КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Vosustat 10 mg film-coated tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Vosustat 10 mg film-coated tablets
Возустат 10 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 10 mg розувастатин (rosuvastatin) като розувастатин калций. Всяка таблетка съдържа 91.440 mg лактоза монохидрат.
За мълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Vosustat 10 mg film-coated tablets/
Филмирана таблетка
Таблетките са кръгли, двойно изпъкнали, жълти таблетки, с вдлъбнато релефно означение "10" от едната страна и "1 5" от другата страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Първична хиперхолестеролемия (тип IIa) или смесена дислипидемия (тип IIb) като добавка към диетата, когато резултатът от диетата и други нефармакологични мерки (наmр. физическите упражнения, намаляване на теглото) не е задоволителен.
Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия като добавка към диетата, както и с друго лимидопонижаващо лечение (наир. LDL афереза) или когато това лечение не е подходящо.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Преди започване на терапията пациентът трябва да бъде поставен на стандартна диета за понижаване нивото на холестерола, която да продължи и по време на лечението. Изборът на дозировка се определя от индивидуалните терапевтични цели, които се определят от препоръките на съвременните консенсусни ръководства за контрол на холестеролемията.
Препоръчваната начална доза е 5 или 10 mg веднъж дневно, както при пациенти, които не са приемали статини, така и при преминаване от друг инхибитор на HMG-CoA редуктазата. Изборът па началната доза от медикамента зависи от нивото на серумния холестерол. бъдещия сърдечно-съдов риск и риска от поява на нежелани реакции към лечението (виж по-долу). При необходимост дозата може да се коригира като се премине на следващото дозово ниво след 4 седмици (вж. точка 5.1. Фармакодинамични свойства). В сравнение с по-ниските дози и предвид повишената честота на съобщени нежелани реакции при доза от 40 mg в сравнение с по-ниските дози (вж. точка 4.8 Нежслани реакции), последно титриране до максималната доза от 40 mg трябва да сс предприема само при пациенти с тежка хиперхолестеролемия с висок сърдечносъдов риск (особено тези е фамилна хиперхолестеролемия). които не достигат желаното ниво на холестерол мри лечение с 20 mg и мри които ще се прави рутинно проследяване в хода на лечението (вж. точка 4.4.-Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба). При започване на лечение е 40 mg се препоръчва постоянно наблюдение на пациента от специалист.
Возустат може да се приема по всяко време на деня със или без храна.
Педиатрична популация
Безопасност и ефективност не установени при деца. Опитът е ограничен до малък брой деца (на 8-годишна възраст и по-големи) с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия. По тази причина понастоящем Возустат не се препоръчва за употреба при деца.
Употреба при пациенти в старческа възраст
присноръчваната първоначална доза при пациенти над 70-годишна възраст е 5 mg (вж. точка 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).
Друго коригиране на дозировката в зависимост от възрастта не е необходимо.
Дозиране при пациенти с бъбречна недостатъчност
При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане не е необходимо коригиране надозировката. при пациенти с умерено бъбречно увреждане препоръчваната първоначална доза е 5 mg (креатининов клирънс под 60 ml/min). Дозировката от 40 mg е противопоказанапри пациенти с умерено бъбречно увреждане. При пациенти с тежко бъбречно увреждане употребата на Возустат е противопоказана (вж. точка 4.3 Противопоказания и точка 5.2. Фармакокинетични свойства.)
Дозиране при пациенти с чернодробно увреждане
Не е наблюдавана повишена системна експозиция на розувастатин при пациенти с оценка по скалата на Child-Pugh < 7 . Въпреки това повишена системна експозиция е наблюдавана при пациенти с оценка по скалата на Child-Pugh 8 и 9 (вж. точка 5.2. Фармакокинетични свойства). При тези пациенти трябва да се предприеме оценка на бъбречната функция (вж. точка 4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба). Няма данни за пациенти с оценка по скалата на Child-Pugh над 9. Возустат е противопоказан при пациенти с активно чернодробно увреждане (вж. точка 4.3 Противопоказания)
Раса
при пациенти от азиатската раса се наблюдава повишена системна експозиция на медикамента (вж. точка 4.4 Специални предупреждения и специални мерки при употреба и точка 5.2 Фармакокинетични свойства). Препоръчваната първоначална доза при пациенти с азиатско потекло е 5 mg. при тези пациенти е противопоказано приложение на доза от 40 mg.
Дозиране при пациенти, предразположени към развитие на миопатия
При пациенти с предразполагащи фактори за развитите на миопатия препоръчваната начална доза е 5 mg (вж. точка 4.4 Специални предупреждения и специални мерки при употреба).
При някои от тези пациенти е противопоказано приложението на доза от 40 mg (вж. точка 4.3 Противопоказания).
4.3 Противопоказания/Vosustat 10 mg film-coated tablets/
Возустат е противопоказан:
• при пациенти със свръхчувствителност към розувастатин или някое от помощните вещества:
• при пациенти с активно чернодробно заболяване, включително неуточнено, продължител но покачване на серумните трансаминази и всяко покачване на серумните трансаминази три пъти над горната граница на нормата ;
• при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min);
• при пациенти с миопатия;
• при пациенти приемащи едновременно циклоспорин;
• по време на бременност, кърмене и при жени в детеродна възраст, които не използват подходящи контрацептивни мерки
Дозата от 40 mg е противопоказанапри пациенти с предразполагащи фактори за развитие на миопатия/рабдомиолиза.
Такива фактори са:
• умерено по степен бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 60 ml/min);
хипотиреоидизъм;
• лична или фамилна анамнеза за наследствени мускулни заболявания;
• анамнеза за поява на мускулно увреждане по време на лечение с друг медикамент от трупата на инхибиторите на хидрокси-метил-глутарилкоензим А редуктазата или с фибрат:
злоупотреба с алкохол;
• състояния, при които може да се повиши плазменото ниво на медикамента;
• лица от азиатската раса;
• съпътстващо лечение е фибрати. (вж. точка 4.4 , 4.5 и 5.2).
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Бъбреци:
При пациенти, лекувани с по-високи дози розувастатин, по-конкретно 40 mg, е наблюдавана прогеинурия, която е установена при изследване с тест-ленти, с предимно тубулен произход и в повечето случаи с преходен или интермитентен характер. Не е доказано протеинурията да предшества остро или прогресивно бъбречно заболяване (вж. точка 4.8 Нежелани лекарствени реакции).
Докладваната честота на сериозни бъбречни увреди при постмаркетинговата употреба е по-висока при дозировка от 40 mg. Оценка на бъбречната функция трябва да се направи по време на рутинно проследяване при пациенти, обичайно лекувани с 40 mg.
Скелетна мускулатура:
Ефекти върху скелетната мускулатура (миалгия, миопатия и по-рядко рабдомиолиоза) са съобщавани при приложение на всички дозови режими, особено при дози над 20 mg. Много редки случаи на рабдомиолиза са докладвани при използването на ezetimibe в комбинация с HMG-CoA редуктазни инхибитори. Не може да бъде изключено фармакодинамично взаимодействие (вж. точка 4.5. Взаимодействия с други лекарства и други форми на взаимодействия) и е необходимо внимание при комбинираното им използуване.
Както при другите HMG-CoA редуктазни инхибитори, докладваната честота па рабдомиолиза. асоциирана с розувастатин при пост-маркетинговата употреба, е по-висока при дозировка от 40 mg.
Измерване на креатин киназата
Креатинкиназата (СК) не трябва да се измерва след усилени упражнения или при наличието на друг причинител за увеличение на СК. което може да затрудни тълкуването на резултата. Ако нивото на СК е значително повишено при изходно ниво (> 5 пъти горната допустима граница), тест за потвърждаване на резултата трябвала бъде направен в рамките на 5 - 7 дни. Ако повторното изследване потвърди изходно ниво на СК > 5 пъти горната допустима граница, нс трябва да се започва лечение.
Преди лечението
Както и други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, Возустат трябва да бъде предписван с особено внимание при пациенти, за които са налице фактори, предразполагащи развитие на миопатия/ рабдомиолиза.
Такива фактори са:
• бъбречно увреждане;
• хипотиреоидизъм;
• лична или фамилна анамнеза за наследствено мускулно заболяване;
• установена мускулна токсичност към други HMG-CoA инхибитори на редуктазата или фибрати;
• злоупотреба с алкохол;
• пациенти на възраст над 70 години;
• състояния, при които може да се наблюдава покачване на плазмените нива (вж. точка 5.2 Фармакокинетични свойства);
• едновременно приложение на фибрати.
При подобни пациенти трябва да се предвиди отношението риск/полза и да бъдат поставени под клинично наблюдение. Ако изходното ниво на СК е значително повишено (> 5 пъти торната граница на нормата), не трябва да се започва лечение.
По време на лечението
Пациентите се задължават незабавно да докладват необясними мускулни болки, усещане за слабост или схващане, най-вече ако са свързани с неразположение или фебрилитет. При тези пациенти трябва да се измерят нивата на СК. Терапията трябва да се прекрати, ако нивото на ск е значително повишено (> 5 пъти горната допустима граница) или мускулните симптоми са тежки и причиняват ежедневно неразположение (дори нивото на СК да е< 5 пъти горната допустима граница). Ако симптомите изчезнат и нивото на СК се нормализира, може да се помисли за повторно лечение с Возустат или алтернативен HMG-CoA инхибитор на редуктазата в най-ниска доза под наблюдение. Рутинно наблюдение на нивото на СК при пациенти без симптоми не е основателно. При клиничните изпитвания на Возустат не са наблюдавани данни за повишени ефекти върху скелетната мускулатура в малката група пациенти, при които Возустат е прилаган с друго съпътстващо лечение. Увеличение на честотата на миозит и миопатия е наблюдавано обаче при пациенти, получаващи други инхибитори на HMG-CoA редуктазата заедно е производни на фибриновата киселина, включително гемфиброзил, циклоспорин, никотинова киселина, азолови антимикотици, протеазни инхибитори и макролидни антибиотици. Гемфиброзил повишава риска от миопатия, ако се приема едновременно с някои HMG-CoA инхибитори на редуктазата. Поради това комбинацията между гемфиброзил и Возустат не е препоръчителна. Ползата от допълнително снижаване в липидните нива в резултат от комбинираното приемане на Возустат и фибрати или ниацин трябва да бъде внимателно изчислена спрямо потенциалния риск от подобни комбинации. При едновременно приложение на фибрати лечението с дози от 40 mg е противопоказано (вж. точка 4.5 Взаимодействие с други лекарства и други форми на взаимодействие и точка 4.8 Нежелани ефекти).
Возустат не трябва да се употребява при пациенти е остри сериозни състояния, предполагащи миопатия или предразполагащи към развитие на бъбречна недостатъчност вследствие рабдомиолиза (напр. сепсис, хипотония, голяма операция, травма, тежки метаболитни, ендокринни и електролитни нарушения или неконтролирани гърчове).
Влияние върху черния дроб
Както при други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, Возустат трябва внимателно да се прилага при пациенти, които приемат голямо количество алкохол и/или са имали заболяване на черния дроб. Препоръчително е да се направят изследвания на черния дроб преди и 3 месеца след започване на лечението. Возустат трябва да бъде преустановен или дозата трябва да се намали, ако нивото на серумните трансаминази надвишава три пъти горната граница па нормата. Докладваната честота за сериозни чернодробни увреждания (заключващи се главно в увеличени чернодробни трансаминази) при пост-маркетинговата употреба е по-висока при дозировка от 40 mg.
При пациенти с вторична хиперхолестеролемия причинена от хипотиреоидизъм или нефротичеи синдром, основното заболяване трябва да се лекува преди започване на лечение с Возустат.
Раса
Фармакокинетичните проучвания показват, че при пациентите от азиатската раса е налице по-висока експозиция в сравнение е тези от кавказката (бялата) раса (вж. точка 4.2 Дозировка и метод на приложение и точка 5.2 Фармакокинетичи свойства).
Протеазни инхибитори
Не се препоръчва едновременното приложение с протеазни инхибитори (вж. точка 4.5). Интерстициална белодробна.болест
Като изключение са наблюдавани случаи на интерстициална белодробна болест при някои синини, особено при дългосрочно лечение (вж. точка 4.8). Проявените признаци могат да включват диепнея. непродуктивна кашлица и влошаване на общото здравословно състояние (умора, загуба на тегло и повишена температура). Ако има съмнения, че пациентът е развил интерстициална белодробна болест, терапията със статии трябва да се прекрати.
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми като галактозна непоносимост. Lapp-лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
4.5. Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Циклоспорин:
При едновременното приложение на Возустат с циклоспорин средните стойности на AUC на розувастатин са били средно 7 пъти по-високи от тези, наблюдавани при здрави доброволци, на които е приложена същата доза (вж. точка 4.3 Противопоказания). Едновременното приложение не е повлияло плазмените концентрации на циклоспорин.
Антагонисти на витамин К:
Подобно на други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, започването на лечение с Возустат или титрирането на дозата му при пациенти, приемащи антагонисти на витамин К (като варфаин или други кумаринови антикоагуланти), може да доведе до повишение на International Normalised Ratio (INR). Прекъсването на лечението или намаляване на дозата на титриране с Возустат може да доведе до намаление на INR. При подобни ситуации се препоръчва мониториране на INR.
Гемфиброзил и други линидопонижаващи продукти:
Едновременното приложение на Возустат и гемфиброзил е довело до двукратно повишение на Cmax и AUC на розувастатин (вж. точка 4.4 Специални предупреждения и специални мерки при употреба). Данните от фармакокинетичнитс проучвания, изследващи лекарствените взаимодействия, не показват взаимодействие с фенофибрат, по е възможна поява на фармакодинамични взаимодействия. Гемфиброзил, фенофибрат и останалите медикаменти от групата на фибратите и липидопонижаващите дози (в дози > 1 g на ден) ниацин (никотинова киселина) повишават риска от поява на миопатия при комбиниране с инхибитори на хидрокси-метил-глутарил-коензим А редуктазата, най-вероятно поради факта, че последните могат да предизвикат появата на това усложнение и при монотерапия. Дозата от 40 mg с противопоказана при едновременен прием на фибрати (вж. точка 4.3 Противопоказания и точка 4.4 Специални предупреждения и специални мерки при употреба). При тези пациенти лечението също трябва да започне е 5 mg.
Езетимиб:
Едновременното използване на розувастатин и езетимиб не води до промени в AUC или Cmax и при двата медикамента. Въпреки това не може да се изключи фармакодинамично взаимодействие между тях. което да има за резултат нежелани реакции (вж. точка 4.4. Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба).
Протеазни инхибитори:
Въпреки че точният механизъм на взаимодействие не с известен, едновременното приложение с протеазни инхибитори може рязко да повиши експозицията на розувастатин. Едновременното приложение на 20 mg розувастатин и комбиниран продукт, състоящ се от два протеазни инхибитора (400 mg lopinavir / 100 mg ritonavir), по време на едно фармакокинетично проучване при здрави доброволци се асоциира с приблизително дву- и петкратно нарастване в равновесните AUCЮ-24» и Cmax на розувастатин. Поради това не се препоръчва едновременното приложение на розувастатин при пациенти със СПИН. приемащи протеазни инхибитори (вж. също точка 4.4).
Антиациди:
Едновременното приложение на розувастатин с антиацидна суспензия, съдържаща алуминиев и магнезиев хидроксид, е довело до намаляване на плазмената концентрация на розувастатин с приблизително 50 %. Този ефект е бил отслабен, когато антиацидите са давани 2 часа след приема на розувастатин. Клиничното значение на това взаимодействие не с изследвано.
Еритромицин:
Едновременният прием на розувастатин и еритромицин е довел до 20% намаление на AUC (04) и 30% намаление на Cmax на розувастатин. Взаимодействието може да е предизвикано от повишения чревен мотилитет вследствие на приема на еритромицин.
Перорални контрацентиви/хормонозаместваща терапия:
Едновременният прием на розувастатин и перорални контрацептиви е довел до повишаване на AUC на етинил естрадиол и норгеетрел съответно с % и 34%. Тези повишени плазмени концентрации трябва да се вземат под внимание, когато се определя дозировката на пероралните контрацептиви. Няма фармакокинетични данни за пациенти, които приемат едновременно розувастатин и хормонозаместиаща терапия. Ето защо взаимодействието, описано по-горе, не трябва да бъде изключено като вероятно. Въпреки това тази комбинация е била широко прилагана от жени в клинични изпитвания и е била толерирана добре.
Други лекарствени продукти:
Въз основа на данните от специфични проучвания за изследване на лекарствени взаимодействия не се очаква клинично значимо взаимодействие с дигоксин.
Ензими от системата на цитохром Р450: Данните от ин витро и ин виво проучвания показват, чс розувастатин не е нито инхибитор, нито индуктор на цитохром Р450 изоензимите. Като допълнение розувастатин е слаб субстрат за тези изоензими. Не са наблюдавани клинично значими взаимодействия между розувастатин и флуконазол (инхибитор на CYP2С9 и CYP3A4) или кетоконазол (инхибитор на CYP2А6 и CYP3A4). Едновременният прием на итраконазол (инхибитор на CYPЗ А4) и розувастатин води до 28% увеличение на AUC на розувастатин. Това малко увеличение не е клинично значимо. По тази причина лекарствени взаимодействия в следствие на метаболизъм, медииран от цитохром Р450, не се очакват.
4.6. Бременност и кърмене
Возустат е противопоказан по време на бременност и кърмене. Жени в детеродна възраст трябва да прилагат подходящи контрацептивни мерки.
Холестеролъти други продукти на холестерол биосинтезата са важни за развитието на плода. Ето защо потенциалният риск от инхибиране на HMG -CoA редуктазата е по-голям в сравнение с ползата от лечението по време на бременност. Изследванията върху животни осигуряват ограничени данни за репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3 Предкличнични данни за безопасност).
Ако пациентка забременее по време на лечение с това лекарство, приемът трябва да бъде незабавно преустановен.
Розувастатин се екскретира в млякото на плъхове. Няма установени данни за ексекреция в млякото при хората (вж. точка 4.3 Противопоказания).
4.7. Ефект върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за установяване на влиянието на розувастатин върху способносттаза шофиране и работа с машини. Въз основа на фармакодинамичните свойства не се очаква розувастатин да повлияе неблагоприятно тези способности. При шофиране или работа с машини трябва да се има предвид, че приемането на лекарството може да предизвика световъртеж.
4.8. Нежелани лекарствени реакции/Vosustat 10 mg film-coated tablets/
Нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани при употребата на розувасатин, обикновено са леки и преходни. При контролираните клинични изпитвания под 4% от пациентите, лекувани с розувастатин , са прекъснали лечението поради нежелани събития.
Честотата на нежеланите събития е съобразена със следната скала:
Чести (> 1/100, <1/10): Нечести (>1/1 000, <1/100); Редки (>1/10 000. < 1/1000); Много редки < 1/10 000); С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Нарушения на имунната система
Редки: реакции на свръхчувствителност, включително ангиоедем.
Нарушения на нервната система
Чести: главоболие.световъртеж
Стомашно-чревни нарушения
Чести: констипация, гадене, абдоминални болки
Редки:панкреатит
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Нечести: пруритус, обриви, уртикария.
Нарушения на мускулно-скелетната система, съединителната тъкан и костите
Чести: миалгия
Редки: миопатия (вкл. миозит) и рабдомиолиза
Общи нарушения
Чести: астения
Както при други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, честотата на нежеланите лекарствени реакции зависи от дозата на лекарството.
Ефекти върху бъбреците:
При пациенти, лекувани с розувастатин, е наблюдавана протеинурия. установена при изследване с тест-лентички и която е с предимно тубулен произход. В определени моменти от лечението при < 1 % от пациентите на 10 и 20 mg и при приблизително 3 % от пациентите, лекувани с 40 mg, са наблюдавани промени в изследванията за протеин в урината от отрицателен резултат или следи до < -I. Незначително отклонение в посока от отрицателен резултат или следи към т е наблюдавано при доза 20 mg. В повечето случаи протеинурията намалява или изчезва спонтанно в процеса па лечението и не доказано да предшества остро и прогресивно бъбречно заболяване. От прегледа на данните при клиничните опити и постмаркетинговите проучвания до сега не е установена причинна връзка между протеинурията и остро или прогресивно бъбречно заболяване.
При пациенти, лекувани с розувастатин. е наблюдавана хематурия, но клиничните данни сочат, че честотата и е ниска.
Ефекти върху скелетната мускулатура:
Както при други инхибитори на HMG-CoA редуктазата. въздействия върху скелетната мускулатура като неусложнена миалгия. миопатия (включително миозит) и рабдомиолиза. сAUCтановени при пациенти лекувани с розувастатин - във всички терапевтични дози. особено в дози над 20 mg.
Увеличение на нивото на СК вследствие на увеличение на дозата е наблюдавано при малък брой пациенти на розувастатин; множеството от случаите са леки, преходни и асимптоматични. Лко нивото на СК се повиши (> 5 пъти горната граница на нормата), лечението трябва временно да се преустанови (вж. точка 4.4 Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба).
Ефекти върху черния дроб:
Както при други инхибитори на HMG-CoA редуктазата. увеличение па трапсаминазите, свързано с дозировката, е наблюдавано при малък брой пациенти па розувастатин; по-голяма част от случаите са леки, асимптоматични и преходни.
Пост маркетингови проучвания:
Наред с описаните по-горе нежелани реакции, в постмаркетинговите проучвания с розувастатин са описани и следните странични ефекти от лечението:
Стомашно-чревни нарушения:
Неизвестна честота: диария
Хепатобилиарни нарушения:
Много редки: жълтеница, хепатит; редки: покачване па чернодробните Трансаминази.
Нарушения на мускулно-скелетна система:
Редки: артралгии (болки по ставите)
Нарушения на нервната система:
Много редки: полиневропатии, загуба на памет
Нарушения на бъбреците:
Много редки: хематурия
Нарушения на кожата и подкожната тъкан:
Неизвестна честота: синдром на 81еуспз-.1огиш:)п.
Докладваната честота на рабдомиолиза и сериозни чернодробни увреждания (основно - увеличени чернодробни трансаминази) е по-висока при 40 дозировка.
Следните нежелани събития са наблюдавани при някои статини:
• нарушения на съня, включително безсъние и кошмари
• загуба на паметта
• сексуална дисфункция
• депресия
• изключителни случаи на интерстициална белодробна болест, особено с дългосрочно лечение (вж. точка 4.4).
4.9. Предозиране
Няма специфично лечение в случай на предозиране. При предозиране пациентът трябва да се лекува симптоматично и да се започнат поддържащи мерки според нуждата. Чернодробната функция и нивата на СК трябва да се следят. Малко е вероятно хемодиализата да бъде от полза.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1. Фармакоцинамични свойства
Фармакотераневтична група: инхибитори на HMG-CoA редуктазата
АТС код: С10А А07
Механизъм на действие:
Розувастатин е селективен и конкурентен инхибитор на HMG-CoA редуктазата. скорост-01 раничаващияг ензим, който превръща З-пусЬоху-З-тегИу^! Щагу1 соеп/.уге А в мевалонат, прекурсор на холестерола. Основно въздействие розувастатин оказва върху черния дроб, органа, в който се извършва намаляване нивото на холестерол.
Розувастатин увеличава броя на чернодробните LDL рецептори върху клетъчната повърхност, като засилва поемането и катаболизма на LDL и инхибира чернодробната синтеза на VI.DL. По Този начин розувастатин намалява общия брой на VLDL и LDL частици.
Фармакодинамични ефекти
Розувастатин намалява повишения LDL-холестерол, общия холестерол и триглицеридите и повишава HDL-холестерола. Той също понижава АроВ, не HDL-C, VLDL-C. VLDL-TG и увеличава АроА-1 (вж. Таблица 1). Розувастатин понижава и съотношенията LDL-C/HDL-C, общ C/HDL-C. hellDL-C/HDL-C и АроВ/АроА-1.
Таблица 1 - Отговор на дозата при пациенти с първична хиперхолестеролемия (тип IIa и IIb) (коригиран среден процент на промяна от изходното ниво)
Терапевтичният отговор към лечението се забелязва до 1 седмица от началото на терапията и 90% от максималния отговор се постига до 2 седмици. Максималният отговор обикновено се постига към 4-та седмица и се поддържа след това.
Клинична ефективност:
Розувастатин е ефективен при възрастни хора, страдащи от хиперхолестеролемия със или без хипертриглицеридемия, независимо от расова принадлежност, пол или възраст и при специални групи като диабетици или пациенти е фамилна хиперхолестеролемия.
Обобщените данни от III фаза ма клиничните проучвания показват, че розувастатин е ефективен при лечение на голяма част от пациентите с тип IIа и IIb хиперхолестеролемия (средна изходна стойност на LDL-C около 4,8 mmol/l) според определените от Европейската общност по атеросклероза прицелни стойности (EAS; 1998). Около 80% от пациентите на 10 mg са достигнали желаните стойности на LDL-C ( < 3 mmol/l ) според EAS.
В едно мащабно проучване с форсирано титриране на дозата 435 пациенти с хстерозиготна фамилна хиперхолестеролемия са лекувани е 20 до 80 mg. Всички дозировки показват положителен резултат върху липидните показатели. След достигане на дневна доза от 40 mg (12 седмично лечение). LDL-C намалява с 53%. 33% процента от пациентите достигат стойностите на LDL-C според LAS (< 3 mmol/l).
В едно отворено проучваме с форсирано титриране на дозата при 42 пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия са отчетени резултатите от приемане на 20-40 mg розувастатин. В общата популация средното понижение на LDL-C е 22%.
При клинични изпитвания с ограничен брой пациенти розувастатин показва адитивна ефективност при намаляване на триглицеридите, когато е приеман в комбинация с фенофибрат, и увеличение на нивото на HDL-C в комбинация с ниацин (вж. точка 4.4 Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба).
Ile е доказано, че розувастатин предотвратявAUCложненията, свързани с нарушения липиден метаболизъм като исхемична болест на сърцето, тъй като все още не са завършени проучванията на розувастатин за смъртност и заболеваемост.
В едно мултицентрово, двойно сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване (MHTIX)R). 984 пациенти между 45 и 70 години с НИСЪК риск за исхемична болест на сърцето (дефинирано като Fra/mingham риск <10% за 10 г) и със среден LDL-C 4,0 mmol/l (154,5 mg/dL), но със субклипична атеросклероза, установена чрез измерване на CIMT (Carotid Intima Media Thickness), бяха рапдомизирани на 40 mg розувастатин веднъж дневно или плацебо за 2 години. Розувастатин значително забави прогресията на максималното CIMT на всички 12 места на каротидните артерии в сравнение с плацебо -0.0145 mm/година (95% CI -0,0196. -0,0093; рО.0001). Промяната спрямо изходните стойности за розувастатин групата е -0,0014 mm/година [(0.12% /година (несигнификантно)] в сравнение с плацебо групата, с прогресия от +0,0131 mm/година 11,12/година (р<0,0001 )]. 1 le е демонстрирана директна взаимовръзка между понижението на CIMT нивата и понижения риск от сърдечносъдови събития. Популацията в проучването METEOR е с нисък риск от исхемична болест на сърцето и не е представителна за таргетната популация на розувастатин 40 mg. Дозировката от 40 mg трябва да се предписва само при пациенти с тежка хиперхолсстсролсмия с висок сърдечносъдов риск (вж. точка 4.2).
5.2. Фармакокинстични свойства
Абсорбция:
Максимални плазмени нива се достигат 5 часа след перорално приемане. Абсолютната бионаличност е приблизително 20%.
Разпространение:
Розувастатин се поема основно от черния дроб, който е основното място на синтезиране на холестерола и отделяне на LDL-C. Обемът на разпределение на розувастатин е приблизително 134 L. Розувастатин е свързан с плазмените протеини, предимно албумина, приблизително в 90%.
Метаболизъм:
Метаболизмът на розувастатин е ограничен (около 10%). In vitro проучвания на метаболизма с използване на човешки хепатоцити показват, че розувастатин е слаб субстрат за цитохром Р450 обусловения метаболизъм. CYP2C9 е основният изоензим, който участва в метаболизма на розувастатин, a 2С19, 3A4 и 2D6 участват в по-малка степен. Основните метаболити са N-desmethyl и lactone. N-desmethyl е около 50% по-малко активен в сравнение с розувастатин, докато lactone се счита за клинично неактивен. Розувастатин определя повече от 90% от активността на циркулиращия HMG-CoA инхибитор на редуктазата.
Екскреция:
Приблизително 90% от розувастатин се елиминират като непроменено лекарство с фскалиите (абсорбирано и неабсорбирано лекарствено вещество), като останалата част се екекретира с урината. Около 5% се екекретира непроменен в урината. Плазменият полуживот е около 19 часа. I (лазменият полуживот не се увеличава с увеличаване на дозата. Средният плазмен клирънс е приблизително 50 литра на час (коефициент на вариабилност 21,7%). Както при други инхибитори на редуктазата чернодробното поемане на розувастатин включва мембранния преносител ОЛТР-С. Този преносител е важен за чернодробното елиминиране на розувастатин.
Линейна кинетика
Системната експозиция на розувастатин се увеличава пропорционално на приеманата доза. Няма промяна във фармакокинетичнитс параметри при многократно дозиране.
Специални популации:
Възраст и пол:
Възрасчта или полът нямат клинично значим ефект върху фармакокинстнката на розувастатин.
Раса:
Фармакокинетичните проучвания показват, че при индивиди от азиатската раса (японци, китайци, филипинци, виетнамци и корейци), се наблюдава двукратно повишаване в средната AUC и Cmax, отколкото при индивиди от кавказката раса. При индийци е налице повишаване на AUC и С,Ш1Ч 1,3 пъти. Не е известно какво е значението на факторите на околната среда и на генетичните фактори за появата на тези разлики. Един популационен фармакокинетичен анализ показва, че между индивидите от кавказката и от черната раса няма клинично значими различия.
Бъбречна недостатъчност:
В едно проучване на лица е различна степен на бъбречно увреждаме, лекото до умерено бъбречно заболяване не е повлияло плазмените концентрации на розувастатин или на неговия М-аезтеИту! метаболит. Лица е тежко увреждане обаче (креатининов клирънс < 30 ml/min) са имали трикратно увеличение на плазмената концентрация в сравнение със здрави доброволци и девет пъти по-висока концентрация на К-ае8гпешу1 метаболита. Равновесните плазмени концентрации на розувастатин при пациенти на хемодиализа са приблизително 50% по-високи в сравнение със здрави доброволци.
Чернодробна недостатъчност:
В едно проучване на лица е различна степен на чернодробно увреждане не са получени данни за повишена експозиция на розувастатин при пациенти с резултат по Child-Pugh 7 или по-нисък. При двама пациенти с тежко чернодробно увреждане (резултат по Child-Pugh 8 и 9) системната експозиция е била увеличена най-малко два пъти в сравнение с лица с по-нисък резултат по Child-Pugh.. Няма данни за пациенти с резултат по Child-Pugh над 9.
5.3. Предклиннчни данни за безопасност
Предклиничните данни не са показали специален риск при хора въз основа на стандартните проучвания за безопасност върху основните системи, генотоксичност, канцерогенен потенциал. В едно проучване върху плъхова в пред- и постнаталния период е налице репродуктивна токсичност, за която се съди по намалените размери, намаленото тегло, както и по намалената преживяемост на малките. Тези резултати са наблюдавани при матернотоксични дози на системна експозиция няколко пъти над пивото на терапевтичната експозиция.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощните вещества
Сърцевина на таблетката
микрокристална целулоза тип 102, лактоза монохидрат, кросповидон тип А, магнезиев стеарат.
Обвивка на таблетката
Опадрай II Жълт 31К38097 съдържащ:
лактоза монохидрат. хипромелоза (11464), титанов диоксид (Е 171), гриацетин (1:1518), хинолиново жълто алуминиев лак (Е104).
6.2. Несъвместимости
Не е приложимо.
6.3. Срок на годност
1 8 месеца
6.4. Специални предпазни мерки при съхранение
Да сс съхранява в оригиналната опаковка за да се предпази от светлина и влага.
6.5. Вид и съдържание на опаковката
Блистери от РА/алуминий/ PVC / / алуминиево фолио от 7. 14, 28, 30, 56, 98 филмирани таблетки, всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6. Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специални мерки.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Galex d.d. Tisinska ulica 29g, 9000 Murska Sobota, Словения
