Кратка характеристика на продукта/Torvazin 10 mg, 20 mg, 40 mg film-coated tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Torvazin 10 mg film-coated tablets
Torvazin 20 mg film-coated tablets
Torvazin 40 mg film-coated tablets
Торвазин 10 mg филмирани таблетки
Торвазин 20 mg филмирани таблетки
Торвазин 40 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Торвазин 10 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 10 mg аторвастатин (като 10,36 mg аторвастатин калций).
Торвазин 20 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 20 mg аторвастатин (като 20,72 mg аторвастатин калций).
Торвазин 40 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 40 mg аторвастатин (като 41,44 mg аторвастатин калций).
Помощни вещества:
Торвазин 10 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка от 10 mg съдържа 119,44 mg лактоза монохидрат.
Торвазин 20 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка от 20 mg съдържа 238,88 mg лактоза монохидрат.
Торвазин 40 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка от 40 mg съдържа 477,76 mg лактоза монохидрат.
За пълен списък на помощните вещества, вж. точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Torvazin 10 mg, 20 mg, 40 mg film-coated tablets/
Торвазин 10 mg филмирани таблетки: бели или почти бели, кръгли, леко двустранно изпъкнали филмирани таблетки, маркирани със стилизирано Е 541 от едната страна, без делителна ивица от другата страна.
Торвазин 20 mg филмирани таблетки: бели или почти бели, кръгли, леко двустранно изпъкнали таблетки, маркирани със стилизирано Е 542 от едната страна, без делителна ивица от другата страна.
Торвазин 40 mg филмирани таблетки: бели или почти бели, продълговати, леко двустранно изпъкнали таблетки с делителна ивица от едната страна, и маркирани стилизирано Е 543 от другата страна.
Торвазин 40 mg филмирани таблетки могат да се делят на две равни половини.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1. Терапевтични показания
Хиперхолестеролемия
Торвазин е показан като допълнение към диетата за намаляване на повишения общ холестерол, LDL-холестерола, аполипопротеин Б и триглицериди при пациенти с първична хиперхолостеролемия, в т.ч. фамилна хиперхолостеролемия (хетерозиготен вариант) или комбинирана (смесена) хиперлипидемия (съответстваща на Тип IIа и IIб по класификацията на Fredrickson), когато отговорът към диетата и другите нефармакологични мерки е недостатъчен.
Торвазин е показан също за понижаване на общия холестерол и LDL-холестерола при пациен с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия като допълнение към други липид-понижаващи средства (напр. LDL афереза) или когато приложението на тези средства е невъзможно.
Профилактика на сърдечно-съдови заболявания
Профилактиката на сърдечно-съдовите инциденти при пациенти с преценен висок риск от първи сърдечно-съдов инцидент (вж. точка 5.1.) като добавка за корекция на други рискови фактори.
4.2. Дозировка и начин на употреба
Пациентите следва да бъдат подложени на стандартна холестерол-понижаваща диета преди да получат аторвастатин и трябва да продължат спазването на тази диета по време на лечението с аторвастатин.
Дозировката трябва да се определи индивидуално според изходните нива на LDL-холестерола, целта на терапията и отговора на пациента.
Обичайната начална доза е 10 mg веднъж дневно. Корекция на дозата трябва да се прави на интервали от 4 седмици или повече. Максималната доза е 80 mg веднъж дневно. Дози над 20 mg/ден не са проучени при пациенти <18 години.
Всяка дневна доза аторвастатин се дава наведнъж и може да бъде приета по всяко време на деня с или без храна.
При пациенти с клинично установена атеросклеротична сърдечно-съдова болест и пациенти с диабет с повишен риск от сърдечно-съдови инциденти, терапевтичната цел е да се постигне за LDL-холестерола <2.5 mmol/l (100 mg/dl) или <2 mmol/l (80 mg/dl), ако е възможно, а за общия холестерол <4.5 mmol/l (175 mg/dl) или <4.0 mmol/l (155 mg/dl), ако е възможно.
Трябва да се обсъдят настоящите консенсусни ръководства и да се установят индивидуалните цели на терапията при отделните пациенти.
Първична хиперхолостеролемия и комбинирана (смесена) хиперлипидемия
По-голямата част от пациентите се контролират с 10 mg аторвастатин веднъж дневно. Терапевтичен ефект се получава до 2 седмици, а максимален терапевтичен отговор обикновено се постига в рамките на 4 седмици. Отговорът се запазва при продължително приложение.
Хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия
Лечението започва с аторвастатин 10 mg дневно. Дозите трябва да се определят индивидуално и да се коригират на всеки 4 седмици до 40 mg дневно. След това дозата може да бъде увеличена до максималната - 80 mg на ден или да се комбинира секвестрант на жлъчните киселини с 40 mg аторвастатин веднъж дневно.
Хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия
В клинично проучване, включващо 64 пациента, проведено с оригиналния продукт, при 46 пациента е имало потвърдена информация за LDL рецепторите. При тези 46 пациента, средното понижение на LDL-холестерола е било около 21%. Аторвастатин е бил прилаган в дози до 80 mg/ден.
Дозировката на аторвастатин при пациенти с хомозиготна фамилна хиперполестеролемия е 10 до 80 mg на ден. Аторвастатин трябва да се ползва като допълнение на други понижаващи липидите средства (напр. LDL афереза) при тези пациенти или при невъзможност за използване на такива средства.
Профилактика на сърдечно-съдова заболяване
При проучвания за първичната профилактика дозата е била 10 mg/ден. По-високи дози може да са нужни, за да се задържат LDL-холестероловите нива според настоящите ръководства.
Дозировка при пациенти с нарушена бъбречна функция
Бъбречните заболявания нямат влияние върху плазмените концентрации на аторвастатин или ефекта на аторвастатин върху липидите, следователно не се налага коригиране на дозата.
Пациенти с нарушена чернодробна функция
Торвазин трябва да се прилага с внимание при пациенти с чернодробно увреждане (виж т. 4.4 и 5.2)
Торвазин е противопоказан при пациенти с активно чернодробно заболяване (вж. точка 4.3).
Пациенти в старческа възраст
Ефикасността и безопасността при пациенти на възраст над 70 години, приемащи препоръчителните дози са подобни при тези наблюдавани при общата популация.
Приложение в педиатрията
Приложението при деца следва да бъде прилагано единствено от специалисти. Опитът при деца е ограничен до малък брой пациенти (на възраст 4-17 години) с тежка дислипидемия, каквато е хомозиготната фамилна хиперхолестеролемия. Препоръчителната стартова доза в тази популация е 10 mg аторвастатин на ден. Дозата може да се повиши до 80 mg дневно, в зависимост от отговора и поносимостта. Данните за безопасността по отношение на развитието при тази популация не са оценени.
4.3. Противопоказания/Torvazin 10 mg, 20 mg, 40 mg film-coated tablets/
Свръхчувствителност към лекарственото вещество или към някое от помощните вещества
- Активно чернодробно заболяване или неизяснено персистиращо повишение на серумните трансаминази, надвишаващо 3 пъти горната граница на нормата
- Миопатия
- Бременност (вж. точка 4.6) Кърмене (вж. точка 4.6)
- Жени в детеродна възраст, неползващи надежден метод на контрацепция (вж. точка 4.6).
4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Чернодробни прояви
Изследвания на чернодробната функция следва да се извършат преди началото на лечението и периодично след това. Пациентите, развиващи признаци или симптоми на чернодробно увреждане трябва да бъдат изследвани веднага. Пациенти, при които се повишават нивата на трансаминазите трябва да бъдат контролирани до отшумяване на отклоненията. При 3-кратно повишение на
трансаминазите над горната граница на нормата се препоръчва намаляване на дозата или преустановяване на приемането на Торвазин (вж. т. 4.8).
Аторвастатин трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, консумиращи значителни количества алкохол или имащи анамнеза за чернодробно заболяване.
Профилактика на инсулти чрез агресивно понижаване на холестероловите нива [Stroke Prevention by Aggressive Reduction of Cholesterol Levels, SPARCL)
В последващ анализ на подтиповете инсулт при пациенти без ИБС, с наскоро прекаран инсулт или преходна исхемична атака (TIA) се установява по-голяма честота на хеморагичен инсулт при пациентите, на лечение с аторвастатин 80 mg в сравнение с плацебо. Повишен риск е отбелязан при пациенти с хеморагичен инсулт в миналото или лакунарен инфаркт при включване в проучването. За пациенти с хеморагичен инсулт в миналото или лакунарен инфаркт, балансът на рисковете и ползите на аторвастатин 80 mg е несигурен и потенциалният риск от хеморагичен инсулт трябва внимателно да бъде преценен преди започване на лечението (вж. точка 5.1.).
Прояви от страна на скелетно-мускулната система
Аторвастатин, като останалите HMG-CoA редуктазни инхибитори може в редки случаи да окаже неблагоприятно въздействие върху скелетните мускули и да причини миалгия, миозит и миопатия, които да прогресират до рабдомиолиза, потенциално животозастрашаващо състояние, характеризиращо се с подчертано повишени СРК нива (> 10 пъти горната граница на нормата), миоглобинемия и миоглобулинурия, които да могат да доведат до бъбречна недостатъчност.
Преди лечението
Аторватстатин следва да се изписва с повишено внимание при пациенти с предразполагащи за рабдомиолиза фактори. Нивото на креатин фосфокиназата (СРК) следва да бъде изследвано преди да се започне лечението със статини при следните ситуации:
- бъбречна недостатъчност;
- хипотироидизъм;
- анамнеза, включително фамилна, за наследствени заболявания на мускулите;
- анамнеза за мускулна токсичност при лечение със статин или фибрат;
- анамнеза за чернодробно заболяване и/или употреба на значителни количества алкохол,
- при пациенти в старческа възраст (> 70 години), необходимостта от такива изследвания трябва да се обмисли, в зависимост от наличието на други, предразполагащи за рабдомиолиза фактори.
В такива случаи, трябва да се прецени рискът от лечението спрямо възможните ползи, като се препоръчва клинично мониториране.
При значително повишение на изходните нива на СРК (>5 пъти от нормата), лечението не трябва да се започва.
Измерване на креатин фосфокиназа
Креатин фосфокиназа (СРК) не трябва да се изследва след прекомерно усилие или при наличието на някаква правдоподобна причина за повишаване на СРК, тъй като затруднява интерпретацията на стойностите.
Ако нивата на СРК са значително повишени в началото (> 5 пъти на горната граница на нормата), нивата трябва да се изследват повторно в рамките на 5 до 7 дни след това, за да се потвърдят резултатите.
По време на лечението:
- пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за мускулни болки, крампи или слабост, особено ако са придружени от неразположение или повишение на температурата;
- ако подобни симптоми се появят по време на лечението с атровастатин, трябва да се изследват нивата на СРК. Ако се установи, че тези нива са значително повишени (> 5 пъти на горната граница на нормата), лечението трябва да се спре;
- ако мускулните симптоми са тежки и причиняват дискомфорт през деня, дори и нивата на СРК да са повишени до <5 пъти горната граница на нормата), трябва да се обмисли преустановяване на лечението;
- ако симптомите отшумят и нивата на СРК се върнат към нормалните стойности, тогава трябва да се обмисли подновяването на лечението с аторвастатин или въвеждането на друг статин в минимална доза и с непрекъснато наблюдение,
- приемът на аторвастатин трябва да се прекрати при клинично значимо повишение на нивата на СРК (> 10 пъти на горната граница на нормата) или при диагностициране или подозрение за рабдомиолиза.
Рискът от рабдомиолиза се повишава при прилагането на аторвастатин едновременно с някои лекарства, които могат да повишат плазмената концентрация на аторвастатин, каквито са: циклоспорин, еритромицин, кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, нефазадон, ниацин (никотинова киселина), гемфиброзил, други производни на фибриновата киселина или HIV-протеазните инхибитори (вж. точки 4.5 и 4.8). Рискът от миопатия може също да бъде повишен при съвместната употреба на езетимиб. При възможност алтернативни (не-взаимодействащи) терапии следва да се прилагат вместо тези лекарства. В случаи, когато едновременното приложение на аторвастатин с тези лекарства се налага, внимателно трябва да се прецени съотношението полза-риск. Когато пациенти приемат лекарства, които биха повишили плазмената концентрация на аторвастатин, се препоръчва по-ниска начална доза на аторвастатин. В случаите с циклоспорин, кларитромицин и интраконазол, трябва да се обмисли по-ниска доза аторвастатин, а е препоръчително адекватно наблюдение на пациентите (вж. точка 4.5).
Ефективността и безопасността не са проучвани при пациенти под 18 години за терапевтични периоди от > 52 седмична продължителност, и не е известен ефектът върху сърдечносъдовата система при дълготрайно приложение. Ефектите на аторвастатин при деца на възраст под 10 години и момичета преди настъпване на менархе не са проучвани.
Не са известни дългосрочните ефекти върху когнитивното развитие, растеж и пубертетно съзряване.
Интерстициална белодробна болест
В изключителни случаи, се съобщава за интрестициална белодробна болест при приложение на някои статини, особено при дълготрайна терапия (вж. т. 4.8.). Типичните признаци включват диспнея, непродуктивна кашлица и влошаване на общото състояние (умора, загуба на тегло и треска). При пациентите, съмнителни за развитие на интерстициална белодробна болест, статиновата терапия трябва да се преустанови.
При пациенти с лактозна непоносимост трябва да се има предвид съдържанието на лактоза в обвивката на таблетките (вж. т. 2).
Пациенти с редки наследствени заболявания като галактозна непононсимост, Lapp-лактазна недостатъчност или глюкозо-галактозен малабсорбционен синдром не трябва да приемат това лекарство.
4.5. Взаимодействие с други лекарства и други форми на взаимодействие
Рискът от миопатия при лечение с инхибитори на HMG-CoA редуктазата се повишава при едновременно приложение на циклоспорин, фибрата, макролидни антибиотици, в т.ч. еритромицин, азолови антимикотици, HIV-протеазни инхибитори или ниацин и в редки случаи завършва с рабдомиолиза и бъбречна недостатъчност, вследствие миоглобулинурия. В случаи, когато е необходимо едновременно прилагане на тези лекарства с аторвастатин, е необходимо внимателно да се преценят рисковете и ползите от комбинираното лечение. Когато пациентите получават повишаващи плазмената концентрация на аторвастатин лекарства, се препоръчва по-ниска начална доза на аторвастатин. В случая с цинклоспорин, кларитромицин и интраконазол, трябва да се обмисли по-ниска доза аторвастатин, като се препоръчва адекватно клинично проследяване на пациентите (вж. т. 4.4).
Инхибитори на цитохром Р450 ЗА4
Аторвастатин се метаболизира от цитохром Р450 ЗА4. Взаимодействие може да настъпи когато аторвастатин се прилага с инхибитори на цитохром Р450 3А4 (напр. циклоспорин, макролидни антибиотици в т.ч. еритромицин и кларитромицин, нафазолон, азолни противогъбични, вкл. итраконазол и HIV-протеазни инхибитори). Едновременното приложение може да доведе до повишаване концентрацията на аторвастатин. Ето защо, специално внимание трябва да се отделя при употребата на аторвастатин в комбинация с такива лекарствени агенти (вж. т. 4.4).
Транспортерни инхибитори
Аторвастатин и неговите метаболити са субстрат на ОАТР1В1 транспортер. Едновременното приложение на аторвастатин 10 и циклоспорин 5,2 mg/kg/ден води до 7,7-кратно повишение на експозицията на аторвастатин. В случаи, когато е необходимо едновременно приложение на аторвастатин с циклоспорин дозата на аторвастатин не трябва да надвишава 10 mg.
Еритромицин и кларитромицин
Еритромицин и кларитромицин са известни като инхибитори на цитохром Р450 ЗА4. Едновременното приложение на аторвастатин 80 mg веднъж дневно и еритромицин (500 mg четири пъти дневно) води до 33% повишаване на експозицията на общата активност на аторвастатин. Едновременното прилагане на аторвастатин 10 т£ дневно и кларитромицин 500 mg два пъти дневно) дава 3,4-кратно повишение на експозицията на аторвастатин. В случаи когато съвместното приложение на кларитромицин и аторвастатин не може да бъде избегнато, се препоръчва по-ниска поддържаща доза на аторвастатин. При дози на аторвастатин над 40 mg се препоръчва адекватно клинично проследяване на пациентите (вж. т. 4.4).
Итраконазол
Едновременното приложение на аторвастатин 20 до 40 mg и итраконазол 200 mg дневно предизвиква 1,5-2,3-кратно повишение на експозицията на аторвастатин. В случаи когато съвместното приложение на итраконазол и аторвастатин не може да бъде избегнато, се препоръчва по-ниска поддържаща доза аторвастатин. При дози на аторвастатин, надвишаващи 40 mg, се препоръчва подходящо клинично проследяване на тези пациенти.
Протеазни инхибитори
Едновременното прилагане на аторвастатин и протеазни инхибитори, за които е известно, че инхибират цитохром Р450 3А4 е свързано с повишение на плазмените концентрации на аторвастатин.
Дилтиазем хидрохлорид
Едновременното приложение на аторвастатин 40 mg с дилтиазем 240 mg дава 51% повишение на експозицията на аторвастатин. След започване на лечение с дилтиазем или промяна на дозата, се препоръчва адекватно проследяване на пациентите.
Езетимиб
Самостоятелното приложение на езетимиб се свързва с миопатия. Рискът от настъпването на миопатия следователно може да се повиши при едновременнато приложение на езетибим и аторвастатин.
Сок от грейпфрут
Съдържа едно или повече вещества, инхибиращи CYP 3 А4 и следователно повишава плазмената концентрация на лекарствата, метаболизирани от CYP 3 А4. Приемът на една чаша от 240 ml сок от грейпфрут повишава AUC на аторвастатин с 37% и понижава AUC на активния ортохидроски метаболит с 20,4%. Големи количества сок от грейпфрут (над 1,2 1 дневно за 5 дни), обаче, повишават AUC на атровстатин 2,5 кратно и AUC на активните (аторвастатин и метаболити) HMG-CoA редуктазни инхибитори 1,3 пъти. Едновременният прием на големи количества сок от грейпфрут и аторвастатин следователно не се препоръчва.
Индуктори на циторхром Р450 ЗА4
Едновременното приложение на аторвастатин и индуктори на циторхром Р450 ЗА4 (например фенитоин, ефавиренц, Рифампицин, жълт кантарион) може да доведе до различни редукции в плазмените концентрации на аторвастатин. При необходимост от едновременно приложение на рифампицин и аторвастатин, поради механизма на двойно действие на рифампицина (индукция на цитохром Р450 ЗА4 и инхибиране на транспортера на хепатоцитния захват ОАТР1В1), едновременният прием на аторвастатин с рифампицин се препоръчва, тъй като по-късното приложение на аторвастатин след приема на рифампицин се свързва със значително понижение на плазмените концентрации на аторвастатин.
Верапамил и амиодарон
Проучвания за взаимодействието на аторвастатин и верапамил или амиодарон не са провеждани. Известно е, че двете лекарства верапамил и амиодарон инхибират CYP3A4 и съвместното им приложение с аторвастатин може да доведе до повишена концентрация на аторвастатин.
Едновременно приложение на други лекарства
Гемфиброзил/фибрати
Самостоятелната употреба на фибрата понякога е свързана с миопатия. Рискът от аторвастатин-индуцирана миопатия може да се повиши при едновременната употреба с фибрата (вж. т. 4.4). Това може евентуално да доведе до повишени плазмени нива на аторвастатин. Едновременното приложение на гемфиброзил 600 mg два пъти дневно води до 24% повишение на експозицията на аторвастатин.
Дигоксин
Когато многократни дози дигоксин и 10 mg аторвастатин са приложени заедно, постоянната концентрация в плазмата на дигоксин остава неповлияна. Плазмената концентрация на дигоксин се повишава обаче, приблизително с 20% при прием на дигоксин заедно с 80 mg аторвастатин дневно. Това взаимодействие може да се обясни с инхибирането на мембранния транспортен протеин Р-гликопротеин. Пациенти приемащи дигоксин трябва да се проследяват внимателно.
Перорални контрацептиви
Едновременното приложение на аторвастатин с перорални контрацептиви дава повишение в концентрациите на норетистерон и етинил естрадиол. Това повишение на концентрациите следва да се вземе предвид при определянето дозите на пероралния контрацептив.
Холестипол
Плазмените концентрации на аторвастатин и неговите активни метаболити са по-ниски (с приблизително 25%) когато холестипол се приема заедно с аторвастатин. Ефектът спрямо липидните нива обаче, е по-изразен при едновременен прием на аторвастатин и холестипол, отколкото при самостоятелно приложение на всяко от лекарствата.
антиациди
Едновременното прилагане на аторвастатин с перорални антиацидни суспензии съдържащи магнезиев и алуминиев хидроксид намаляват плазмените концентрации на аторвастатин и неговите активни метаболити с приблизително 35%, но понижението на LDL-C остава неповлияно.
Варфарин
Едновременното приложение на аторвастатин и варфарин предизвиква леко понижение на протромбиновото време през първите няколко дни от лечението което се възстановява в рамките на 15 дни от лечението с аторвастатин. Независимо от това, пациентите получаващи варфарин трябва да се следят постоянно при добавянето на аторвастатин към тяхната терапия.
Феназон
При многократно едновременно приложение на аторвастатин и феназон е наблюдавано слабо или не е наблюдавано намаление на феназоновия клирънс.
Циметидин
Проучване на взаимодействието на циметидин и аторвастатин е проведено, но никакво взаимодействие не е установено.
Амлодипин
В проучване за лекарствено взаимодействие при здрави индивиди едновременното приложение на аторвастатин 80 mg и амлодипин 10 mg дава повишаване с 18% на експозицията на аторвастатин.
Други
В клинични проучвания, при които аторвастатин се прилага съвместно с антихипертензивни или хипогликемични лекарства, не се установява никакво клинично значимо взаимодействие.
4.6. Бременност и кърмене
Торвазин е противопоказан по време на бременност и кърмене (вж. т. 4.3).
Жени в детеродна възраст трябва да ползват съответни контрацептивни мерки. Безопасността на аторвастатин по време на бременност и лактация все още не е доказана.
Има данни от проучвания при животни, че HMG-CoA редуктазните инхибитори може да повлияят развитието на ембриона и плода. Развитието на новородени плъхове е забавено, а постнаталната преживяемост - понижена при експозиция на новородените на аторвастатин в дози над 20 mg/kg/ден (клинична системна експозиция).
При плъхове, плазмените концентрации на аторвастатин и неговите активни метаболити са подобни на тези в кърмата. Не е известно дали това лекарствено вещество или метаболитите му се екскретират в кърмата.
4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Торвазин има незначителен ефект върху способността за шофиране и работа с машини.
4.8. Нежелани лекарствени реакции/Torvazin 10 mg, 20 mg, 40 mg film-coated tablets/
Най-честите нежелани лекарствени реакции са основно гастроинтестинални: запек, флатуленция, диспепсия, коремни болки, като обикновено отшумяват в хода на лечението.
Под 2% от пациентите са изключени от клинични проучвания, проведени с оригиналния продукт, поради нежелани лекарствени реакции, дължащи се на аторвастатин.
Изчислените честоти на нежеланите лекарствени реакции са групирани както следва: чести (>1/100 до < 1/10), нечести ((>1/1000 до < 1/100), редки (>1/10000 до < 1/1000), много редки < 1/10000), с неизвестна честота (не може да се прецени от наличните данни).
Във всяка органна система нежеланите реакции са разделени според критерия честота, като най-честите са на първо място.
Във всяка честотна група нежеланите реакции са посочени с намаляваща сериозност.
Нарушения на кръвта и лимфата
Нечести: тромбоцитопения.
Нарушения на имунната система
Чести: алергични реакции.
Много редки: анафилаксия.
Ендокринни нарушения
Нечести: хипергликемия, хипогликемия.
Психиатрични нарушения
Чести: безсъние.
Нечести: амнезия.
Нарушения на нервната система
Чести: главоболие, замаяност, парестезия, хипестезия.
Нечести: периферна невропатия.
Много редки: дисгеузия (промяна във вкусовите усещания).
Нарушения на окото
Много редки: зрителни нарушения.
Нарушения на ухото и вестибуларния апарат
Нечести: тинитус
Много редки: загуба на слуха.
Гастроинтестинални нарушения
Чести: запек, флатуленция, диспепсия, гадене, диария, коремна болка.
Нечести: анорексия, повръщане, панкреатит.
Хепато-билиарни нарушения
Редки: хепатит, холестатична жълтеница.
Много рески: чернодробна недостатъчност.
Нарушения на кожата и подкожните тъкани
Чести: кожен обрив, пруритус.
Нечести: уртикария, алопеция.
Много редки: ангионевротичен оток, булозни обриви (в т.ч. еритема мултиформе, синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза).
Мускуло-скелетни и нарушения на съединителната тъкан
Чести: миалгия, артралгия.
Нечести: миопатия.
Редки: рабдомиолиза, миозит, мускулни крампи.
Много редки: разкъсване на сухожилията.
Репродуктивна система и нарушения на млечната жлеза
Нечести: импотентност.
Много редки: гинекомастия.
Общи нарушения и състояния на мястото на прилагане
Чести: астения, гръдна болка, болка на гърба, периферен едем, умора.
Нечести: неразположение, повишаване на телесното тегло.
Проучвания
Както и при другите HMG-CoA редуктазни инхибитори, при пациенти, приемащи аторвастатин, се установяват повишени серумни трансаминази. Тези промени обикновено са леки, преходни и не налагат прекъсване на лечението. Клинично значими (>3 пъти над горната граница на нормата) повишения на серумните трансаминази се появяват при 0,8% от пациентите на аторвастатин. Това повишение е зависимо от дозата и е обратимо при всички пациенти.
Повишени серумни нива на креатин-фосфокиназата (СРК) по-големи от 3 пъти горната граница на нормата се появяват при 2,5% от пациентите на аторвастатин, подобно на други HMG-CoA редуктазни инхибитори в клинични проучвания. Нива над 10 пъти горната граница на нормата се появяват при 0,4% от лекуваните с аторвастатин пациенти (вж. т. 4.4).
Следните нежелани реакции се докладват при лечение с някои статини: нарушения на съня, вкл. кошмари, депресия, случаи изключения с интерстициална белодробна болест, особено при дълготрайна терапия (вж. т. 4.4).
4.9. Предозиране
Няма специфично лечение при предозиране с Торвазин. При предозиране пациентът трябва да се лекува симптоматично и да бъдат взети укрепващи мерки, според изискванията. Изследване на чернодробната функция следва да се извършва редовно и да се следят серумните нива на СРК. Поради повишено свързване на аторвастатин с плазмените протеини, не се очаква хемодиализа да ускори значително клиърънса на аторвастатин.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: HMG-СоА-редуктазни инхибитори,
АТС код: С10АА05.
Аторвастатин е селективен, компетитивен инхибитор на HMG-СоА-редуктазата, скоростлимитиращия ензим, отговорен за превръщането на З-хидрокси-З-метил-глутарил-коензим А до мевалонат, прекурсор на стеролите, включително на холестерола. Триглицеридите и холестеролът в черния дроб са инкорпорирани в състава на липопротеините с много ниска плътност (VLDL) и се отделят в плазмата за пренасяне до периферните тъкани. Липопротеините с ниска плътност (LDL) се образуват от VLDL и се катаболизират най-вече чрез рецептори с висок афинитет към LDL (LDL рецептор).
Аторвастатин понижава плазмените концентрации на холестерола и липопротеина чрез инхибиране на HMG-CoA редуктазата и последващата биосинтеза на холестерола в черния дроб и повишава броя на чернодробните LDL-рецептори върху клетъчната повърхност за по-нататъшно захващане и катаболизиране на LDL.
Аторвастатин намалява производството на LDL и броя LDL-частици. Аторвастатин причинява значително и дълготрайно повишение на LDL-рецепторната активност, съчетано с благоприятната промяна в качеството на циркулиращите LDL-частици. Аторвастатин е ефективен при понижаването на ЬБЬ-С при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия, популация, която обикновено не се повлиява от липидо-понижаваща терапия.
Установено е, че аторвастатин понижава концентрацията на общия холестерол (30%-46%), LDL-C (41%-61%), аполипопротеин В (34%-50%) и триглицеридите (14%-33%), докато при HDL-C и аполипопротеин А създава променливо повишение в доза-зависимо проучване.
Тези резултати се потвърждава при пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, нефамилни форми на хиперхолестеролемия и смесена хиперлипидемия, включително пациенти с неинсулин-зависим захарен диабет.
Редуцирането на общия холестерол, LDL-C и аполипопротеин Вее доказан ефект при понижаване риска от сърдечно-съдови инциденти и смъртност от сърдечно-съдови заболявания.
Атеросклероза
В проучването Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL) - Реверсия на атеросклерозата чрез агресивно липидно понижаване, проведено с оригиналния продукт, ефектът от интензивното понижаване на липидите с аторвастатин 80 mg и стандартното понижаване на липиди с правастатин 40 mg при коронарна атеросклероза е оценен чрез вътресъдово ултразвуково изследване (IVUS) в по време на ангиография при пациенти с ИБС. В това рандомизирано, двойно-сляпо, многоцентрово контролирано клинично проучване, IVUS е проведено в началото на проучването и на 18-я месец при 502 пациента. В групата с аторвастатин (N=253) няма прогресиране на атеросклероза.
Средният обем на промяна в общия обем на атеросклеротичната плака от началото на проучването в общи атеромни стойности (първичен критерий в проучването) е -0,4% (р=0,98) в групата с аторвастатин и +2,7% (р=0,001) в групата с правастатин (п=249). В сравнение с правастатин ефектите на атровастатин са статистически значими (р=0,02). Ефектът на интензивното липидно понижаване върху сърдечно-съдовата крайна цел (напр. нужда от
реваскуларизация, не-фатален миокарден инфаркт, коронарна смърт) не е изследван в това проучване.
В групата на аторвастатин, LDL-C е понижен до 2,04 mmol/l ±0,8 (78,9 mg/dl ± 30) спрямо изходната стойност от 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl±28), а в групата с правастатин, LDL-C е понижен до средно 2,85 mmol/l±0,7 (110 mg/dl±) спрямо изходната стойност от 3,89 mmol/l±0,7 (150 mg/dl±) (р<0,0001). Аторвастатин също значително понижава средните стойности на общия холестерол с 34,1% (правастатин: -18,4%, р<0,0001), средните нива на триглицеридите с 20% (правастатин: -6,8, р< 0,0009), а средния аполипопротеин В с 39,1% (правастатин: -22,0, р<0,0001). Аторвастатин повишава средния HDL-С средно с 2,9% (правастатин: +5,6%, р=незначително [NS]). Отбелязано е 36,4% средно понижение на С-реактивния протеин в групата с аторвастатин в сравнение с 5,2% понижение в групата с правастатин (<0,0001).
Резултатите от проучването са получени с 80 mg доза. Затова те не могат да се екстраполират за по-ниски дози.
Профилите на безопасност и поносимостта в двете терапевтични групи са сравними.
Ефектът от интезивно понижаване на липидите с аторвастатин върху смъртността и заболеваемостта от сърдечно-съдови заболявания не е изследван в това проучване. Ето защо, клиничното значение на тези представителни резултати по отношение на първичната и вторичната профилактика на сърдечно-съдови инциденти е неизвестно.
Хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия при педиатрични пациенти
В двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, последвано от отворена фаза, 187 момчета и момичета след менархе на възраст 10-17 години (средна възраст 14,1 години) с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия (ФХ) или тежка хиперхолестеролемия са рандомизирани на аторвастатин (п=140) или плацебо (п=47) за седмици и след това всички получават аторвастатин за седмици. Включването в проучването изисква: 1) LDL-холестеролово ниво >4,14 mmol/l в началото на проучването или 2) LDL-холестеролово ниво >4,14 mmol/l в началото на проучването и налична фамилна анамнеза за ФХ или документирано ранно сърдечно-съдово заболяване на роднина от първа или втора степен. Средната стойност на LDL-холестерола в началото на проучването е 5,65 mmol/l (диапазон: 3,58-9,96 mmol/l) в групата аторвастатин в сравнение с 5,95 mmol/l (диапазон: 4,14-8139 mmol/l) в плацебо групата. Дозата на аторвастатин (веднъж дневно) е 10 mg за първите 4 седмици и повишена до 20 mg при ниво на LDL-холестерола >3,36 mmol/l броят пациенти, лекувани с аторвастатин, изискващи повишаване на дозата до 20 mg след седмица 4 по време на двойно-сляпата фаза е 80 (57,1%).
Аторвастатин значително понижава плазмените нива на общия холестерол, LDL-холестерола, триглицеридите и аполипопротеин В по време на седмичния двойно-сляп период (ви таблицата па-долу)
Средното постигнато ниво на LDL-холестерола е 3,38 mmol/l (диапазон: 1,81-6, mmol/l) в групата с аторвастатин в сравнение с 5,91 mmol/1 (диапазон: 3,93-9,96 mmol/1) в плацебо групата по време на -седмичната двойно-сляпа фаза.
В това ограничено контролирано проучване не се установява ефект върху развитието или половото съзряване при момчета или върху продължителността на менструалния цикъл при момичета. Аторвастатин не е проучван в контролирани клинични изпитвания включващи пациенти преди пубертета или пациенти на възраст под 10 години. Безопасността и ефикасността на дозите над 20 mg не са изследвани в контролирани проучвания при пациенти < 18 години. Дълготрайната ефикасност на терапията с аторвастатин при деца за намаляване на смъртността и заболеваемостта по време на зрелостта не е установена.
Остър коронарен синдром
В проучването MIRACL (Ефекти на аторвастатин върху ранни рекурентни исхемични инциденти при остър коронарен синдром), проведено с оригиналния продукт, ефектът на аторвастатин 80 mg е оценен при 3086 пациента (аторвастатин n=1548) с остър коронарен синдром (non-Q миокарден инфаркт или нестабилна ангина). Лечението започва през острата фаза след хоспитализация и продължава 16 седмици. Лечението с аторвастатин 80 mg/ден повишава времето за поява на комбинираната първична крайна цел, определено като смърт, независимо от причината, нефатален миокарден инфаркт, ресусцитиран сърдечен арест или стенокардия с данни за миокардна исхемия налагаща хоспитализация, показвайки намаление на риска с 16% (р=0,048). Това се дължи основно на % намаление при повторна хоспитализация поради ангина пекторис с данни за миокардна исхемия (р=0,018). Другите вторични ефекти сами по себе си не достигат статистическа значимост (общо: плацебо: 22,22%, аторвастатин: 22,4%).
Профилът на безопасност на аторвастатин при проучването MIRACL е в съответствие с описаното в точка 4.8.
Профилактика на сърдечно-съдово заболяване
Ефектът на аторвастатин върху фатална или нефатална ИБС е оценен в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), проведено c оригиналния продукт. Пациентите са хипертоници, на възраст 40-79 години, без предходен миокарден инфаркт или лечение за ангина и нива на общия холестерол <6,5 mmol/l (251 mg/dl).
Всички пациенти са с поне 3 сигурни рискови фактори за сърдечно-съдово заболяване: мъже, възраст >55 години, тютюнопушене, диабет, анамнеза за ИБС при роднина от първа линия, ОХ: HDL-C >6, периферно съдово заболяване, хипертрофия на лява камера, преходен мозъчно-съдов инцидент, специфична ЕКГ аномалия, протеинурия/албуминурия. Не всички включени пациенти са оценени с висок риск относно първи сърдечносъдов инцидент.
Пациентите са лекувани с антихипертензивна терапия (или амлодипин или базиран на атенолол режим) както и аторвастатин 10 mg дневно (п=5168) или плацебо (п=5137).
Ефектът за намаляване на абсолютния и релативния риск с аторвастатин е както следва:
Въз основа разликата в общата честота на инцидентите наблюдавани при средно проследяване 3,3 години.
ИБС = исхемична болест на сърцето; МИ = миокарден инфаркт
Общата смъртност и смъртността от сърдечно съдови заболявания не са значимо понижени (185 към 212 инцидента, р=0,17 и 74 към 81 инцидента, р= 0,51). В анализа на подгрупата по пол (8 Р/о мъже, 19% жени), благоприятен ефект на аторвастатин е наблюдаван при мъжете и не е било възможно да се оцени при жени вероятно поради ниската честота на инцидентите при пациентите от женски пол (38 към 30 и 17 към 12), като това е статистически незначимо. Установено е важно лекарствено взаимодействие с антихипертензивната терапия. Първичната крайна цел (фатална ИБС и нефатален МИ) са значимо понижени от аторвастатин при пациенти, лекувани с
амлодипин (сърдечна честота 0,47 [0,32-0,69], р=0,00008), но не и при лекуваните с атенолол (сърдечна честота 0,83 [0,59-1,17], р=0,0287).
Ефектът на аторвастатин върху фаталнато и нефаталното сърдечно-съдово заболяване е оценена и в рандомизирано, двойно-сляпо, многоцентрово, плацебо-контролирано изпитване, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), проведено c оригиналния продукт, при пациенти с диабет тип 2, на възраст 40-75 години, без предходна анамнеза за сърдечно-съдово заболяване и c LDL-C <4,14 mmol/l (160 mg/dl) и ТГ <6,78 mmol/l (600 mg/dl).
Всички пациенти имат поне един от следните рискови фактори: хипертония, тютюнопушене в момента, ретинопатия, микроалбуминурия или макроалбуминурия.
Пациентите са лекувани или с аторвастатин 10 mg дневно (п=1428) или плацебо (п=1410) за среден период на проследяване 3,9 години.
Ефектът на аторвастатин при понижаване на абсолютния и релативния риск е, както следва:
Въз основа разлика в общата честота на инцидентите, наблюдавани при средно проследяване 3,9 години.
ОМИ = остър миокарден инфаркт; CABG = коронарен артериеален байпас; ИБС = исхемична болест на сърцето; МИ = миокарден инфаркт; PTCA = перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика
Не са установени данни за разлика в ефекта от лечението в зависимост от пола на пациента, възрастта или първоначалното LDL-C ниво.
Благоприятна тенденция е наблюдавана по отношение на смъртността (82 смъртни случая в плацебо групата към 61 смъртни случая в групата с аторвастатин; р=0,0592).
Рецидивиращ инсулт
В проучването Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL), ефектът на аторвастатин 80 mg или плацебо върху инсулта е оценен при 4731 пациента, претърпели инсулт или преходна исхемична атака (TIA) в последните 6 месеца и без анамнеза за ИБС. 60% от пациентите били мъже на възраст 21-92 години (средно 63) и имали изходно ниво на LDL средно 3,4 mmol/l1 (133 mg/dl). Средната стойност на LDL-C е 1,9 mmol/l (73 mg/dl) по време на лечението с аторвастатин и 3,3 mmol/l (129 mg/dl) при лечението с плацебо. Средният период на проследяване е 4,9 години.
Аторвастатин 80 mg понижава риска от първичната крайна цел фатален и нефатален инсулт с 15% (СЧ 0,85; 95% CI, 0,72 - 1,00; р=0,05 или 0,84 h 95% CI, 0,71-0,99 h р=0,03 след адаптиране на изходните характеристики) в сравнение с плацебо. Общата смъртност е 9,1% (216/2,365) при аторвастатин срещу 8,9% (211/2,366) при плацебо.
В последващ анализ, аторвастатин 80 mg намалява честотата на исхемичен инсулт (218/2,365), 9,2% срещу 274/2,366; 11,6%, р=0,01) и повишава честотата на хеморагичен инсулт (55/2,3651 2,3% срещу 33/2,366; 1,4%, р=0,02) в сравнение с плацебо.
• Рискът от хеморагичен инсулт е повишен при пациенти, които са с
предшестващ хеморагичен инсулт при включване в проучването (7/45 за аторвастатин срещу 2/48 за плацебо; СЧ 4,06; 95% CI; 0,84-19,57) и рискът от исхемичен инсулт е подобен между групите (3/45 за аторвастатин срещу 2/48 за плацебо; СЧ 1,64, 95% CI, 0,27-9,82).
• Рискът от хеморагичен инсулт е повишен при пациенти с предшестващ
лакунарен инфаркт при включване в проучването (20/708 за аторвастатин срещу 4/701 за плацебо; СЧ 1,71-14,61), но рискът от исхемичен инсулт намалява също при тези пациенти (79/708 за аторвастатин срещу 102/701 за плацебо; СЧ 0,76; 95% CI; 0,57-1,02). Възможно е крайният риск от инсулт да се повиши при пациенти с предходен лакунарен инфаркт, получаващи аторвастатин 80 mg/ден.
Общата смъртност е 15,6% (7/45) за аторвастатин срещу 10,4% (5/48) в подгрупата пациенти с предходен хеморагичен инсулт. Общата смъртност е 10,9%) 77/708) за аторвастатин срещу 9,1% (64/701) за плацебо в подгрупата пациенти с предходен лакунален инфаркт.
5.2. Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Аторвастатин се абсорбира бързо след перорално приложение; максималната плазмена концентрация (Cmax) се достига в рамките на 1-2 часа. Степента на абсорбция се повишава пропорционално на дозата аторвастатин. След перорално приложение, бионаличността на аторвастатин филмирани таблетки е 95% до 99% в сравнение с пероралния разтвор. Абсолютната бионаличност на аторвастатин е приблизително 12%, а системната бионаличност на HMG-CoA редуктазната инхибиторна активност е около 30%. Ниската системна бионаличност се отнася до пресистемния клиърънс в гастроинтестиналната лигавица и/или first-pass метаболизъм в черния дроб.
Разпределение
Средният обем на разпределение на аторвастатин е около 381l. Аторвастатин се свързва с плазмените протеини >98%.
Метаболизъм
Аторвастатин се метаболизира от цитохром Р450 3А4 до орто- и парахидроксилирани производни и различни продукти на бета-окислението. Освен другите пътища, тези продукти се метаболизират по-нататък чрез глюкуронизиране. In vitro инхибирането на HMG-CoA редуктазата от орто- и парахидроксилирани производни е еквивалентна на тази на аторвастатин. Около 70% от циркулаторната инхибиторна активност на HMG-CoA редуктаза се дължи на активните метаболити.
Елиминиране
Аторвастатин се елиминира предимно чрез жлъчката след чернодробнен и екстрахепатален метаболизъм. Лекарството изглежда не претърпява сериозна ентерохепатална рециркулация. Средният плазмен полуживот на аторвастатин при човек е около 14 часа. Полуживотът на инхибиторната активност за HMG-CoA редуктазата е около 20 до 30 часа поради участието на активни метаболити.
Особени групи пациенти
Пациенти в старческа възраст
Плазмените нива на аторвастатин и активните му метаболити са по-високи при здрави индивиди в старческа възраст, отколкото при по-млади, докато липидните ефекти са сравними с тези при други популации по-млади пациенти.
Деца
Фармакокинетични данни за детската популация не са налични. Пол
Концентрациите на аторвастатин и активните му метаболити при жени се различават от тези при мъже (жени: приблизително 20% по-високи при Cmax и около 10% по-ниски за AUC).
Тези различия са без клинично значение и водят до клинично незначими различия в ефекта към липиди при мъже и жени.
Бъбречна недостатъчност
Бъбречните заболявания нямат влияние върху плазмените концентрации или липидните ефекти на аторвастатин и активните му метаболити.
Чернодробно увреждане
Плазмените концентрации на аторвастатин и активните му метаболити са значително повишени (около 16-кратно за Cmax и около 11-кратно за AUC) при пациенти с хронично алкохолно чернодробно заболяване. (Child-Pudh. клас Б).
5.3. Предклинични данни за безопасност
Аторвастатин не е карценогенен при плъхове. Максималната ползвана доза е 63 пъти по-висока от максималната доза при човека (80 mg/ден) изчислена на база mg/kg телесно тегло и 8- до 16 пъти по-висока въз основа стойностите на AUC(o до 24), определени от общата инхибиторна активност. В 2-годишно проучване при мишки случаите на хепатоцелуларен аденом при мъжките и хепатоцелуларни карциноми при женските са повишени при прилагане на максималната доза, а максималната ползвана доза е 250-кратно по-висока от максималната за човека въз основа mg/kg телесно тегло. Системното излагане е 6- до 11-кратно по-високо въз основа AUC(o-24). Аторвастатин не показва мутагенен или кластогенен потенциал при 4 in vitro проучвания с или без метаболитна активация и при 1 in vivo изследване. При изследвания с животни аторвастатин няма ефект върху мъжкия или женския фертилитет при дози до 175 и 225 mg/kg/ден, съответно не е тератогенен.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Сърцевина на таблетката:
Лактоза монохидрат (DCL 11),
Кросповидон (XK 10),
Калциев карбонат 95МБ- Ултра 250 (калциев карбонат, малтодекстрин, полисорбат 80),
Повидон (К 30),
Магнезиев стеарат.
Филмово покритие
Opadry-Y-1-7000 бяло (хидромелоза, титаниев диоксид (Е 171), макрогол 400).
6.2 Несъвместимости
Не са известни.
6.3 Срок на годност
Бутилка от цветно стъкло: 2 години
Торвазин 10 mg, 20 mg филмирани таблетки
Този лекарствен продукт не трябва да се ползва след изтичане на 30-дневния срок след първо отваряне на оригиналната опаковка.
Торвазин 40 mg филмирани таблетки
Този лекарствен продукт не трябва да се ползва след изтичане на 60-дневния срок след първо отваряне на оригиналната опаковка.
Блистер от OPA/Al/PVC/Al: 12 месеца
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изиска специални температурни условия за съхранение.
Бутилка от цветно стъкло:
Да се съхранява в оригиналната опаковка.
Да се съхранява в плътно затворена опаковка. Да се пази от влага.
Блистер от ОРА/Al/PVC/Al:
Да се съхранява в оригиналната опаковка. Да се пази от влага.
6.5 Данни за опаковката
30 филмирани таблетки в бутилка от цветно стъкло с абсорбер на кислорода, запечатана с алуминиева лента и затворена с полипропиленова капачка на винт, в картонена кутия.
Абсорберът на кислород е бял пластмасов цилиндър поставен в шишето, който трябва да се съхранява до приемането на последната филмирана таблетка. Пациентите трябва да бъдат предупредени да не го поглъщат при никакви обстоятелства.
или 30 или 90 филмирани таблетки в OPA/Al/PVC/Al блистери в картонена кутия.
6.6 Специални предпазни мерки при унищожаване
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EGIS Pharmaceuticals PLC
1106 Budapest, Kereszturi ut 30-38.
УНГАРИЯ
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВОТО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Март, 2010 г.
