъкнали, жълти таблетки, с вдлъбнато релефно означение "5" от едната страна и "15" от другата страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
1 Първична хиперхолестеролемия (тип ІІа) или смесена дислипидемия (тип ІІb) като добавка към диетата, когато резултатът от диетата и други нефармакологични мерки (напр. физическите упражнения, намаляване на теглото) не е задоволителен.
Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия като добавка към диетата, както и с друго липидопонижаващо лечение (напр. LDL афереза) или когато това лечение не е подходящо.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Преди започване на терапията пациентът трябва да бъде поставен на стандартна диета за понижаване нивото на холестерола, която да продължи и по време на лечението. Изборът на дозировка се определя от индивидуалните терапевтични цели, които се определят от препоръките на съвременните консенсусни ръководства за контрол на холестсролемията.Препоръчваната начална доза е 5 или 10 mg веднъж дневно, както при пациенти, които не са приемали статини, така и при преминаване от друг инхибитор на HMG-CoA редуктазата. Изборът на началната доза от медикамента зависи от нивото на серумния холестсрол, бъдещия сърдечно-съдов риск и риска от поява на нежелани реакции към лечението (виж по-долу). При необходимост дозата може да се коригира като се премине на следващото дозово ниво сдед 4 седмици (вж. точка 5.1. Фармакодинамични свойства). В сравнение с по-ниските дози и предвид повишената честота на съобщени нежелани реакции при доза от 40 mg в сравнение с по-ниските дози (вж. точка 4.8 Нежелани реакции), последно титриране до максималната доза от 40 mg трябва да се предприема само при пациенти с тежка хиперхолестеролемия с висок сърдечносъдов риск (особено тези с фамилна хиперхолестеролемия), които не достигат желаното ниво на холестерол при лечение с 20 mg и при които ще се прави рутинно проследяване в хода на лечението (вж. точка 4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба). При започване на лечение е 40 mg се препоръчва постоянно наблюдение на пациента от специалист.
Возустат може да се приема по всяко време на деня със или без храна.
Педиатрична популация
Безопасност и ефективност не са установени при деца. Опитът е ограничен до малък брой деца (на 8-годишна възраст и по-големи) с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия. 11о тази причина понастоящем Возустат не се препоръчва за употреба при деца.
Употреба при пациенти в старческа възраст
Препоръчваната първоначална доза при пациенти над 70-годишна възраст е 5 mg (вж. точка 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба). Друго коригиране на дозировката в зависимост от възрастта не е необходимо.
Дозиране при пациенти с бъбречна недостатъчност
При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане не е необходимо коригиране на дозировката. При пациенти с умерено бъбречно увреждане препоръчваната първоначална доза е 5 mg (креатининов клирънс под 60 ml/min). Дозировката от 40 mg е противопоказана при пациенти е умерено бъбречно увреждане. При пациенти е тежко бъбречно увреждане употребата на Возустат е противопоказана, (вж. точка 4.3 Противопоказания и точка 5.2. Фармакокинетични свойства.)
Дозиране при пациенти с чернодробно увреждане
Не е наблюдавана повишена системна експозиция на розувастатин при пациенти с оценка по скалата на Child-Pugh < 7 . Въпреки това повишена системна експозиция е наблюдавана при пациенти е оценка по скалата на Сhild-Рugh 8 и 9 (вж. раздел 5.2. Фармакокинетични свойства). При тези пациенти трябва да се предприеме оценка на бъбречната функция (вж. раздел 4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба). Няма данни за пациенти е оценка по скалата на Сhild-Рugh над 9. Возустат е противопоказан при пациенти с активно чернодробно увреждане (вж. точка 4.3 Противопоказания)
Раса
При пациенти от азиатската раса се наблюдава повишена системна експозиция на медикамента (вж. точка 4.4 Специални предупреждения и специални мерки при употреба и точка 5.2 Фармакокинетични свойства). Препоръчваната първоначална доза при пациенти с азиатско потекло е 5 mg. При тези пациенти е противопоказано приложение на доза от 40 mg.
Дозиране при пациенти, предразположени към развитие на миопатия
При пациенти с предразполагащи фактори за развитите на миопатия препоръчваната начална доза е 5 mg (вж. точка 4.4 Специални предупреждения и специални мерки при употреба).
При някои от тези пациенти е противопоказано приложението на доза от 40 mg (вж. точка 4.3 Противопоказания).
4.3 Противопоказания/Vosustat 5 mg film-coated tablets/
Возустат с противопоказан:
• при пациенти със свръхчувствителност към розувастатин или някое от помощите вещества;
• при пациенти е активно чернодробно заболяване, включително неуточнено, продължително покачване на серумните трансаминази и всяко покачваме на серумните трансаминази три пъти над горната граница на нормата (ULN);.
• при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min);
• при пациенти с миопатия;
• при пациенти приемащи едновременно циклоспорин;
• по време на бременност, кърмене и при жени в детеродна възраст, които не използват подходящи контрацептивни мерки.
Дозата от 40 mg е противопоказана при пациенти е предразполагащифактори за развитие на миопатия/рабдомиолиза.
Такива фактори са:
умерено по степен бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 60 ml/min);
• хипотиреоидизъм;
• лична или фамилна анамнеза за наследствени мускулни заболявания:
• анамнеза за поява на мускулно увреждане по време на лечение с друг медикамент от групата на инхибиторите на хидрокси-метил-глутарилкоензим А редуктазата или е фибрат;
• злоупотреба е алкохол:
• състояния, при които може да се повиши плазменото ниво на медикамента:
• лица от азиатската раса;
• съпътстващо лечение с фибрати. (вж. точка 4.4 , 4.5 и 5.2).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Бъбреци:
При пациенти, лекувани с по-високи дози розувастатин, по-конкретно 40 mg, е наблюдавана протеинурия, която е установена при изследване с тест-ленти, с предимно тубулен произход и в повечето случаи с преходен или интермитентен характер. Не е доказано протеинурия та да предшества остро или прогресивно бъбречно заболяване (вж. точка 4.8 Нежелани лекарствени реакции).
Докладваната честота на сериозни бъбречни увреди при постмаркетинговата употреба е по-висока при дозировка от 40 mg. Оценка на бъбречната функция трябва да се направи по време па рутинно проследяване при пациенти, обичайно лекувани с 40 mg.
Скелетна мускулатура:
Ефекти върху скелетната мускулатура (миалгия, миопатия и по-рядко рабдомиолиоза) са съобщавани при приложение на всички дозови режими, особено при дози над 20 mg. Много редки случаи на рабдомиолиза са докладвани при използването на ezetimibe в комбинация с HМG-СоА редуктазни инхибитори. Не може да бъде изключено фармакодинамично взаимодействие (вж. точка 4.5. Взаимодействия с други лекарства и други форми на взаимодействия) и е необходимо внимание при комбинираното им използуване. Както при другите НМG-СоА редуктазни инхибитори, докладваната честота на рабдомиолиза, асоциирана с розувастатин при пост-маркетинговата употреба, е по-висока при дозировка от 40 mg.
Измерване на креатин киназата
Креатинкиназата (СК) не трябва да се измерва след усилени упражнения или при наличието на друг причинител за увеличение на СК, което може да затрудни тълкуването на резултата. Ако нивото на СК е значително повишено при изходно ниво (> 5 пъти горната допустима граница)-тест за потвърждаване на резултата трябва да бъде направен в рамките на 5 - 7 дни. Ако повторното изследване потвърди изходно ниво на СК > 5 пъти горната допустима граница, не трябва да се започва лечение.
Преди лечението
Както и други инхибитори на НМG-СоА редуктазата. Возустат трябва да бъде предписван с особено внимание при пациенти, за които са налице фактори, предразполагащи развитие на миопатия/ рабдомиолиза. Такива фактори са:
• бъбречно увреждане;
• хипотиреоидизъм;
• лична или фамилна анамнеза за наследствено мускулно заболяване;
• установена мускулна токсичност към други НМG-СоА инхибитори на редуктазата или фибрати;
• злоупотреба с алкохол;
• пациенти на възраст над 70 години;
• състояния, при които може да се наблюдава покачване на плазмените нива (вж. точка 5.2 Фармакокинетични свойства);
• едновременно приложение на фибрати.
При подобни пациенти трябва да се предвиди отношението риск/полза и да бъдат поставени под клинично наблюдение. Ако изходното ниво на СК е значително повишено (> 5 пъти горната граница на нормата), не трябва да се започва лечение.
По време на лечението
Пациентите се задължават незабавно да докладват необясними мускулни болки, усещане за слабост или схващане, най-вече ако са свързани с неразположение или фебрилигет. При тези пациенти трябва да се измерят нивата на СК.
Терапията трябва да се прекрати, ако нивото на СК е значително повишено (> 5 пъти горната допустима граница) или мускулните симптоми са тежки и причиняват ежедневно неразположение (дори нивото на СК да е< 5 пъти горната допустима граница). Ако симптомите изчезнат и нивото на СК се нормализира, може да се помисли за повторно лечение с Возустат или алтернативен НМG-СоА инхибитор на редуктазата в най-ниска доза под наблюдение. Рутинно наблюдение на нивото на СК при пациенти без симптоми не е основателно.
При клиничните изпитвания на Возустат не са наблюдавани данни за повишени ефекти върху скелетната мускулатура в малката група пациенти, при които Возустат е прилаган с друго съпътстващо лечение. Увеличение на честотата на миозит и миопатия е наблюдавано обаче при пациенти, получаващи други инхибитори на НМG-СоА редуктазата заедно с производни на фибриновата киселина, включително гемфиброзил, циклоспорин, никотинова киселина, азолови антимикотици. протеазни инхибитори и макролидни антибиотици.
Гемфиброзил повишава риска от миопатия, ако се приема едновременно с някои НМG-СоА инхибитори на редуктазата. Поради това комбинацията между гемфиброзил и Возустат не е препоръчителна. Ползата от допълнително снижаване в липидните нива в резултат от комбинираното приемане на Возустат и фибрати или ниацин трябва да бъде внимателно изчислена спрямо потенциалния риск от подобни комбинации. При едновременно приложение на фибрати лечението с дози от 40 mg, е противопоказано, (вж. точка 4.5 Взаимодействие с други лекарства и други форми на взаимодействие и раздел 4.8 Нежелани ефекти).
Возустат не трябва да се употребява при пациенти с остри сериозни състояния, предполагащи миопатия или предразполагащи към развитие на бъбречна недостатъчност вследствие рабдомиолиза (напр. сепсис, хипотония, голяма операция, травма, тежки метаболитни. ендокринни и електролитни нарушения или неконтролирани гърчове).
Влияние върху черния дроб
Както при други инхибитори на НМG-СоА редуктазата, Возустат трябва внимателно да се прилага при пациенти, които приемат голямо количество алкохол и/или са имали заболяване на черния дроб. Препоръчително е да се направят изследвания на черния дроб преди и 3 месеца след започване на лечението. Возустат трябва да бъде преустановен или дозата трябва да се намали, ако нивото на серумните трансаминази надвишава три пъти горната граница на нормата. Докладваната честота за сериозни чернодробни увреди (заключващи се главно в увеличени чернодробни трансаминази) при пост-маркетинговата употреба е по-висока при дозировка от 40 mg.
При пациенти с вторична хиперхолестеролемия причинена от хипотиреоидизъм или нефротичен синдром, основното заболяване трябва да се лекува преди започване на лечение с Возустат.
Раса
Фармакокинетичните проучвания показват, че при пациентите от азиатската раса с налице по-висока експозиция в сравнение с тези от кавказката (бялата) раса (вж. точка 4.2 Дозировка и метод на приложение и раздел 5.2 Фармакокинетичи свойства).
Пpoтеазни инхибитори
Не се препоръчва едновременното приложение с протеазни инхибитори (вж. точка 4.5).
Интерстициална белодробна болест
Като изключение са наблюдавани случаи на интерстициална белодробна болест при някои статини, особено при дългосрочно лечение (вж. точка 4.8). Проявените признаци могат да включват диепнея, непродуктивна кашлица и влошаване на общото здравословно състояние (умора, загуба на тегло и повишена температура). Ако има съмнения, че пациентът е развил интерстициална белодробна болест, терапията със статин трябва да се прекрати.
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми като галактозна непоносимост, Lapp-лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция нс трябва да приемат това лекарство.
4.5. Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействия
Циклоспорин: При едновременнотоприложение на Возустат с циклоспорин средните стойности на AUC на розувастатин са били средно 7 пъти по-високи от тези, наблюдавани при здрави доброволци, на които е приложена същата доза (вж. точка 4.3 Противопоказания). Едновременното приложение не е повлияло плазмените концентрации на циклоспорин.
Антагонисти на витамин К: Подобно на други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, започването на лечение с Возустат или титрирането на дозата му при пациенти, приемащи антагонисти на витамин К (като варфаин или други кумаринови антикоагуланти), може да доведе до повишение на International Normalised Ratio (INR). Прекъсването на лечението или намаляване на дозата на титриране с Возустат може да доведе до намаление на INR. При подобни ситуации се препоръчва мониториране на INR.
Гемфиброзил и други липидопонижаваши продукти:
Едновременното приложение на Возустат и гемфиброзил е довело до двукратно повишение на С max и AUC на розувастатин (вж. точка 4.4 Специални предупреждения и специални мерки при употреба). Данните от фармакокинетичните проучвания, изследващи лекарствените взаимодействия, не показват взаимодействие с фенофибрат, но е възможна поява на фармакодинамични взаимодействия. Гемфиброзил, фенофибрат и останалите медикаменти от групата на фибратите и липидопонижаващите дози (в дози > 1 g на ден) , ниацин (никотинова киселина) повишава риска от поява на миопатия при комбиниране с инхибитори на хидрокси-метид-глутарил-коензим А редуктазата, най-вероятно поради факта, чс последните могат да предизвикат появата на това усложнение и при монотерапия. Дозата от 40 mg е противопоказана при едновременен прием на фибрати (вж. точка 4.3 Противопоказания и точка 4.4 Специални предупреждения и специални мерки при употреба). При тези пациенти лечението също трябва да започне с 5 mg.
Езетимиб: Едновременното му използване с розувастатин не води до промени в AUC или Сmax и при двата медикамента. Въпреки това не може да се изключи фармакодинамично взаимодействие между тях. което да има за резултат нежелани реакции (ВЖ. точка 4.4. Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба).
Протеазни инхибитори: Въпреки че точният механизъм на взаимодействие не е известен, едновременното приложение е протеазни инхибитори може рязко да повиши експозицията на розувастатин. Едновременното приложение на 20 mg розувастатин и комбиниран продукт, състоящ се от- два протеазни инхибитора (400 mg lopinavir / 100 mg ritonavir), по време на едно фармакокинстично проучване при здрави доброволци се асоциира с приблизително дву- и петкратно нарастване в равновесните AUC(0-24) и Сmах на розувастатин. Поради това не се препоръчва едновременното приложение на розувастатин при пациенти със СПИН, приемащи протеазни инхибитори (вж. също точка 4.4).
Антиациди: Едновременното приложение на розувастатин с антиацидна суспензия, съдържаща алуминиев и магнезиев хидроксид, е довело до намаляване на плазмената концентрация на розувастатин с приблизително 50 %. Този ефект е бил отслабен, когато антиацидите са давани 2 часа след приема на розувастатин. Клиничното значение на това взаимодействие не е изследвано.
Еритромицин: Едновременният прием на розувастатин и еритромицин е довел до 20% намаление на AUC (0-t) и 30% намаление на Сmах на розувастатин. Взаимодействието може да е предизвикано от повишения чревен мотилитет вследствие на приема на еритромицин.
Перорални контрацентиви/хормонозаместваща терапия: Едновременният прием на Возустат и перорални контрацептиви е довел до повишаване на AUC на етинилестрадиол и норгестрел съответно с % и 34%. Тези повишени плазмени концентрации трябва да се вземат под внимание, когато се определя дозировката на пероралните контрацептиви. Няма фармакокинетични данни за пациенти, които приемат едновременно розувастатин и хормоно-заместваща терапия. Ето защо взаимодействието, описано по-горе, не трябва да бъде изключено като вероятно. Въпреки това тази комбинация е била широко прилагана от жени в клинични изпитвания и е била толерирана добре.
Други лекарствени продукти: Въз основа на данните от специфични проучвания за изследване на лекарствени взаимодействия не се очаква клинично значимо взаимодействие с дигоксин.
Ензими от системата на цитохром Р450: Данните от ин витро и ин виво проучвания показват, че розувастатин не е нито инхибитор, нито индуктор на цитохром Р450 изоензимите. Като допълнение розувастатин е слаб субстрат за тези изоензими.
Не са наблюдавани клинично значими взаимодействия между розувастатин и флуконазол (инхибитор на CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазол (инхибитор на CYP2A6 и CYP3A4). Едновременният прием на итраконазол (инхибитор на CYP3A4) и розувастатин води до 28% увеличение на AUC на розувастатин.
Това малко увеличение не е клинично значимо. По тази причина лекарствени взаимодействия в следствие на метаболизъм, медииран от цитохром Р450, не се очакват.
4.6. Бременност и кърмене
Возустат е противопоказанпо време на бременност и кърмене. Жени в детеродна възраст трябва да прилагат подходящи контрацептивни мерки. Холестеролът и други продукти на холестерол биосинтезатаса важни за развитието на плода. Кто защо потенциалниятриск от иихибиране на НМв-СоА редуктазатае по-голям в сравнение с ползата от лечението по време на бременност. Изследваниятавърху животни осигуряват ограничени данни за репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3 Предкличничпи данни за безопасност). Ако пациентка забременее по време на лечение с това лекарство, приемът трябва да бъде незабавно преустановен.
Розувастатин се екскретира в млякото на плъхове. Няма установени данни за ексекреция в млякото при хората (вж. точка 4.3 Противопоказания).
4.7. Ефект върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за установяване на влиянието на Возустат върху способността за шофиране и работа с машини. Въз основа на фармакодинамичните свойства не се очаква Возустат да повлияе неблагоприятно тези способности. При шофиране или работа с машини трябва да се има предвид, че приемането на лекарствотоможе да предизвика световъртеж.
4.8. Нежелани лекарствени реакции
Нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани при употребата на Возустат, обикновено са леки и преходни. При контролираните клинични изпитвания под 4% от пациентите, лекувани с Возустат, са прекъснали лечението поради нежелани събития.
Честотата на нежеланите събития е съобразена със следната скала: Чести С> 1/100. <1/10); Нечести (>1/1 000, <]/100); Редки (>1/10 000, <1/1000); Много редки (< 1/10 000); С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Нарушения на имунната система
Редки: реакции на свръхчувствителност, включително ангиоедем.
Нарушения на нервната система
Чести: главоболие,световъртеж
Стомашно-чревни нарушения
Чести: констипация, гадене, абдоминални болки
Редки: панкреатит
Нарушения на кожата и подкожната тъкан:
Нечести: сърбеж, обриви, уртикария.
Нарушения на мускулно-скелетната. система, съединителната тъкан и костите
Чести: миалгия
Редки: миопатия (вкл. миозит)и рабдомиолиза
Общи нарушения
Чести: астения
Както при други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, честотата на нежеланите лекарствени реакции зависи от дозата на лекарството.
Ефекти върху бъбреците:
При пациенти, лекувани с розувастатин, е наблюдавана протеинурия, установена при изследване с тест-лентички и която е с предимно тубулен произход. В определени моменти от лечението при < 1% от пациентите на 10 и 20 mg и при приблизително 3 % от пациентите, лекувани с 40 mg, са наблюдавани промени в изследванията за протеин в урината от отрицателен резултат или следи до ++. Незначително отклонение в посока от отрицателен резултат- или следи към т е наблюдавано при доза 20 mg. В повечето случаи протсинурията намалява или изчезва спонтанно в процеса на лечението и не доказано да предшества остро и прогресивно бъбречно заболяване. От прегледа на данните при клиничните опити и постмаркетинговите проучвания до сега не е установена причинна връзка между протеинурия та и остро или прогресивно бъбречно заболяване.
При пациенти, лекувани с розувастатин, е наблюдавана хематурия, но клиничните данни сочат, че честотата и е ниска.
Ефекти върху скелетната мускулатура: Както при други инхибитори на HMG-СоА редуктазата, въздействия върху скелетната мускулатура като неусложнена миалгия, миопатия (включително миозит) и рабдомиолиза, са установени при пациенти лекувани е Возустат - във всички терапевтични дози, особено в дози над 20 mg.
Увеличение на нивото на СК вследствие на увеличение на дозата е наблюдавано при малък брой пациенти на розувастатин; множеството от случаите са леки, преходни и асимптоматични. Ако нивото на СК се повиши (> 5 пъти горната граница на нормата), лечението трябва временно да се преустанови (вж. точка 4.4 Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба).
Ефекти върху черния дроб: Както при други инхибитори на HMG-СоА редуктазата. увеличение на трансаминазите, свързано с дозировката, е наблюдавано при малък брой пациенти на розувастатин; по-голяма част от случаите са леки, асимптоматични и преходни.
Постмаркетингови проучвания:
Наред с описаните по-горе нежелани реакции, в постмаркетинговите проучвания с розувастатин са описани и следните странични ефекти от лечението:
Стомашно-чревни нарушения:
Неизвестна честота: диария
Хепатобилиарни нарушения:
Много редки: жълтеница, хепатит; редки: покачване на чернодробните трансаминези.
Нарушения на мускулно-скелетна система:
Редки: артралгии (болки по ставите)
Нарушения на нервната система:
Много редки: полиневропатии, загуба на памет
Нарушения на бъбреците:
Много редки: хематурия
Нарушения на кожата и подкожната тъкан:
Неизвестна честота: синдром на Stevens-Johnson.
Докладваната честота на рабдомиолиза и сериозни чернодробни увреждания (основно -увеличени чернодробни трансаминази) е по-висока при 40 mg дозировка.
Следните нежелани събития са наблюдавани при някои статини:
• нарушения па съня, включително безсъние и кошмари
• загуба на паметта
• сексуална дисфункция
• депресия
• изключителни случаи на интерстициална белодробна болест, особено при дългосрочно лечение (вж. точка 4.4).
4.9. Предозиране
Няма специфично лечение в случай на предозиране. При предозиране пациегпът трябва да се лекува симптоматично и да се започнат поддържащи мерки според нуждата. Чернодробната функция и нивата на CK трябва да се следят. Малко е вероятно хемодиализата да бъде от полза.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамични свойства
Фармакотерансвтична група: инхибитори на HMG-CoA редуктазата
АТС код: С10А А07
Механизъм на действие:
Розувастатин е селективен и конкурентен инхибитор на HMG-CoA редуктазата, скорост-ограничаващият ензим, който превръща 3-hydroxy-3-methylgl utaryl coenzyre А в мевалонаг, прекурсор на холестерола. Основно въздействие розувастатин оказва върху черния дроб, органа, в който се извършва намаляване нивото на холестерол.
Розувастатин увеличава броя на чернодробните LDL рецептори върху клетъчната повърхност, като засилва поемането и катаболизма на LDL и инхибира чернодробната синтеза на VLDL. По този начин розуваезатин намалява общия брой на VLDL и LDL частици.
Фармакодинамични ефекти
Розувастатин намалява повишения LDL-холестерол, общия холестерол и триглицеридите и повишава HDL-холестерола. Той също понижава АроВ, не HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG и увеличаваАроА-I (вж. Таблица 1). Розувастатин понижава и съотношенията LDL-C/HDL-C, общ C/HDL-C, heHDL-C/HDL-C и АроВ/АроА-1.
Таблица 1 - Отговор на дозата при пациенти с първична хиперхолестеролемия (тип ІІа и ІІЬ) (коригиран среден процент на промяна от изходното ниво)
| Доза | N |
LDL- С |
Общ- С |
HDL- С |
TG |
нeHDL- С |
АроВ АроА-1 |
| ПЛацебо | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 0 |
| 5 | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 4 |
| 10 | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 4 |
| 20 | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 5 |
| 40 | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 0 |
Терапевтичният отговор към лечението се забелязва до 1 седмица от началото на терапията и 90% от максималния отговор се постига до 2 седмици. Максималният отговор обикновено се постига към 4-та седмица и се поддържа след това.
Клинична ефективност:
Возустат е ефективен при възрастни хора. страдащи от хиперхолестеролемия със или без хипертриглицеридемия, независимо от расова принадлежност, пол или възраст и при специални групи като диабетици или пациенти с фамилна хиперхолестеролемия.
Обобщените данни от III фаза на клиничните проучвания показват, че розувастатин е ефективен при лечение на голяма част от пациентите с тип ІІа и IIb хиперхолестеролемия (средна изходна стойност на LDL-C около 4,8 mmol/l) според определените от Европейската общност по атеросклероза прицелни стойности (EAS; 1998). Около 80% от пациентите на 10 mg са достигнали желаните стойности на LDL-C < 3 mmol/l ) според EAS.
В едно мащабно проучване е форсирано титриране на дозата 435 пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия са лекувани е 20 до 80 mg. Всички дозировки показват положителен резултат върху липидните показатели. След достигане на дневна доза от 40 mg ( 12 седмично лечение), LDL-C намалява е 53%. 33% процента от пациентите достигат стойностите на LDL-C според EAS(< 3 mmol/l).
В едно отворено проучване с форсирано титриране на дозата при 42 пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия са отчетени резултатите от приемане на 20-40 mg розувастатин. В общата популация средното понижение на LDL-C е 22%.
При клинични изпитвания с ограничен брой пациенти розувастатип показва адитивна ефективност при намаляване на триглицеридите, когато е приеман в комбинация с фенофибрат. и увеличение на нивото на HDL-C в комбинация с ниацин (вж. точка 4.4 Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба).
Не е доказано, че розувастатин предотвратява усложненията, свързани с нарушения липиден метаболизъм като иехемична болест на сърцето, тъй като все още не са завършени проучванията на розувастатин за смъртност и заболеваемост.
В едно мултицентрово, двойно сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване (METEOR), 984 пациенти между 45 и 70 години е нисък риск за иехемична болест на сърцето (дефинирано като Framingham риск <10% за 10 г) и със среден LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dL), но със субклипична атеросклероза, установена чрез измерване на СIМТ (Carotid Intima Media Thickness), бяха рандомивирани на 40 mg розувастатин веднъж дневно или плацебо за 2 години. Розувастатин значително забави прогресията на максималното С1МТ на всички 12 места на каротидните артерии в сравнение с плацебо -0,0145 mm/година (95% CI -0,0196, -0,0093: р<0,0001). Промяната спрямо изходните стойности за розувастатин групата е -0,0014 mm/година [(0,12%/ година (несигнификантно)] в сравнение с плацебо групата, с прогресия от -1-0,0131 mm/година [1,12/година (р<0,0001 )]. Не е демонстрирана директна взаимовръзка между понижението на СIМТ нивата и понижения риск от сърдечносъдови събития. Популацията в проучването METEOR е е нисък риск от иехемична болест на сърцето и не е представителна за таргетната популация на розувастатип 40 mg. Дозировката от 40 mg трябва да се предписва само при пациенти е тежка хиперхолестеролемия е висок сърдечносъдов риск (вж. точка 4.2).
5.2. Фармакокинетични свойства
Абсорбция:
Максимални плазмени нива се достигат приблизително 5 часа след перорално приемане. Абсолютната бионаличност е приблизително 20%.
Разпространение:
Розувастатин се поема основно от черния дроб, който е основното място на синтезиране на холестерола и отделяне на LDL-C. Обемът на разпределение на розувастатин с приблизително 134 L. Розувастатин е свързан е плазмените протеини, предимно албумина, приблизително в 90%.
Метаболизъм:
Метаболизмът на розувастатин е ограничен (около 10%). In vitro проучвания на метаболизма е използване на човешки хепатоцити показват, че розувастатип е слаб субстраз за цитохром Р450 обусловения метаболизъм. CYP2C9 е основният изоензим, който участва в метаболизма на розувастатин, a 2С19, ЗА4 и 2D6 участват в по-малка степен. Основните метаболити са N-desmethyl и lactone. N-desmethyl е около 50% по-малко активен в сравнение с розувастатин, докато lactone се счита за клинично неактивен. Розувастатин определя повече от 90% от активността на циркулиращия HMG-CoA инхибитор на редуктазата.
Екскреция:
Приблизително 90% от розувастатин се елиминират като непроменено лекарство с фекалиите (абсорбирано и неабсорбирано лекарствено вещество), като останалата част се екскретира е урината. Около 5% се екскретира непроменен в урината. Плазменият полуживот е около 19 часа.
Плазменият полуживот не се увеличава с увеличаване на дозата. Средният плазмен клирънс е приблизително 50 литра на час (коефициент на вариабилност 21,7%). Както при други инхибитори на редуктазата чернодробното поемане на розувастатин включва мембранния преносител ОАТР-С Този преносител е важен за чернодробното елиминиране на розувастатин.
Линейна кинетика
Системната експозиция на розувастатин се увеличава пропорционално на приеманата доза. Няма промяна във фармакокинетичните параметри при многократно дозиране.
Възраст и пол:
Възрастта или полът нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката на розувастатин.
Раса:
Фармакокинетичните проучвания показват, че при индивиди от азиатската раса (японци, китайци, филипинци, виетнамци и корейци), се наблюдава двукратно повишаване в средната AUC и Сmax, отколкото при индивиди от кавказката раса. При азиатци-индийци е налице повишаване на AUC и Сmax 1,3 пъти. Не е известно какво е значението на факторите на околната среда и на генетичните фактори за появата на тези разлики. Един популационен фармакокинетичен анализ показва, че между индивидите от кавказката и от черната раса няма клинично значими различия.
Бъбречна недостатъчност:
В едно проучване на лица с различна степен на бъбречно увреждане, лекото до умерено бъбречно заболяване не е повлияло плазмените концентрации на розувастатин или на неговия N-desmethyl метаболит. Лица е тежко увреждане обаче (креатининов клирънс < 30 ml/min) са имали трикратно увеличение на плазмената концентрация в сравнение със здрави доброволци и девет пъти по-висока концентрация на N-desmethyl мeтаболита. Равновесните плазмени концентрации на розувастатин при пациенти на хемодиализа са приблизително 50% по-високи в сравнение със здрави доброволци.
Чернодробна недостатъчност:
В едно проучване на лица е различна степен на чернодробно увреждане не са получени данни за повишена експозиция на розувастатин при пациенти с резултат по Сild-Рlugh 7 или по-нисък. При двама пациенти с тежко чернодробно увреждане (резултат по Сild-Рlugh 8 и 9) системната експозиция е била увеличена най-малко два пъти в сравнение е лица с по-нисък резултат по Сild-Рlugh). Няма данни за пациенти с резултат по Сild-Рlugh над 9.
5.3. Предклннични данни за безопасност
Предклиничните данни не са показали специален риск при хора въз основа на стандартните проучвания за безопасност върху основните системи, генотоксичност. канцерогенен потенциал. В едно проучване върху плъхова в пред- и постнаталния период е налице репродуктивна токсичност, за която се съди по намалените размери, намаленото тегло, както и по намалената преживяемост на малките. Тези резултати са наблюдавани при матернотоксични дози на системна експозиция няколко пъти над нивото на терапевтичната експозиция.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощните вещества
Сърцевина на таблетката
микрокристална целулоза тип 102, лактоза монохидрат, кросповидон тип А, магнезиевстеарат.
Обвивка на таблетката Онадрай II Жълт 31К38097 съдържащ:
лактоза монохидраз. хипромелоза (Е464), титанов диоксид (Е 171), триацетин (Е 1518). хинолиново жълто алуминиев лак (Е 104).
6.2. Несъвместимости
Не е приложимо.
6.3. Срок на годност
1 8 месеца
6.4. Специални условия на съхранение
Да се съхранява в оригиналната опаковка за да се предпази от светлина и влага.
6.5. Данни за опаковката
Блистери от PA/алуминий/ PVC / / алуминиево фолио от 7, 14, 28, 30, 56, 98 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6. Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специални указания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Galex d.d. Tisinska ulica 29g. 9000 Murska Sobota, Словения
