КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Valcyte tabl. film 450 mg x 60/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Valcyte 450 mg film-coated tablets
Валцит 450 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 496,3 mg валганцикловир хидрохлорид, еквивалентен на 450 mg валганцикловир (като свободна база).
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Valcyte tabl. film 450 mg x 60/
Филмирани таблетки
Розови, изпъкнали, овални филмирани таблетки, с гравиран надпис "VGC" от едната страна и "450" от другата страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Valcyte е показан за въвеждащо и поддържащо лечение на цитомегаловирусен (CMV) ретинит при пациенти със синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН).
Valcyte е показан за профилактика на CMV заболяване при CMV-отрицателни пациенти, които са получили трансплантат на солиден орган от CMV-положителен донор.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Внимание - Стриктното спазване на препоръките за дозиране е много важно, за да се избегне предозиране; вж. точки 4.4 и 4.9.
Валганцикловир бързо и в голяма степен се метаболизира до ганцикловир след перорален прием. Пероралното приложение на валганцикловир 900 mg два пъти дневно е терапевтично еквивалентно на интравенозния ганцикловир 5 mg/kg два пъти дневно.
Стандартна дозировка при възрастни
Въвеждащо лечение при CMV ретинит:
При пациенти с активен CMV ретинит препоръчваната доза е 900 mg валганцикловир (две таблетки Valcyte 450 mg) два пъти дневно в продължение на 21 дена, като, когато е възможно, трябва да се приема с храна. Продължителното въвеждащо лечение може да увеличи риска от костно-мозъчна токсичност (вж. точка 4.4).
Поддържащо лечение на CMV ретинит:
След въвеждащо лечение или при пациенти с неактивен CMV ретинит препоръчваната доза е 900 mg валганцикловир (две таблетки Valcyte 450 mg) веднъж дневно, като, когато е възможно, трябва да се приема с храна. Пациенти, при които ретинитът се влоши, може да повторят въвеждащото лечение.
Трябва, обаче, да се има предвид възможността за наличие на резистентност на вируса към лекарството.
Профилактика на CMVзаболяване при трансплантация на солиден орган:
При пациенти с бъбречна трансплантация препоръчваната доза е 900 mg (две таблетки Valcyte 450 mg) веднъж дневно, като се започне до 10 дни от трансплантацията и се продължи до 100 дни след трансплантацията. Профилактиката може да се продължи до 200 дни след трансплантацията (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.1).
При пациенти, които са получили трансплантат на солиден орган, но не бъбрек, препоръчваната доза е 900 mg (две таблетки Valcyte 450 mg) веднъж дневно, като се започне до 10 дни от трансплантацията и се продължи до 100 дни след трансплантацията.
Когато е възможно, таблетките трябва да се приемат с храна.
Специални инструкции за дозиране
Пациенти с бъбречно увреждане:
Трябва да се проследяват внимателно нивата на серумния креатинин или креатининовия клирънс. Необходимо е коригиране на дозата според креатининовия клирънс, както е показано в таблицата по-долу (вж. точки 4.4 и 5.2).
Креатининовият клирънс (mL/min) може да се изчисли от серумния креатинин по следната формула:
При мъже = (140 - възрастта [години!-) х (телесното тегло [kg])/(72) х (0,011 х серумния креатинин [микромол/L])
При жени = 0,85 х стойността при мъжете
| CrCl (mL/min) | Въвеждаща доза валганцикловир | Поддържаща доза/доза при профилактика валганцикловир |
| >60 | 900 (2 таблетки) 2 пъти дневно | 900 mg (2 таблетки) 1 път дневно |
| 40-59 | 450 mg (1 таблетка) 2 пъти дневно | 450 (1 таблетка) 1 път дневно |
| 25 - 39 | 450 mg (1 таблетка) 1 път дневно | 450 mg (1 таблетка) през 2 дни |
| 10-24 | 450 (1 таблетка) през 2 дни | 450 (1 таблетка) 2 пъти седмично |
| < 10 | не се препоръчва | не се препоръчва |
Пациенти, подложени на хемодиализа:
Не може да се дадат препоръки за дозиране при пациенти на хемодиализа (креатининов клирънс (CrCl) < 10 mL/min). Ето защо, Valcyte не трябва да се използва при тези пациенти (вж. точки 4.4 и 5.2).
Пациенти с чернодробно увреждане:
Безопасността и ефикасността на Valcyte таблетки не са установени при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Пациенти в детска възраст:
Не се препоръчва употребата на Valcyte при детската популация поради недостатъчно данни за безопасността и ефикасността (вж. точки 4.4 и 5.3).
Пациенти в старческа възраст:
Безопасността и ефикасността не са установени при тази популация пациенти.
Пациенти с тежка левкопения, неутропения, анемия, тромбоцитопения и панцитопения:
Вижте точка 4.4 преди започване на лечението.
Ако има значително влошаване на кръвната картина по време на лечение с Valcyte, трябва да се обмисли лечение с хематопоетични растежни фактори и/или прекъсване на приема (вж. точки 4.4 и 4.8).
Начин на приложение
Valcyte се прилага перорално и, когато е възможно, трябва да се приема с храната (вж. точка 5.2).
Таблетките не трябва да се чупят или да се мачкат. Тъй като Valcyte се счита за потенциален тератоген и карциноген при човека, трябва да се внимава при работа със счупени таблетки (вж. точка 4.4). Трябва да се избягва директен контакт на кожата или лигавиците със счупени или смачкани таблетки. При възникване на такъв контакт, мястото трябва да се измие обилно със сапун и вода, очите да се промият със стерилна вода или с чиста вода, ако няма стерилна.
4.3 Противопоказания/Valcyte tabl. film 450 mg x 60/
Valcyte е противопоказан при пациенти със свръхчувствителност към валганцикловир, ганцикловир или към някое от помощните вещества.
Поради сходството на химичната структура на Valcyte с тази на ацикловир и валацикловир, възможна е реакция на кръстосана свръхчувствителност между тези лекарства. Поради това, Valcyte е противопоказан при пациенти със свръхчувствителност към ацикловир и валацикловир.
Valcyte е противопоказан по време на кърмене, вж. точка 4.6.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Преди започване на лечение с валганцикловир пациентите трябва да бъдат уведомени за потенциалния риск за фетуса. При изпитвания върху животни ганцикловир е показал мутагенен, тератогенен, асперматогенен и карциногенен ефект, както и, че той потиска фертилността при жените. Поради това, Valcyte трябва да се счита за потенциален тератоген и карциноген при хората, с възможност за предизвикване на вродени малформации и рак (вж. точка 5.3). Счита се също, че е вероятно Valcyte да предизвиква временно или трайно инхибиране на сперматогенезата. Жени с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението. Мъжете трябва да бъдат съветвани да прилагат бариерен метод на контрацепция по време на лечението и в продължение на най-малко 90 дни след това, освен ако не е сигурно, че няма риск партньорката им да забременее (вж. точки 4.6, 4.8 и 5.3).
Употребата на Valcyte при деца и юноши не се препоръчва, тъй като не са установени фармакокинетичните особености на Valcyte при тази популация пациенти (вж. точка 4.2). Освен това, валганцикловир има потенциал за предизвикване на карциногенност и репродуктивна токсичност като късни ефекти.
При пациенти, лекувани с Valcyte (и ганцикловир), са наблюдавани тежка левкопения, неутропения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, костномозъчна депресия и апластична анемия. Лечението не трябва да се започва, ако абсолютният брой на неутрофилите е под 500 клетки/μL, броят на , тромбоцитите е под 25000/μL или нивото на хемоглобина е под 8 g/dL (вж. точки 4.2 и 4.8).
Когато профилактиката се удължава до по-малко от 100 дни, необходимо е да се вземе под внимание ' възможният риск от възникване на левкопения и неутропения (вж. точки 4.2, 4.5 и 5.1).
Valcyte трябва да се използва внимателно при пациенти с предшестваща хематологична цитопения или анамнеза за хематологична цитопения, свързана с приложение на лекарства, и при пациенти, подложени на лъчетерапия.
Препоръчва се по време на лечението да се проследяват пълната кръвна картина и броят на тромбоцитите. При пациенти с бъбречно увреждане може да се наложи засилено мониториране на хематологичните показатели. При пациенти, развиващи тежка левкопения, неутропения, анемия и/или тромбоцитопения, се препоръчва да се обмисли лечение с хематопоетични растежни фактори и/или прекъсване на приложението (вж. точки 4.2 и 4.8).
Бионаличността на ганцикловир след еднократна доза от 900 mg валганцикловир е приблизително 60 % в сравнение с приблизително 6 % след перорално приложение на 1000 mg ганцикловир (във вид на капсули). Прекомерната експозиция на ганцикловир може да бъде свързана с животозастрашаващи нежелани реакции. Поради това се препоръчва стриктно спазване на препоръките за дозиране при започване на лечение, когато се преминава от въвеждаща към поддържаща терапия и при пациенти, преминаващи от перорален ганцикловир към валганцикловир, тъй като Valcyte не може да замести ганцикловир капсули на базата едно към едно. Пациентите, преминаващи от ганцикловир капсули, трябва да бъдат предупредени за риска от предозиране, ако приемат повече от предписания брой таблетки Valcyte (вж. точки 4.2 и 4.9).
При пациенти с увредена бъбречна функция се налага коригиране на дозата въз основа на креатининовия клирънс (вж. точки 4.2 и 5.2).
Valcyte не трябва да се използва при пациенти на хемодиализа (вж. точки 4.2 и 5.2).
Съобщава се за гърчове при пациенти, приемащи имипенем-циластатин и ганцикловир. Valcyte не трябва да се използва едновременно с имипенем-циластатин, освен ако потенциалната полза не надхвърля потенциалния риск (вж. точка 4.5).
Пациенти, лекувани с Valcyte и (а) диданозин, (б) лекарства, за които се знае, че притежават миелосупресивно действие (напр. зидовудин), или (в) вещества, повлияващи бъбречната функция, трябва стриктно да се проследяват за признаци на адитивна токсичност (вж. точка 4.5).
Контролираните клинични изпитвания с приложение на валганцикловир като профилактично лечение на CMV заболяване след трансплантация, както подробно е описано в точка 5.1, не са включвали пациенти с трансплантация на бял дроб и черва. Поради това, опитът с пациенти с такъв вид трансплантация е ограничен.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Лекарствени взаимодействия с валганцикловир
Не са провеждани in vivo изпитвания за лекарствените взаимодействия с Valcyte . Тъй като валганцикловир се метаболизира бързо и в голяма степен до ганцикловир, се очакват при валганцикловир лекарствени взаимодействия, свързани с ганцикловир.
Ефекти на други лекарствени продукти върху ганцикловир
Имипенем-циластатин
Съобщава се за гърчове при пациенти, приемащи едновременно ганцикловир и имипенем-циластатин. Тези лекарства не трябва да се използват едновременно, освен ако потенциалната ползи не надхвърля потенциалния риск (вж. точка 4.4).
Пробенецид
Приложение на пробенецид с перорален ганцикловир е предизвикало статистически, значимо
намаление на бъбречния клирънс на ганцикловир (20 %), водещо до статистически значимо увеличение на експозицията (40 %). Тези промени съответстват на механизма на взаимодействие, който включва конкуриране за тубулната екскреция в бъбреците. Поради това пациенти, които вземат пробенецид и Valcyte, трябва внимателно да бъдат проследявани за токсичност на ганцикловир.
Ефекти на ганцикловир върху други лекарствени продукти
Зидовудин
Когато зидовудин се прилага заедно с перорален ганцикловир, е наблюдавано леко (17 %), но статистически значимо увеличение на AUC на зидовудин. Имало е и тенденция за понижаване на концентрацията на ганцикловир при приложение със зидовудин, въпреки че то не е било статистически значимо. Тъй като обаче зидовудин, както и ганцикловир, може потенциално да предизвика неутропения и анемия, някои пациенти може да не понесат едновременно лечение с пълни дози (вж. точка 4.4).
Диданозин
Наблюдавано е подчертано повишаване на плазмените концентрации на диданозин при едновременна употреба с ганцикловир (както след интравенозно, така и след перорално приложение). При перорално приложение на ганцикловир в дози от 3 и 6 g дневно е наблюдавано увеличение на AUC на диданозин от 84 до 124 %, а при интравенозни дози от 5 и 10 mg/kg е наблюдавано увеличението на AUC на диданозин от 38 до 67 %. Не са наблюдавани клинично значими ефекти върху концентрациите на ганцикловир. Пациентите трябва внимателно да бъдат проследявани за токсичност на диданозин (вж. точка 4.4).
Микофенолат мофетил
Въз основа на резултатите от изпитване с приложение на еднократна доза с препоръчваните перорални дози на микофенолат мофетил (MMF) и ганцикловир интравенозно и известния ефект от бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на MMF и ганцикловир, се очаква, че едновременното приложение на тези лекарства (които могат да се конкурират за бъбречната тубулна секреция) ще доведе до повишаване на феноловия глюкуронид на микофеноловата киселина (MPAG) и на концентрацията на ганцикловир. Не се очаква значителна промяна на фармакокинетиката на микофеноловата киселина (МРА) и не се налага коригиране на дозата на MMF. При пациенти с бъбречно увреждане, на които се прилагат едновременно MMF и ганцикловир, препоръчваната доза на ганцикловир трябва да се спазва и пациентите да се проследяват внимателно. Тъй като MMF и ганцикловир потенциално могат да предизвикат неутропения и левкопения, пациентите трябва да се наблюдават за адитивна токсичност.
Залцитабин
Не са наблюдавани статистически значими фармакокинетични промени при едновременно приложение на ганцикловир и залцитабин. Валганцикловир и залцитабин могат да предизвикат периферна невропатия и пациентите трябва да бъдат наблюдавани за такива събития.
Ставудин
Не са били наблюдавани клинически значими взаимодействия при едновременно прилагане на ставудин и перорален ганцикловир.
Триметоприм
Не са били наблюдавани клинично значими фармакокинетични взаимодействия при едновременно приложение на триметоприм с перорален ганцикловир. Съществува обаче вероятност за засилена токсичност, тъй като и двете лекарства са известни с миелосупресивния си ефект и поради това и двете лекарства трябва да се прилагат едновременно само ако потенциалната полза надхвърля риска.
Други антиретровирусни средства
Малко е вероятно при клинично значими концентрации да се наблюдава синергичен или антагонистичен ефект върху инхибирането на HIV при наличие на ганцикловир или върху
инхибирането на CMV при наличие на различни антиретровирусни лекарства. Малко вероятно е да възникнат метаболитни взаимодействия например с протеазните инхибитори и ненуклеозидните инхибитори на обратната транскриптаза (ННИОТ), тъй като Р450 не участва в метаболизма на валганцикловир или ганцикловир.
Други потенциални лекарствени взаимодействия
Може да се засили токсичността, когато валганцикловир се прилага едновременно с други лекарства или се дава непосредствено преди или след прилагането на други лекарства, които инхибират репликацията на бързо делящи се клетъчни популации, като клетките в костния мозък, тестисите и терминалните слоеве на кожата и стомашно-чревната лигавица. Примери за този тип лекарства са дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В, комбинации триметоприм/сулфонамиди, нуклеозидни аналози и хидроксиурея.
Тъй като ганцикловир се екскретира през бъбреците (точка 5.2) токсичността може да бъде засилена и при едновременно приложение на валганцикловир с лекарства, които могат да намалят бъбречния клирънс на ганцикловир и по този начин да увеличат експозицията му. Бъбречният клирънс на ганцикловир може да се инхибира по два механизма: (а) нефротоксичност, предизвикана от лекарства като цидофовир и фоскарнет и (б) конкурентно инхибиране на активната тубулна секреция в бъбреците от например други нуклеозидни аналози.
Поради това едновременното приложение на всички тези лекарства с валганцикловир трябва да се има предвид, само ако потенциалната полза надхвърля потенциалния риск (вж. точка 4.4).
4.6 Бременност и кърмене
Няма данни от употребата на Valcyte при бременни жени. Активният му метаболит ганцикловир лесно преминава през плацентата при човека. Въз основа на фармакологичния му механизъм на действие и репродуктивна токсичност, наблюдавана при проучванията върху животни с ганцикловир (вж. точка 5.3), може да се приеме, че има теоретичен риск от тератогенност при хора.
Valcyte не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако терапевтичната полза за майката не надхвърля потенциалния риск от тератогенно увреждане на детето.
Жени с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечението. Мъжете трябва да бъдат съветвани да прилагат бариерен метод на контрацепция по време на и в продължение най-малко на 90 дни след лечение с Valcyte, освен ако не са сигурни, че не съществува риск за партньорката им да забременее (вж. точка 5.3).
Не е известно дали ганцикловир се екскретира в кърмата, но възможността ганцикловир да се екскретира в кърмата и да предизвика сериозни нежелани реакции в кърмачето не може да се отхвърли.
Поради това кърменето трябва да бъде преустановено.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания на ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.
При употребата на Valcyte и/или ганцикловир се съобщава за гърчове, седация, замайване, атаксия и/или объркване. Ако възникнат, тези ефекти може да повлияят изпълнението на задачи, изискващи бдителност, включително способността на пациентите за шофиране и работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Valcyte tabl. film 450 mg x 60/
Валганцикловир е прекурсор на ганцикловир, който след перорално приложение бързо и в голяма
степен се метаболизира до ганцикловир. Може да се очакват нежеланите реакции, свързани с употребата на ганцикловир, да възникнат при валганцикловир. Всички нежелани реакции, наблюдавани по време на клиничните изпитвания с валганцикловир, преди това са били наблюдавани с ганцикловир. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции след приложение на валганцикловир са неутропения, анемия и диария.
Пероралните лекарствени форми на валганцикловир и ганцикловир са свързани с по-висок риск от диария в сравнение с интравенозно приложен ганцикловир. Освен това приложението на валганацикловир е свързано с по-висок риск от неутропения и левкопения в сравнение с перорален ганцикловир.
Тежка неутропения (< 500 ANC/μL) е наблюдавана по-често при пациенти с CMV ретинит, лекувани с валганцикловир, отколкото при пациенти с трансплантация на солиден орган, получавали валганцикловир или перорален ганцикловир.
Честотата на нежеланите реакции, съобщени по време на клиничните проучвания с валганцикловир, ганцикловир, приложен перорално, или ганцикловир, приложен интравенозно, е представена в таблицата по-долу. Според честотата им на проява, нежеланите реакции се определят като много чести (> чести (> 1/100 < 1/10), нечести (> 1/1 000 < 1/100), редки (> 1/10 000 < 1/1 000) и много редки (< 1/10 000). Изброените нежелани реакции са съобщени по време на клиничните проучвания при пациенти със СПИН за въвеждащо или поддържащо лечение на CMV ретинит или при болни с трансплантация на черен дроб, бъбрек или сърце, за профилактика на CMV заболяване. По време на клиничния опит не са установени реакции, възникващи рядко или много рядко. Терминът (тежки) в скобите в таблицата показва, че нежеланата реакция е била съобщена при пациенти с лек/умерен интензитет и като тежка/животозастрашаваща при тази специфична честота.
| Телесна система | Много чести (> 1/10) | Чести (> 1/100 < 1/10) | Нечести (> 1/1000 < 1/100) |
| Инфекции и инфестации | Орална кандидоза, сепсис (бактериемия, виремия), целулит, инфекции на пикочните пътища | ||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | (тежка) неутропения, анемия | Тежка анемия, (тежка) тромбоцитопения, (тежка) левкопения, (тежка) панцитопения | Костномозъчна депресия |
| Нарушения на имунната система | Анафилактична реакция | ||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Намален апетит, анорексия | ||
| Психични нарушения | Депресия, тревожност, объркване, абнормно мислене | Ажитация, психотични нарушения | |
| Нарушения на нервната система | Главоболие, безсъние, дисгеузия, (нарушение на вкуса), хипоестезия, парестезия, периферна невропатия, замайване(с изключение на вертиго), гърчове | Тремор | |
| Нарушения на очите | Макуларен оток, отлепване на ретината, плуващи обекти в стъкловидното тяло, очна болка | Абнормно зрение, конюнктивит | |
| Нарушения на ухото и лабиринта | Болка в ушите | Глухота | |
| Сърдечни нарушения | Аритмия | ||
| Съдови нарушения | Хипотония | ||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Диспнея | Кашлица | |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария | Гадене, повръщане, коремна болка, болка в горните отдели на корема, диспепсия, запек, метеоризъм, дисфагия | Опъване на корема, разязвявания в устата, панкреатит |
| Хепато-билиарни нарушения | (тежка) абнормна чернодробна функция, повишена алкална фосфатаза в кръвта, повишена аспартат аминотрансфераза | Повишена аланин аминотрансфераза | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Дерматит, нощно изпотяване, сърбеж | Алопеция, уртикария, сухота на кожата | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система, съединителната тъкан и костни нарушения | Болка в гърба, миалгия, артралгия, мускулни спазми | ||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Намален бъбречен креатининов клирънс, бъбречно увреждане | Хематурия, бъбречна недостатъчност | |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | Инфертилитет при мъжете | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора, пирексия, ригор, болка, болка в гърдите, неразположение, астения | ||
| Изследвания | Намаление на теглото, увеличение на креатинина в кръвта |
4.9 Предозиране
Опит с предозиране на валганцикловир
Един възрастен пациент е развил летална костномозъчна депресия (медуларна аплазия) след няколко дни прилагане в дози, които са били поне 10 пъти по-високи от препоръчваните за степента на бъбречно увреждане, което е имал пациентът (намален креатининов клирънс).
Очаква се, че предозиране на валганцикловир също би могло да доведе до повишена бъбречна токсичност (вж. точки 4.2 и 4.4).
Хемодиализата или хидратирането може да бъдат от полза за намаляване на плазмените нива на кръвта при пациенти с предозиране на валганцикловир (вж. точка 5.2).
Опит с предозиране на интравенозен ганцикловир
Съобщения за предозиране на интравенозен ганцикловир са получени от клинични проучвания и по време на постмаркетинговия опит. В някои от тези случаи не се съобщават нежелани събития.
Повечето от пациентите са имали едно или повече от следните нежелани събития:
- Хематологична токсичност: панцитопения, костномозъчна депресия, медуларна аплазия, левкопения, неутропения, гранулоцитопения.
- Хепатотоксичност: хепатит, функционални чернодробни нарушения.
- Бъбречна токсичност: влошаване на хематурия при пациент с предшестващо бъбречно увреждане, остра бъбречна недостатъчност, повишен креатинин.
- Стомашно-чревна токсичност: коремна болка, диария, повръщане.
- Невротоксичност: генерализиран тремор, гърчове.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: (Анти-инфекциозни средства за системна употреба, антивирусни средства за системна употреба, антивирусни средства с пряко действие)
АТС код: J05AB14
Механизъм на действие:
Валганцикловир е L-валилов естер (прекурсор) на ганцикловир. След перорално приложение валганцикловир бързо и в голяма степен се метаболизира до ганцикловир с помощта на чревните и чернодробните естерази. Ганцикловир е синтетичен аналог на 2'-дезоксигуанозин, който инхибира репликацията на херпес вирусите in vitro и in vivo. Чувствителните вируси при човека включват човешки цитомегаловирус (HCMV), херпес симплекс вирус-1 и -2 (HSV-1 и HSV-2), човешки херпес вирус -6, -7 и -8 (HHV-6, HHV-7 и HHV-8), Epstein-Barr вирус (EBV), варицела зостер вирус (VZV) и вируса на хепатит В (HBV).
В клетките, инфектирани с CMV, ганцикловир първоначално се фосфорилира от вирусната протеин киназа pUL97 до ганцикловир монофосфат. След това фосфорилирането се извършва от клетъчните кинази, като се получава ганцикловир трифосфат, който после бавно се метаболизира интрацелуларно. Доказано е, че трифосфатният метаболизъм се наблюдава в клетки, инфектирани с HSV- и HCMV, като времето на полуелиминиране е било съответно 18 и съответно между 6 до 24 часа, след елиминирането на екстрацелуларния ганцикловир. Тъй като фосфорилирането зависи в голяма степен от вирусната киназа, фосфорилирането на ганцикловир се извършва преференциално в инфектираните с вирус клетки.
Вирустатичната активност на ганцикловир се дължи на инхибирането на синтезата на вирусната ДНК чрез: (а) конкурентно инхибиране на инкорпорирането на дезоксигуанозин трифосфат в ДНК от вирусната ДНК полимераза и (б) инкорпориране на ганцикловир трифосфат във вирусната ДНК, което предизвиква прекъсване или силно ограничаване на по-нататъшното удължаване на вирусната ДНК.
Антивирусна активност
Антивирусната активност на ганцикловир срещу CMV in vitro, измерена чрез 1С50, е в границите на 0,08 μМ (0,02 микрограма/mL) до 14 μМ (3,5 микрограма/mL).
Клиничният антивирусен ефект на Valcyte е доказан при лечение на пациенти със СПИН с
новодиагностициран CMV ретинит (клинично проучване WV15376). Отделянето на CMV в урината намаляло от 46 % (32/69) пациенти в началото на изпитването на 7 % (4/55) болни след четири седмици лечение с Valcyte.
Клинична ефикасност
Лечение на CMVретинит:
Пациенти с новодиагностициран CMV ретинит са били рандомизирани за участие в едно изпитване с въвеждащо лечение с Valcyte 900 mg два пъти дневно или с ганцикловир интравенозно 5 mg/kg два пъти дневно. Процентът на болни с прогресиране на CMV ретинита на 4-та седмица е бил сравним в двете групи - 7/70 и 7/71 пациенти с прогресиране на заболяването съответно в рамената с интравенозен ганцикловир и валганцикловир.
След дозирането при въвеждащото лечение всички пациенти в това изпитване са получавали поддържащо лечение с Valcyte в доза 900 mg дневно. Средното (медианно) време от рандомизирането до прогресията на CMV ретинит в групата, получаваща въвеждащо и поддържащо лечение с Valcyte, е било 2 (160) дни, а в групата с въвеждащо лечение с ганцикловир интравенозно и поддържащо лечение с Valcyte е било 219 (125) дни.
Профилактика на CMVзаболяване при трансплантация:
Двойно-сляпо клинично изпитване с активен компаратор и двойна имитация е проведено при пациенти с трансплантация на сърце, черен дроб и бъбреци (болни с белодробна и стомашно-чревна трансплантация не са били включени в изпитването) с висок риск от CMV заболяване (D+/R-), които са получавали Valcyte (900 mg веднъж дневно) или ганцикловир перорално (1000 mg три пъти дневно) с начало до 10 дни от трансплантацията до ден 100 след трансплантацията. Честотата на CMV заболяване (CMV синдром + заболяване с тъканна инвазия) през първите 6 месеца след трансплантацията е била 12,1 % в рамото с Valcyte (п = 239) в сравнение с 15,2 % в рамото с перорален ганцикловир (п = 125). В голямото мнозинство от случаите заболяването се е появило след прекратяване на профилактиката (след ден 100), като заболяването в рамото с валганцикловир се е появило средно по-късно отколкото в рамото с пероралния ганцикловир. Честотата на остро отхвърляне през първите 6 месеца е била 29,7 % при пациентите, рандомизирани за лечение с валганцикловир, в сравнение с 36,0 % в рамото с перорално приложения ганцикловир, като честотата на загуба на присадката (0,8 %) е била еквивалентна при пациентите във всяко от рамената.
Едно двойно-сляпо, плацебо-контролирано изпитване е проведено при 3 пациенти с бъбречна трансплантация, с висок риск от CMV заболяване (D+/R-) за оценка на ефикасността и безопасността при удължаване на профилактиката за CMV с Valcyte от 100 на 200 дни след трансплантацията. Пациентите са рандомизирани (1:1) да получават Valcyte таблетки (900 mg веднъж дневно), започвайки до 10 дни след трансплантацията или до ден 200 след трансплантацията, или до ден 100 след трансплантацията, последвано от 100 дни прием на плацебо.
Процентът пациенти, които са развили CMV заболяване през първите 12 месеца след трансплантацията, е представен в таблицата по-долу.
1 CMV заболяване се определя като CMV синдром или тьканна инвазия с CMV.
2 Потвърдено CMV е клинично потвърденслучай на CMV заболяване. Подозира се, че пациентите имат CMV заболяване, ако няма оценка на седмица 52 и няма потвърждение на CMV заболяването преди това време.
A Получените резултати до 24 месеца съответстват на резултатите до 12 месеца: Потвърденото или подозирано CMV заболяване е 48,5 % в групата с лечение в продължение на 100 дни в сравнение с 34,2 % в групата с 200 дни лечение; разликата между двете групи на лечение е 14,3% [3.2 %; 25,3 %].
Значително по-малко високорискови пациенти с бъбречна трансплантация развиват CMV заболяване след профилактика с Valcyte до ден 200 след транслантацията в сравнение с пациенти, които получават профилактика на CMV с Valcyte до ден 100 след транслаплантацията.
Честотата на преживяване на присадката, както и честотата на остро отхвръляне, потвърдено с биопсия, са подобни в двете групи на лечение.Честотата на преживяемост на трансплантата 12 месеца след трансплантацията е 98,2 % (160/163) при схемата на лечение в продължение на 100 дни и 98,1 % (152/155) при схемата на лечение от 200 дни. До 24 месеца след трансплантацията се съобщават още четири случаи на загуба на присадката, всички в групата с приложение в продължение на 100 дни. Честотата на остро отхвърляне, доказано чрез биопсия, 12 месеца след трансплантацията е 17,2 % (28/163) за схемата на лечение в продължение на 100 дни и 11,0 % (17/155) при схемата на лечение в продължение на 200 дни. До 24 месеца след трансплантацията се съобщава още един случай в групата с приложение в продължение на 200 дни.
Вирусна резистентност
Вирусната резистентност към ганцикловир може да се повиши след хронично приложение на валганцикловир чрез селекция на мутации на някой от гените на вирусната киназа (UL97), отговорни за монофосфорилирането на ганцикловир, и/или гена на вирусната полимераза (UL54). Вирусите, съдържащи мутации на ген UL97, са резистентни само към ганцикловир, докато вирусите с мутации в ген UL54 са резистентни към ганцикловир, но може да покажат кръстосана резистентност към други антивирусни средства, които също се прицелват във вирусната полимераза.
Лечение на CMV ретинит:
Генотипният анализ на CMV в изолати на полиморфонуклеарни левкоцити (PMNL) от 148 пациенти с CMV ретинит, включени в едно клинично изпитване, е показал, че 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % и 15,3 % съдържат мутации на UL97 след съответно 3, 6, 12 и 18 месеца на лечение с валганцикловир.
Профилактика на CMV заболяване при трансплантация:
Клинично изпитване с активно лекарство за сравнение
Резистентността е била проучена чрез генотипен анализ на CMV в проби на PMNL, събрани 1) в ден 100 (в края на изпитването с лекарствената профилактика) и 2) в случаи, суспектни за CMV заболяване до 6 месеца след трансплантацията. От 245-те пациенти, рандомизирани да получават валганцикловир, са били анализирани 198 проби на ден 100 и не са били открити мутации на резистентност към ганцикловир. Това се сравнява с 2 мутации на резистентност към ганцикловир, открити в 103 изследвани проби (1,9 %) при пациентите в рамото с компаратора ганцикловир.
От 245-те пациенти, рандомизирани да получават валганцикловир, са били изследвани проби от 50 пациенти с подозрение за CMV заболяване и не са били открити мутации на резистентност. От 127-те пациенти, рандомизирани в рамото с компаратора ганцикловир, са били изследвани проби от 29 пациенти с подозрение за CMV заболяване, при които са били наблюдавани две мутации на резистентност, представляващи честота на резистентност 6,9 %.
Клинично изпитване с удължаване на профилактиката от 100 до 200 дни след трансплантацията Извършен е генотипен анализ на гени UL54 и UL97, получени от вирус, екстрахиран от-72 пдцйенти, отговарящи на критериите за резистентност: пациенти с положително вирусно натоварване (> 600 копия/mL) в края на профилактиката и/или болни с потвърдено CMV заболяване до 12 меегеда
(52 седмици) след трансплантацията. Трима пациенти във всяка група на лечение са имали известна мутация на резистентност към ганцикловир.
5.2 Фармакокинетични свойства
Фармакокинетичните свойства на валганцикловир са били оценявани при HIV- и CMV-серопозитивни пациенти, при пациенти със СПИН и CMV ретинит и при болни с трансплантация на солидни органи.
Резорбция
Валганцикловир е прекурсор на ганцикловир. Той се резорбира добре от стомашно-чревния тракт и бързо и в голяма степен се метаболизира в чревната стена и черния дроб до ганцикловир. Системната експозиция на валганцикловир е преходна и ниска. Абсолютната бионаличност на ганцикловир, получен от валганцикловир, е приблизително 60 % при всички изследвани популации пациенти и получената експозиция на ганцикловир е подобна на тази след интравенозно приложение (моля, вижте по-долу). За сравнение бионаличността на ганцикловир след перорално приложение на 1000 mg ганцикловир (под формата на капсули) е 6-8 %.
Валганцикловир при HIV+, CMV+ пациенти:
Системната експозиция на HIV-положителни и СMV-положителни пациенти след приложение на ганцикловир и валганцикловир два пъти дневно в продължение на една седмица е:
ПоказателГанцикловир (5 mg/kg, i.v.) n= 18Валганцикловир (900 mg, p.o.) n = 25
ГанцикловирВалганцикловир
AUC0-,2h (ug.h/ml) Cmax (Hg/ml)28,6 ± 9,0 10,4 ± 4,932,8 ± 10,1 6,7 ±2,10,37 ± 0,22 0,18 ±0,06
Доказано е, че ефикасността на ганцикловир по отношение на удължаването на времето до прогресия на CMV ретинит корелира със системната експозиция (АиС).
Валганцикловир при пациенти с трансплантация на солидни органи:
Системната експозиция в равновесно състояние на ганцикловир при пациентите с трансплантация на солидни органи след ежедневно перорално приложение на ганцикловир и валганцикловир е:
ПоказателГанцикловир (1000 mg 3 пъти дневно) n = 82Валганцикловир (900 mg, веднъж дневно) п= 161
Ганцикловир
AUC0-24h (ug-h/ml) Cmax (Hg/ml)28,0 ± 10,9 1,4 ± 0,546,3 ± 15,2 5,3 ± 1,5
Системната експозиция на ганцикловир при реципиенти с трансплантация на сърце, бъбреци и черен дроб е била подобна след перорално приложение на валганцикловир според алгоритъма за приложение в зависимост от бъбречната функция.
Ефекти на храната:
Пропорционалност на дозата по отношение на А11С на ганцикловир след прилагане на Т5ааа»нт1Шсловир в дозови граници 450 до 25 тгщ е доказана само след нахранване. Когато валган^йклави^/еденз^н с храната в препоръчваната доза от 900 ггщ, е наблюдавано повишение както на средната АйСна''\\ ганцикловир (приблизително 30 %), така и на средните стойности на Сшах на ганцикловир V (приблизително 14 %) в сравнение със стойностите на гладно. Освен това интериндивидуалните . !:
разлики в експозицията на ганцикловир намаляват при приемане на Valcyte с храната. По време на клиничните изпитвания Valcyte е бил прилаган само с храна. Поради това се препоръчва Valcyte да се прилага с храна (вж. точка 4.2).
Разпределение
Поради бързото превръщане на валганцикловир в ганцикловир, свързването на валганцикловир с протеините не е определяно. Свързването на ганцикловир с плазмените протеини е било 1 % - 2 % при концентрации 0,5 и 51 микрограма/mL. Обемът на разпределение в равновесно състояние на ганцикловир след интравенозно приложение е бил 0,680 ±0,161 L/kg (п = 114).
Метаболизъм
Валганцикловир се метаболизира бързо и в голяма степен до ганцикловир; не са открити други метаболити. При перорално приложение на белязан ганцикловир (1000 mg еднократна доза) не са открити метаболити, които да дават повече от 1 % - 2 % от радиоактивността във фекалиите или урината.
Елиминиране
След прилагане на Valcyte бъбречната екскреция във вид на ганцикловир чрез гломерулна филтрация и активна тубулна секреция е основният път на елиминирането на валганцикловир. Бъбречният клирънс представлява 81,5 %±22 % (п = 70) от системния клирънс на ганцикловир. Времето на полуелиминиране на ганцикловир от валганцикловир е 4,1 ± 0,9 часа при HIV- и CMV-серопозитивни пациенти.
Фармакокинетика при специални клинични ситуации
Пациенти с бъбречно увреждане
Намалената бъбречна функция е довела до намален клирънс на ганцикловир, получен от валганцикловир, със съответното увеличение на терминалното време на полуелиминиране. Поради това е необходимо коригиране на дозата при пациенти с увредена бъбречна функция (вж. точки 4.2 и 4.4).
Пациенти, подложени на хемодиализа
При пациенти на хемодиализа не могат да се дадат препоръки за дозиране на Valcyte 450 mg филмирани таблетки. Това е така, защото индивидуалната доза на Valcyte, необходима при тези пациенти, е по-малка от 450 mg таблетка. Поради това, Valcyte не трябва да се използва при тези пациенти (вж. точки 4.2 и 4.4).
Пациенти с чернодробно увреждане
Безопасността и ефикасността на Valcyte таблетки не са изследвани при пациенти с чернодробно увреждане. Чернодробното увреждане не би трябвало да повлиява фармакокинетиката на ганцикловир, тъй като той се екскретира през бъбреците и поради това не се направени специфични препоръки за дозиране.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Валганцикловир е прекурсор на ганцикловир и поради това ефектите, наблюдавани с ганцикловир, се отнасят и за валганцикловир. Токсичността на валганцикловир в предклиничните проучвания за безопасност е била същата като наблюдаваната при ганцикловир и е била индуцирана при експозиция на нива на ганцикловир, сравними или по-ниски от тези при човека след приложение на въвеждаща доза.
Тези находки са били гонадотоксичност (загуба на клетки от тестисите) и нефротоксичноЙт.(уремй^\ клетъчна дегенерация), които са били необратими; миелотоксичност (анемия, неутропения, лимфоцитопения) и стомашно-чревна токсичност (клетъчна некроза на лигавицата), които са били обратими.
Другите изпитвания са показали, че ганцикловир има мутагенен, карциногенен, тератогенен, ембриотоксичен, асперматогенен (т.е. уврежда фертилността при мъжа) ефект и потиска фертилитета при жената.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Сърцевина на таблетката
Повидон КЗО,
Кросповидон,
Микрокристална целулоза,
Стеаринова киселина.
Филмиращо покритие на таблетката
Opadry Pink 15В24005, съдържащо:
Хипромелоза,
Титанов диоксид (Е171),
Макрогол 400,
Червен железен оксид (Е 172),
Полисорбат 80
6.2 Несъвместимости
Неприложимо.
6.3 Срок на годност
3 години.
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.
6.5 Данни за опаковката
Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) с полипропиленова капачка, устойчива на отваряне от деца, и памучен тампон.
60 таблетки.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Рош България ЕООД, ул."Бяло поле" №16, София 1618, България
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
II/4570/27.03.2009 20040580
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
20.12.2004/27.03.2009
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА /
Юни 2010 г.
