1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Топотекан ПЛИВА 4mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
Topotecan PLIVA 4mg powder for concentrate for solution for infusion
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всеки флакон съдържа 4 mg топотекан (като хидрохлорид). Всеки ml от приготвения разтвор съдържа 1 mg топотекан.
Помощни вещества: Съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) за доза и следователно се счита свободен от натрий.
За пълния списък на помощните вещества, вж. точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Topotecan Pliva powd. sol. 4 mg x 1; x 5/
Прах за концентрат за инфузионен разтвор. Светложълт до зеленикав лиофилизиран прах
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Монотерапия с топотекан е показана за лечение на:
• пациенти с метастатичен карцином на яйчника след неуспех на лечението от първа линия или последваща терапия.
• пациенти с рецидив на дребноклетъчен белодробен карцином [SCLC], при които повторното приложение на лечението от първа линия не се приема за подходящо (вж. точка 5.1). Топотекан в комбинация с цисплатина е показан при:
• пациенти с рецидивирал цервикален карцином след лъчетерапия и при пациенти стадий IVB на заболяването. При пациенти, лекувани с цисплатина е необходим продължителен период без прием на лекарства, за да се назначи терапия с комбинацията (вж. точка 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Употребата на топотекан трябва да бъде ограничена в специализираните отделения за приложение на цитотоксична химиотерапия и трябва да се прилага само под наблюдението на лекар с опит в химиотреапията (вж. точка 6.6).
При приложение в комбинация с цисплатина е необходимо да се вземе предвид пълната лекарствена информация за цисплатина.
Преди началото на първия курс с топотекан пациентите трябва да имат изходен брой неутрофили > 1,5 х 109/l, брой тромбоцити > 100 х 109/l и ниво на хемоглобина > 9 g/dl (след кръвопреливане при необходимост).
Преди употреба топотекан трябва да се разтвори и допълнително да се разреди (вж. точка 6.6).
Карцином на яйчника и дребноклетъчен белодробен карцином
Първоначална доза
Препоръчаната доза топотекан е 1,5 mg/m2 телесна повърхност дневно, под формата на интравенозна инфузия в продължение на 30 минути дневно за 5 последователни дни с интервал от 3 седмици между началото на всеки курс. Ако лечението се понася добре, то може да продължи докато заболяването прогресира (вж. точки 4.8 и 5.1).
Следващи дози
Приложението на топотекан може да продължава, само ако броят на неутрофилите е > 1 х 109/l, броят на тромбоцитите е > 100 х 109/l и нивото на хемоглобина е > 9 g/dl (след кръвопреливане при необходимост).
Стандартна онкологична практика за лечение на неутропения е или топотекан да се назначи с други лекарства (напр. G-CSF), или да се намали дозата, за да се поддържа броят на неутрофилите.
Ако се избере намаляване на дозата при пациенти с тежка неутропения (брой на неутрофилите < 0,5 х 109/l) за 7 или повече дни или с тежка неутропения, свързана с повишена температура или инфекция, или при такива чието лечение е било отложено поради неутропения, дозата трябва да се намали с 0,25 mg/m2 на ден до 1,25 mg/m2 на ден (която в последствие да бъде намалена до 1,0 mg/m2 на ден при необходимост).
Дозите трябва да бъдат намалени по същия начин при намаляване на броя на тромбоцитите под 25 х 109/l. В клинични изпитвания, когато дозата е била намалена до 1,0 mg/m2 и е било необходимо допълнително намаляване на дозата, за да се избегнат нежеланите реакции, лечението с топотекан е било преустановено.
Цервикален карцином
Първоначална доза
Препоръчаната доза топотекан е 0,75 mg/m2/ден, приложена под формата на интравенозна инфузия в продължение на 30 минути дневно през 1-ви, 2-ри и 3-ти ден. Цисплатина се прилага под формата на интравенозна инфузия през 1-вия ден в доза 50 mg/m2/ден и след прилагане на дозата топотекан. Тази схема на лечение се повтаря на всеки 21 дни за 6 курса или до прогрес на заболяването.
Следващи дози
Приложението на топотекан може да продължава само ако броят на неутрофилите е по-голям или равен на 1,5 х 109/l, броят на тромбоцитите е по-голям или равен на 100 х 109/l и нивото на хемоглобина е по-високо или равно на 9 е/сП (след кръвопреливане при необходимост).
Стандартна онкологична практика за лечение на неутропения е или топотекан да се назначи с други лекарства (напр. в-СБР), или да се намали дозата, за да се поддържа броят на неутрофилите.
Ако се избере намаляване на дозата при пациенти с тежка неутропения (брой на неутрофилите < 0,5 х 109/l) за 7 или повече дни или с тежка неутропения, свързана с повишена температура или инфекция, или при такива, чието лечение е било отложено поради неутропения дозата трябва да се намали с 20% до 0,60 mg/m2 на ден за следващите курсове (която в последствие да бъде намалена до 0,45 mg/m2 на ден при необходимост),
Дозите трябва да се намалят по същия начин, ако броят на тромбоцитите е под 25 х 109/l
Дозировка при пациенти с бъбречно увреждане
Монотерапия (Карцином на яйчника и Дребноклетъчен белодробен карцином) Данните, на базата на които може да се препоръча доза при пациенти с креатининов клирънс < 20 ml/min, са недостатъчни. Ограничените данни показват, че дозата трябва да се намали при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане. Препоръчителната доза при монотерапия с топотекан при пациенти с карцином на яйчника или дребноклетъчен белодробен карцином и с креатининов клирънс между 20 и 39 ml/min е 0,75 mg/m2 на ден за 5 последователни дни.
Комбинирана терапия (Цервикален карцином)
В клинични проучвания с топотекан в комбинация с цисплатина за лечение на цервикален карцином е било инициирано лечение само при пациенти със серумен креатинин по-нисък или равен на 1,5 mg/dl. Ако по време на комбинираната терапия с топотекан/цисплатина серумният креатинин превиши 1,5 mg/dl, се препоръчва да се вземе предвид пълната лекарствена информация за намаляване/продължаване на дозата цисплатина. Ако се преустанови приемът на цисплатина има недостатъчно данни относно продължаване с монотерапия с топотекан при пациенти с цервикален карцином.
Педиатрия
Опитът при деца е ограничен, по тази причина не може да се даде препоръка за лечение на педиатрични пациенти с Топотекан (вж. точки 5.1 и 5.2).
4.3 Противопоказания/Topotecan Pliva powd. sol. 4 mg x 1; x 5/
Топотекан е противопоказан при пациенти, които
- имат анамнеза за тежка свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества
- кърмят (вж. точка 4.6)
- вече страдат от тежка форма на супресия на костномозъчната функция преди започване на първия курс, което се определя от изходния брой на неутрофилите < 1,5 х 109/l и/или броя на тромбоцитите < 100 х 109/l.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Хематологичната токсичност е свързана с дозата и затова пълната кръвна картина, включително броя на тромбоцитите, трябва да се проследяват редовно (вж. точка 4.2).
Както при други цитотоксични лекарствени продукти, топотекан може да причини тежка миелосупресия. При пациенти, лекувани с топотекан е съобщавана миелосупресия, водеща до сепсис и смърт поради сепсис (вж. точка 4.8).
Топотекан-индуцирана неутропения може да бъде причина за неутропеничен колит. В клинични проучвания с топотекан са съобщавани смъртни случаи, дължащи се на неутропеничен колит. При пациенти с повишена температура, неутропения и съпътстваща коремна болка трябва да се има предвид възможността за неутропеничен колит.
Топотекан е свързан със съобщения за интерстициална белодробна болест, някои от които са били фатални (вж. точка 4.8). Основните рискови фактори включват анамнеза за интерстициална белодробна болест, белодробна фиброза, белодробен рак, торакално излагане на радиация и употреба на пневмотоксични лекарства и/или колониостимулиращи фактори. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за белодробни симптоми, насочващи към интерстициална белодробна болест (напр. кашлица, повишена температура, диспнея и/или хипоксия) и лечението с топотекан трябва да се прекрати ако се потвърди нова диагноза интерстициална белодробна болест.
Топотекан и топотекан в комбинация с цисплатина обикновено се свързват с клинично значима тромбоцитопения. Това трябва да се има предвид, напр. при пациенти с повишен риск от туморни кръвоизливи, при които се обмисля терапия.
Подобно на очакванията, при пациентите в лошо общо състояние (PS>1) се наблюдава по-слаб отговор и повече случаи с усложнения като повишена температура, инфекции и сепсис (вж. точка 4.8). Точната оценка на общото състояние по време на лечението е важна, за да е сигурно, че пациентите не са се влошили до стойност на общото състояние 3.
Няма опит с приложение на топотекан при пациенти с тежко нарушение на бъбречната функция (креатининов клирънс < 20 ml/min) или тежко нарушение на чернодробната функция (серумен билирубин > 10 mg/dl) в следствие на цироза. Не се препоръчва приложение на топотекан при тези групи пациенти.
Малък брой пациенти с чернодробно увреждане (стойности на серумния билирубин между 1,5 и 10 mg/dl) са приемали доза от 1,5 mg/m2 в продължение на пет дни на всеки три седмици. Наблюдавано е намаляване на клирънса на топотекан, но няма достатъчно данни, на базата на които да се препоръча дозировка при тази група пациенти.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Не са провеждани in vivo изпитвания за фармакокинетични взаимодействия при хора.
Топотекан не инхибира човешките Р450 ензими (вж. точка 5.2). В популационно изпитване едновременното прилагане на гранисетрон, ондансетрон, морфин или кортикостероиди не оказва значим ефект върху фармакокинетиката на общия топотекан (активна и неактивна форма).
За подобряване на поносимостта при комбиниране на топотекан с други химиотерапевтични средства може да се изисква намаляване на дозата на всеки от лекарствените продукти. Въпреки това, при комбиниране с продукти съдържащи платина, се наблюдава отчетливо взаимодействие, зависещо от това дали лекарственият продукт, съдържащ платина е приложен на 1-вия или 5-ия ден от приема на топотекан. Ако на 1-вия ден от приема на топотекан е приложена цисплатина или карбоплатина за подобряване на поносимостта, е необходимо дозите на всяко от лекарствата да бъдат намалени в сравнение с дозите, които могат да се приложат, ако лекарственият продукт, съдържащ платина е приложен на 5-ия ден от приема на топотекан.
При приложение на топотекан (0,75 mg/m2/ден за 5 последователни дни) и цисплатина (60 mg/m2/ден през 1-вия ден) при 13 пациенти с карцином на яйчника е установено слабо повишаване на AUC (12%, п=9) и Cmax(23%, n=11) през 5-тия ден. Смята се, че това повишение е малко вероятно да бъде от клинично значение.
4.6 Бременност и кърмене
Както при всяка цитотоксична химиотерапия, когато с топотекан се лекува единият или другият партньор, трябва да се препоръчват ефективни контрацептивни методи.
В предклинични изпитвания е установено, че топотекан води до ембриофетален леталитет и малформации (вж. точка 5.3). Както при други цитотоксични лекарствени продукти, топотекан може да причини увреждане на фетуса и по тази причина жени с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване по време на лечение с топотекан. Ако топотекан е прилаган по време на бременност или ако пациентката забременее по време на лечение с топотекан, тя трябва да бъде предупредена за потенциалните рискове за плода и да бъде назначена генетична консултация. Топотекан трябва да бъде използван по време на / бременност, само ако потенциалните ползи оправдават потенциалния риск за плода.
Топотекан е противопоказан при кърмене (вж. точка 4.3). Въпреки, че не е установено дали топотекан се екскретира в млякото, кърменето трябва да се прекъсне в началото на терапията.
При проучвания за репродуктивна токсичност при плъхове не са наблюдавани ефекти върху фертилитета при мъжките или женските индивиди (вж. точка 5.3). Все пак, както и други цитотоксични лекарствени продукти, топотекан е генотоксичен и не може да се изключат ефекти върху фертилитета, включително мъжкия фертилитет.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, е необходимо повишено внимание при шофиране и работа с машини, в случай на персистиращи умора и астения.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Topotecan Pliva powd. sol. 4 mg x 1; x 5/
При проучвания за определяне на дозировката, включващи 523 пациента с рецидивиращ овариален карцином и 631 пациента с рецидивиращ дребноклетъчен белодробен карцином, е установено, че при монотерапия с топотекан лимитираща дозата токсичност е хематологичната. Токсичността е била предвидима и обратима. Не са наблюдавани признаци на кумулативна хематологична или нехематологична токсичност.
Профилът на нежелани събития за топотекан, приложен в комбинация с цисплатина в клинични проучвания за цервикален карцином е в съответствие с този, наблюдаван при монотерапия с топотекан. Общата хематологична токсичност е по-ниска при пациенти, лекувани с топотекан в комбинация с цисплатина в сравнение с монотерапия с топотекан, но е по-висока от тази при самостоятелното приложение на цисплатина.
Допълнителни нежелани събития са наблюдавани когато топотекан е прилаган в комбинация с цисплатина, но тези събития са наблюдавани при монотерапия с цисплатина и не се отнасят за топотекан. За пълния списък от нежелани събития, свързани с употреба на цисплатина трябва да се вземе предвид лекарствената информация за цисплатина.
Обединените данни за безопасността при монотерапия с топотекан са представени по-долу.
Нежеланите реакции са изброени по-долу в зависимост от органната система и абсолютната честота (всички съобщени случаи). Честотите се определят като: много чести (> 1/10), чести (> 1/100, < 1/10), нечести (>1/1 000, <1/100), редки (> 1/10 000 и <1/1 000), много редки (<1/10 000) включително изолирани съобщения и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тежестта.
Нарушения на кръвта н лимфната система
Много чести: фебрилна неутропения, неутропения (вж. Стомашно-чревни нарушения), тромбоцитопения, анемия, левкопения.
Респираторни, гръдни и мидиастинални нарушения
Редки: интерстициална белодробна болест
Стомашно-чревни нарушения
Много чести: Гадене, повръщане и диария (всички от които могат да бъдат тежки), запек, коремна болка* и мукозит.
*Като усложнение на топотекан-индуцирана неутропения се съобщава неутропенйчен колит, включително фатален неутропеничен колит (вж. точка 4.4).
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Много чести: алопеция.
Чести: сърбеж.
Нарушения на метаболизма и храненето
Много чести: анорексия (която може да бъде тежка).
Инфекции и инфестации
Много чести: инфекция.
Чести: сепсис.
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Много чести: пирексия, астения, умора.
Чести: неразположение.
Много редки: екстравазация*
Нарушения на имунната система
Чести: реакции на свръхчувствителност, включително обрив.
Редки: анафилактична реакция, ангиоедем, уртикария.
Хепато-билиарни нарушения
Чести: хипербилирубинемия.
*Случаи на екстравазация са съобщавани рядко. Реакциите са били леки и в общия случай не са изисквали специфично лечение.
Вероятно, честотата на случаите на посочените по-горе нежелани ефекти е по-висока при пациентите в лошо общо състояние (вж. точка 4.4).
Посочените по-долу честоти, свързани с хематологични и нехематологични нежелани реакции, представляват съобщенията за нежеланите реакции приемани като свързани/вероятно свързани с лечението с топотекан.
Хематологични
Неутропения:
Тежка неутропения (брой неутрофили <0,5 х 109/l) по време на първия курс е наблюдавана при 55 % от пациентите, а при продължителност > 7 дни при 20 % и общо при 77 % от пациентите (39 % от курсовете). Във връзка с тежката неутропения са наблюдавани повишена температура или инфекция при 16 % от пациентите по време на първия курс на лечение и общо при 23 % от пациентите (6 % от курсовете). Средното време за развитие на неутропения е било 9 дни със средна продължителност 7 дни. Тежката неутропения е продължила повече от 7 дни при общо 11 % от курсовете. От всичките пациенти, участвали в клинични изпитвания (включително тези с тежка неутропения и тези, които не са развили тежка неутропения) при 11 % (4 % от курсовете) е наблюдавана повишена температура и при % (9 % от курсовете) е наблюдавана инфекция. В допълнение на това, 5 % от всички лекувани пациенти (1 % от курсовете на лечение) са развили сепсис (вж. точка 4.4).
Тромбоцитопения:
Тежка тромбоцитопения (тромбоцити по-малко от 25 х 109/l) е наблюдавана при 25 % от пациентите (8 % от курсовете), а умерена (тромбоцити между 25,0 и 50,0 х 109/l) при 25 % от пациентите (15 % от курсовете). Средното време за развитие на тежка тромбоцитопения е било на 15-тия ден, а средната продължителност е била 5 дни. При 4 % от курсовете са правени трансфузии на тромбоцити. Съобщенията за значителни последствия, свързани с тромбоцитопения, включително фатални случаи поради туморни кръвоизливи Са били редки.
Анемия:
Средна до тежка анемия (Hb < 8,0 е/<11) при 37 % от пациентите (14 % от курсовете). При 52 % от пациентите (21 % от курсовете) са направени трансфузии на еритроцитна маса.
Нехематологични
Често съобщавани нехематологични нежелани ефекти са тези от страна на стомашно-чревния тракт като гадене (52 %), повръщане (32 %) и диария (18 %), констипация (9 %) и мукозит (15 %). Случаите на тежки (степен 3 или 4) гадене, повръщане, диария и мукозит са били съответно 4, 3,2 и 1 %.
При 4 % от пациентите е съобщавана и слаба коремна болка.
Умора е наблюдавана при приблизително 25 %, а астения при 16 % от пациентите по време на лечение с топотекан. Случаите на тежки (степен 3 или 4) умора и астения са били съответно 3 и 3%.
Цялостна или ясно изразена алопеция е наблюдавана при 30 % от пациентите, а частична алопеция - при 15 % от пациентите.
Други тежки събития, настъпващи при пациентите, регистрирани като свързани или вероятно свързани с лечението с топотекан, са били анорексия (12 %), неразположение (3 %) и хипербилирубинемия (1 %).
Рядко са съобщавани реакции на свръхчувствителност, включително обрив, уртикария, ангиоедем и анафилактични реакции. В клинични изпитвания обрив е съобщаван при 4 % от пациентите, а сърбеж при 1,5 % от пациентите.
4.9 Предозиране
Няма известен антидот при предозиране на топотекан. Очаква се основните усложнения при предозиране да бъдат супресия на костния мозък и мукозити.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Други антинеопластични средства,
АТС код: L01XX17.
Антитуморната активност на топотекан включва инхибиране на топоизомераза-1, ензим който участва непосредствено в репликацията на ДНК, като освобождава торзионното напрежение пред движещата се репликационна вилица. Топотекан инхибира топоизомераза-1 чрез стабилизиране на ковалентния комплекс на ензима с разцепената на две вериги ДНК, който е междинен етап на каталитичния механизъм. На клетъчно ниво последствието от инхибирането на топоизомераза-1 от топотекан е индукцията на протеин-свързани ДНК едноверижни разкъсвания.
Рецидивиращ карцином на яйчника
В сравнително проучване с топотекан и паклитаксел при пациенти с предшестващо лечение на овариален карцином с химиотерапия на основата на платина (съответно п = 112 и 114), честотата на повлияване (95 % С1) е 20,5 % (13 %, 28 %) спрямо 14 % (8 %, 20%),а средното време до прогресия е 19 седмици спрямо 15 седмици (съотношение на риска 0,7 [0,6; 1,0]) съответно за топотекан и паклитаксел. Средната обща преживяемост е 62 седмици при топотекан спрямо 53 седмици за паклитаксел (съотношение на риска 0,9 [0,6; 1,3]),
Честотата на повлияване за цялата програма за овариален карцином (п = 392, като всички са с предшестващо лечение с цисплатина или цисплатина и паклитаксел) е 16 %. Средното време за постигане на отговор в клиничните изпитвания е 7,6-11,6 седмици. При неповлияващи се пациенти или при пациенти с рецидив на заболяването 3 месеца след терапията с цисплатина (п = 186), честотата на повлияване е 10 %.
Тези данни трябва да се оценяват в контекста на общия профил на безопасност на лекарството, особено по отношение на важната хематологична токсичност (вж. точка 4.8).
Извършен е допълнителен ретроспективен анализ на данните от 523 пациента с рецидивирал карцином на яйчника. Наблюдават се общо 87 пълни и частични случая на повлияване, като 13 от тях са през цикъл 5 и 6, а 3 след това. При пациентите, преминали повече от 6 цикъла на лечение, 91 % приключват изпитването съгласно плана или са лекувани докато заболяването прогресира, а само 3 % прекратяват лечението поради нежеланите реакции.
Рецидивиращ дребноклетъчен белодробен карцином
Изпитване във фаза III сравнява топотекан, приет перорално, плюс най-добрата поддържаща терапия [BSC] [n=71] с BSC самостоятелно [п=70] при пациенти с рецидив след лечение от първа линия [средно време до прогресия [ТТР] при лечението от първа линия: 84 дни за перорално приет топотекан + BSC, 90 дни за BSC] и при които повторно лечение с i.v химиотерапия не се счита за подходящо. Групата на топотекан, приложен перорално, плюс BSC е имала статистически значимо подобрение в общата преживяемост в сравнение с групата, само на BSC (Log-rank р=0,0104). Некоригираният коефициент на риск в групата на топотекан, приложен перорално, плюс BSC в сравнение с групата само на BSC е бил 0,64 (95% CI: 0,45; 0,90). Средната преживяемост при пациентите, лекувани с топотекан + BSC е била 25,9 седмици [95% C.I. 18,3; 31,6], в сравнение с 13,9 седмици [95% C.I. 11,1, 18,6] при пациентите, приемащи само BSC [р=0,0104].
Съобщенията на самите пациенти за симптомите при използване на открит метод за оценяване показват последователна тенденция на облекчаване на симптомите при топотекан, приложен перорално + BSC.
Проведени са едно изпитване фаза II (изпитване 065) и едно изпитване фаза III (изпитване 396) за оценка на ефикасността на топотекан, приложен перорално, спрямо топотекан, приложен интравенозно, при пациенти, които са имали рецидив >90 дни след завършването на една предхождаща схема на химиотерапия (вж. таблица 1). Топотекан, приложен перорално и топотекан, приложен интравенозно, са били свързани със сходно облекчаване на симптомите при пациенти с рецидивирал чувствителен дребноклетъчен белодробен карцином при съобщенията на самите пациенти по откритата скала за оценка на симптомите във всяко от тези две проучвания.
Таблица 1. Обобщение на преживяемостта, степента на повлияване и времето до прогресия при пациенти с дребноклетъчен белодробен карцином, лекувани с Топотекан, приложен перорално, или с Топотекан, приложен интравенозно
N - общ брой лекувани пациенти
CI = Доверителен интервал
В друго рандомизирано изпитване във фаза III, сравняващо I.V. топотекан с циклофосфамид, Адриамицин (доксорубицин) и винкристин (CAV) при пациенти с рецидивиращ, чувствителен на лечение, дребноклетьчен белодробен карцином, общото ниво на отговор е 24,3% за групата на топотекан, сравнено с 18,3% за групата на CAV. Средното време до прогресия е сходно в двете групи (13,3 седмици и съответно 12,3 седмици). Средната преживяемост за двете групи е съответно 25,0 и 24,7 седмици. Съотношението на риска за преживяване за I.V. топотекан спрямо CAV е 1,04 (95% CI 0,78 - 1,40).
Честотата на повлияване при топотекан в комбинираната програма за лечение на дребноклетьчен белодробен карцином [п = 480] при пациенти с рецидив на болестта, чувствителни на лечението от първа линия, е 20,2 %. Средната преживяемост е била 30,3 седмици (95 % CI: 27,6; 33,4).
В популация от пациенти с рефрактерен дребноклетьчен белодробен карцином (такива, които не отговарят на лечение от първа линия) честотата на повлияване от топотекан е била 4,0%.
Цервикален карцином
В рандомизирано, сравнително проучване фаза III, проведено при Гинекологична Онкологична Група (GOG 0179), топотекан плюс цисплатина (n=147) е сравнен с цисплатина самостоятелно (n=146) за лечение на хистологично потвърден, персистиращ, рецидивирал или стадий IVB цервикален карцином, където хирургично лечение и/или лъчетерапия не са били подходящи. Режимът топотекан плюс цисплатина е показал статистически значимо превъзходство спрямо монотерапията с цисплатина по отношение на общата преживяемост след коригиране за междинен анализ (Log-rank р=0,033).
Резултати от проучване GOG-0179
При пациенти (n=39) с рецидив в рамките на 180 дни след химиолъчетерапия с цисплатина средната преживяемост за рамото топотекан плюс цисплатина е била 4,6 месеца (95% C.I.: 2,6; 6,1) спрямо 4,5 месеца (95% C.I.: 2,9; 9,6) за рамото цисплатина при коефициент на риска 1,15 (0,59; 2,23). При пациенти (n=102) с рецидив след 180 дни средната преживяемост за рамото топотекан плюс цисплатина е била 9,9 месеца (95% C.I.: 7; 12,6) спрямо 6,3 месеца (95% C.I.: 4,9; 9,5) за рамото цисплатина при коефициент на риска 0,75 (0,49; 1,16).
Педиатрия
Топотекан е проучен също и при педиатрична популация, но са налице само ограничени данни за ефикасност и безопасност.
В отворено проучване, включващо деца (n=108, възраст: дете до 16 години) с рецидивирали или прогресирали масивни тумори, топотекан е бил прилаган като начална доза от 2,0 mg/m под формата на 30 минутна инфузия за 5 дни с повторение на всеки 3 седмици до една година в зависимост от отговора към терапията. Туморните типове са включвали сарком на Ewing / ранен невроектодермален тумор, невробластом, остеобластом и рабдомиосарком. Антитуморна активност е доказана основно при пациенти с невробластом. Токсичността на топотекан при педиатрични пациенти с рецидивирали и неподатливи масивни тумори е била подобна на тази, наблюдавана в миналото при възрастни пациенти. В това проучване, четиридесет и шест (43%) пациенти са приемали фактор G-CSF за 192 (42,1%) курса; шестдесет и пет (60%) са получавали преливане на еритроцитна маса и петдесет (46%) на тромбоцити за 139 и съответно за 159 курса (30,5% и 34,9%). На основата на доза-лимитиращата токсичност на миелосупресията във фармакокинетично проучване при педиатрични пациенти с неподатливи масивни тумори е била установена максимална поносима доза (MTD) 2,0 mg/m2/aeH с фактор G-CSF и 1,4 mg/m2/aeH без фактор G-CSF (вж. точка 5.2).
5.2 Фармакокинетични свойства
След интравенозно приложение в дози от 0,5 до 1,5 mg/m2 под формата на 30 минутна инфузия на ден за 5 дни, топотекан показва висок плазмен клирънс от 62 l/h (SD 22), съответстващ приблизително на 2/3 от кръвотока през черния дроб. Също така топотекан има голям обем на разпределение, приблизително 132 l, (SD 57) и относително кратък елиминационен полуживот от 2-3 часа. Сравнението на фармакокинетичните параметри не предполага промяна във фармакокинетиката при 5-дневен период на приложение. Площта под кривата се увеличава почти пропорционално на повишаването на дозата. При многократно прилагане на дневната доза има малко или няма кумулиране на топотекан и няма данни за промяна на фармакокинетиката след многократно прилагане. Предклиничните изпитвания показват, че свързването на топотекан с плазмените протеини е слабо (35%) и разпределението:между кръвните клетки и плазмата е сравнително хомогенно.
При човека елиминирането на топотекан е изследвано само частично. Основният път на елиминиране на топотекан е чрез хидролиза на лактонния пръстен до образуване на карбоксилат с отворен пръстен.
Метаболизмът представлява <10% от елиминирането на топотекан. N-десметил метаболитът, показал сходна или по-слаба активност от основното вещество в клетъчни проби, е открит в урината, плазмата и фецеса. Средното съотношение на AUC на метаболита:AUC на основното вещество е по-малко от 10 %, както за общия топотекан, така и за топотекан лактона. В урината са открити метаболит на топотекан от О-глюкуронидирането и N-десметил топотекан.
Общото елиминиране на вещества, свързани с лекарствения продукт, след 5-дневно приложение на топотекан, е 71 до 76 % от интравенозно приложената доза. Приблизително 51% е екскретиран като общ топотекан, а 3 % е екскретиран под формата на N-десметил топотекан в урината. Елиминирането на топотекан с фецеса е 18 %, докато елиминирането на N-десметил топотекан с фецеса е 1,7%. Като цяло, N-десметил метаболитът представлява средно по-малко от 7 % (в рамките на 4-9 %) от общото количество вещества, свързани с лекарствения продукт, които се екскретират с урината и фецеса. Топотекан-О-глюкуронид и N-дезметил топотекан-О-глюкуронид в урината са по-малко от 2,0 %.
Данни от проучване in vitro с използване на човешки чернодробни микрозоми, показват образуването на малки количества N-деметилиран топотекан. In vitro, топотекан не инхибира човешките Р450 ензими CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, или CYP4A, нито инхибира човешките цитозолни ензими дихидропиримидин и ксантин оксидаза.
При приложение с цисплатина (цисплатина 1-ви ден, топотекан 1-ви до 5-ти ден) клирънсът на топотекан е намалял през 5-тия ден в сравнение с 1-вия ден (19,1 L/h/m в сравнение с 21,3 L/h/m2 [п=9]) (вж. точка 4.5).
Плазменият клирънс при пациенти с чернодробно увреждане (серумен билирубин между 1,5 и 10 mg/dl) намалявало около 67 % в сравнение с контролна група пациенти. Полуживотът на топотекан нараства с около 30 %, но не се наблюдава ясна промяна в обема на разпределение. Плазменият клирънс на общия топотекан (активна и неактивна форма) при пациенти с чернодробно увреждане намалява само с около 10 % в сравнение с контролната група пациенти.
Плазменият клирънс при пациенти с бъбречно увреждане (креатининов клирънс 41-60 ml/min.) намалява до около 67 % в сравнение с контролна група пациенти. Обемът на разпределение намалява слабо и по този начин полуживотът се удължава само с 14 %. При пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане плазменият клирънс на топотекан намалява до 34 % от стойността при контролната група пациенти. Средният полуживот се удължава от 1,9 до 4,9 часа.
При популационно проучване, голям брой фактори включващи възраст, тегло и асцит не оказват значим ефект върху клирънса на общия топотекан (активна и неактивна форма).
Педиатрия
Фармакокинетиката на топотекан, приложен под формата на 30 минутна инфузия за 5 дни е проучена в две изпитвания. Първото изпитване включва дози от 1,4 mg/m2 до 2,4 mg/m2 при деца (на възраст от 2 до 12 години, n=8), юноши (на възраст от 12 до 16 години, п=9) и млади хора (на възраст от 16 до 21 години, n=9) с неподатливи масивни тумори. Второто изпитване включва дози от 2,0 mg/m2 до 5,2 mg/m2 при деца 8), юноши (n=3) и млади уфа (n=3) с левкемия. В тези изпитвания не е имало забележителни разлики във фармакокинетиката на топотекан при деца, юноши и млади пациенти с масивни тумори или левкемия, данните са твърде ограничени за да се направят определени изводи.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Поради механизма на действието си топотекан е генотоксичен за клетките на бозайници (клетки от миши лимфом и човешки лимфоцити) при условия in vitro и за клетки от костен мозък на мишка при условия in vivo. Също така, прилаган на плъхове и зайци, топотекан води до ембрио-фетален леталитет.
При проучвания за репродуктивна токсичност с топотекан при плъхове не са наблюдавани ефекти върху фертилитета на мъжките или женските индивиди. Все пак при женските индивиди са наблюдавани свръховулация и слабо повишаване на загубите преди имплантация.
Карциногенният потенциал на топотекан не е проучен.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Винена киселина (Е334)
Манитол (Е421)
Хлороводородна киселина (Е507)
(за постигане на рН)
Натриев хидроксид (за постигане на рН)
6.2 Несъвместимости
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
6.3 Срок на годност
Флакони
2 години.
Разтворени и разредени разтвори
След разреждане с препоръчаните разтвори за инфузия (вж. точка 6.6), лекарствения продукт показва физикохимичната стабилност в продължение на 48 часа при 2-8°С и 25°С.
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да бъде използван веднага. Ако не бъде използван веднага, времето и условията на съхранение до прилагането му са отговорност на прилагащия и не би трябвало да превишават 24 часа при 2 до 8°С независимо, че разтварянето/разреждането е било проведено в контролирани и валидирани условия.
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение на разтворения и разреден лекарствен продукт вж. точка 6.3.
6.5 Данни за опаковката
Топотекан се предлага в безцветни тип I стъклени флакони с гумена запушалка, защитна алуминиева капачка и полипропиленово flip-off капаче.
Топотекан се предлага в картонени кутии, съдържащи 1 или 5 флакона. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Топотекан 4 mg флакони трябва да бъдат разтворени с 4 ml вода за инжекции. Приготвеният разтвор е бледо жълт до зеленикав бистър разтвор и съдържа 1 mg/ml топотекан.
Необходимо е последващо разреждане до подходящото количество разтвор с 5% глюкоза или 0,9 % натриев хлорид за интравенозна инфузия или с 5 % \у/у глюкоза за интравенозна инфузия до получаването на крайна концентрация между 25 агк1 50 тю^гат/ml.
Трябва да се следват стандартните процедури за правилно прилагане и изхвърляне на противораковите лекарства, а именно:
- Персоналът трябва да е обучен за приготвяне на лекарството.
- Бременни жени от персонала не трябва да работят с този лекарствен продукт.
- По време на разтваряне персоналът, работещ с лекарствения продукт, трябва да носи предпазно облекло, включително маска, очила и ръкавици.
- Всички материали за приложение или почистване, включително ръкавиците, трябва да се поставят в торби за високо-рискови отпадъци за изгаряне при висока температура. Течните отпадъци могат да бъдат отмити с помощта на обилно количество вода.
- При случаен контакт с кожата или очите засегнатото място трябва незабавно да се почисти с обилно количество вода.
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
PLIVA LJUBLJANA d.o.o.
Pot k sejmiscu 35
1231 Ljubljana - Crnuce
Словения
8. НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Юли, 2009
