1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Topiramat Aurobindo 25 mg филмирани таблетки
Topiramat Aurobindo 50 mg филмирани таблетки
Topiramat Aurobindo 100 mg филмирани таблетки
Topiramat Aurobindo 200 филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Topiramat Aurobindo 25 mg филмирани таблетки:
Всяка филмирана таблетка съдържа 25 mg топирамат (Topiramate).
Помощни вещества: всяка филмирана таблетка от 25 mg съдържа 20,1 лактоза (като лактоза монохидрат).
Topiramat Aurobindo 50 mg филмирани таблетки:
Всяка филмирана таблетка съдържа 50 mg топирамат (Topiramate).
Помощни вещества: всяка филмирана таблетка 50 mg съдържа 40,2 mg лактоза (като лактоза монохидрат).
Topiramat Aurobindo 100 mg филмирани таблетки:
Всяка филмирана таблетка съдържа 100 mg топирамат (Topiramate).
Помощни вещества: всяка филмирана таблетка 100 mg съдържа 80,4 mg лактоза (като лактоза монохидрат).
Topiramat Aurobindo 200 mg филмирани таблетки:
Всяка филмирана таблетка съдържа 200 mg топирамат (Topiramate).
Помощни вещества: всяка филмирана таблетка 200 mg съдържа 58,6 mg лактоза (като лактоза монохидрат).
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Topiramat Aurobindo 25, 50, 100, 200 mg film-coated tablets/
Филмирана таблетка.
Topiramat Aurobindo 25 mg филмирани таблетки:
Бели, кръгли, двойно изпъкнали филмирани таблетки, маркирани с 'Е' от едната страна и '22' от другата.
Topiramat Aurobindo 50 mg филмирани таблетки:
Светложълти, кръгли, двойно изпъкнали филмирани таблетки, маркирани с 'Е' от едната страна и '33' от другата.
Topiramat Aurobindo 100 mg филмирани таблетки:
Тъмножълти, кръгли, двойно изпъкнали, филмирани таблетки със скосени ръбове, маркирани с 'Е' от едната страна и '23' от другата.
Topiramat Aurobindo 200 mg филмирани таблетки:
Розови, кръгли, двойно изпъкнали, филмирани таблетки със скосени ръбове, маркирани с 'Е' от едната страна и '24' от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Монотерапия при възрастни, юноши и деца над 6-годишна възраст с парциални пристъпи със или без вторично генерализирани тонично-клонични гърчове, и с първично генерализирани тонично-клонични гърчове.
Допълнителна терапия при деца на и над 2-годишна възраст, юноши и възрастни с пристъпи с парциално начало със или без вторична генерализация, или с първично генерализирани тонично-клонични гърчове, и за лечение на епилептични пристъпи, свързани със синдрома на Ленокс-Гасто.
Топирамат е показан при възрастни за профилактика на мигренозно главоболие след внимателна оценка на възможни терапевтични алтернативи. Топирамат не е показан за лечение на остър пристъп на мигрена.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Общо:
Препоръчва се лечението да започне с ниска доза, последвана от титриране до достигане на ефективна доза.
Дозата и стъпката при титриране трябва да съответстват на клиничния отговор. Таблетките Topiramat Aurobindo не трябва да се чупят и могат да се приемат независимо от храненията.
За да се оптимизира терапията с Topiramat Aurobindo не е необходимо да се проследяват плазмените концентрации на топирамат. В редки случаи прибавянето на топирамат към фенитоин може да изисква коригиране на дозата на фенитоин, за да се постигне оптимален клиничен резултат. Добавянето или спирането на фенитоин и карбамазепин като допълнителна терапия към Topiramat Aurobindo може да изисква коригиране на дозата на Topiramat Aurobindo.
При пациенти със или без анамнеза за пристъпи или епилепсия, антиепилептичните лекарства, включително топирамат, трябва да бъдат спирани постепенно, за да се сведе до минимум възможността за поява на пристъпи или повишаване на честота на пристъпите. В клинични проучвания, дневната дозировка е намалявана на седмични интервали с до 50-100 ш§ при възрастни с епилепсия и с до 25-50 mg при възрастни, приемащи топирамат в дози до 100 mg/ден за профилактика на мигрена. При проучванията с педиатрични пациенти, топирамат е спиран постепенно за период от 2-8 седмици.
Монотерапия при епилепсия
Общи принципи
При прекратяване приема на съпътстващите антиепилаптични лекарства (АЕЛ) с цел провеждане на монотерапия с топирамат, трябва да се обърне внимание на ефекта, който може да има това върху контрола на припадъците. Препоръчва се постепенно намаляване на дозата на съпътстващите антиепилептични лекарства с около една трета на всеки 2 седмици, освен в случаите, когато от съображения за безопасност се изисква внезапно прекъсване на съпътстващите антиепилептични лекарства.
Когато се спират ензим-индуциращи лекарства, нивата на топирамат ще се покачват. Може да се наложи намаляване на дозата на Topiramat Aurobindo, ако за това има клинични показания.
Възрастни
Дозата и титрирането трябва да се ръководят от клиничния отговор. Титрирането трябва да започне с 25 mg на вечер за 1 седмица. След това дозировката трябва да се повишава на едноседмични или двуседмични интервали с по 25 или 50 mg/ден, приложени в две отделни
дози. Ако пациентът не толерира режима на титриране могат да се прилагат по-малки титриращи дози или по-дълги интервали между титриранията.
Препоръчителната начална прицелна доза за топирамат като монотерапия при възрастни е 100 mg/ден до 200 mg/ден, разпределени в 2 отделни дози. Максималната препоръчителна дневна доза е 500 mg/ден, разпределени в 2 отделни дози. Някои пациенти с рефрактерни форми на епилепсия са понесли топирамат като монотерапия в дози от 1 000 mg/ден. Тези препоръки за дозиране се отнасят за всички възрастни, включително и хора в напреднала възраст, при липса на подлежащо бъбречно заболяване.
Педиатрични пациенти (деца над 6-годишна възраст)
Дозата и стъпката при титриране при деца трябва да съответстват на клиничния отговор. Лечението на деца над 6-годишна възраст трябва да започне с 0,5 до 1 mg/kg на вечер за първата седмица. След това дозировката трябва да се повиши на едноседмични или двуседмични интервали с по 0,5 до 1 mg/kg/ден, приложени в две отделни дози. Ако детето не понася предложената схема за титриране, може да се използват по-малки дозови стъпки или по-дълги интервали между дозовите стъпки.
Препоръчителната начална прицелна доза за топирамат като монотерапия при деца над 6-годишна възраст е 100 mg/ден в зависимост от клиничния отговор (това е около 2,0 mg/kg дневно при деца на възраст 6-16 години).
Допълнителна терапия при епилепсия (пристъпи с парциално начало със или без вторична генерализация, първично генерализирани тонично-клонични гърчове, или епилептични пристъпи, свързани със синдрома на Ленокс-Гасто)
Възрастни
Лечението трябва да започне с 25-50 mg на вечер за една седмица. Съобщено е за използване на по-ниски начални дози, но това не е изучавано системно. След това дозата трябва да се повиши на едноседмични или двуседмични интервали с 25-50 mg/ден и да се приема в две отделни дози. При някои пациенти може да се достигне ефикасност и при дозиране един път на ден.
В клиничните проучвания най-ниската ефективна доза при допълваща терапия е 200 mg. Обичайната дневна доза е 200-400 mg, разделени в две отделни дози.
Тези препоръки за дозиране се отнасят за всички възрастни, включително и хора в напреднала възраст, при липса на подлежащо бъбречно заболяване (вж. точка 4.4).
Педиатрични пациенти (деца на 2 години и повече)
Препоръчителната обща дневна доза Topiramate Aurobindo като допълнителна терапия е около 5 до 9 mg/kg/ден, приложени в две отделни дози. Титрирането трябва да започне с 25 mg (или по-малко, на базата на дозов интервал от 1 до 3 mg/kg/ден) на вечер за първата седмица. След това дозировката трябва да се повиши на едноседмични или двуседмични интервали с по 1 до 3 mg/kg/ден (приложени в две отделни дози), за да се постигне оптимален клиничен отговор.
Дневни дози до 30 mg/kg/ден са проучени и обикновено са понесени добре.
Мигрена
Възрастни
Препоръчителната обща дневна доза топирамат за профилактика на мигренозно главоболие е около 100 mg/ден, приложени в две отделни дози. Титрирането трябва да започне с 25 mg на вечер за 1 седмица. След това дозировката трябва да се повиши на едноседмичен интервал с по 25 mg/ден. Ако пациентът не понася предложената схема за титриране, може да се използват по-дълги интервали между дозовите стъпки. При някои пациенти обща дневна доза от 50 mg/ден може да даде задоволителни резултати. Пациенти са приемали обща дневна доза до 200 mg/ден. Тази доза може да се окаже от полза при някои пациенти, но въпреки това се препоръчва внимание, поради повишена честота на нежеланите реакции.
Педиатрични пациенти
Топирамат не се препоръчва за лечение или превенция на мигрена при деца, поради липса на достатъчно данни по отношение на безопасността и ефикасността.
Общи препоръки за дозиране на Topiramat Aurobindo при специални групи пациенти
Бъбречно увреждане
При пациенти с нарушена бъбречна функция (CLcr. < 60 ml/min) топирамат трябва да се прилага с внимание, тъй като се намалява плазменият и бъбречен клирънс на топирамат. При индивиди с известно бъбречно увреждане може да е необходимо по-дълго време за достигане на равновесни концентрации при всяка доза.
При пациенти с терминална бъбречна недостатъчност, в дните на диализа трябва да се прилага допълнителна доза Topiramat Aurobindo, равна на около половината от дневната доза, тъй като топирамат се елиминира от плазмата чрез хемодиализа. Допълнителната доза трябва да се прилага в разделени дози в началото и след приключване на хемодиализната процедура. Допълнителната доза може да се различава в зависимост от характеристиките на използваното оборудване за диализа.
Чернодробно увреждане:
При пациенти със средно до тежко чернодробно увреждане топирамат трябва да се прилага внимателно, тъй като клирънсът на топирамат е намален.
Пациенти в старческа възраст
Не се налага коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст при положение, че бъбречната функция не е нарушена.
4.3 Противопоказания/Topiramat Aurobindo 25, 50, 100, 200 mg film-coated tablets/
Свръхчувствителност към топирамат или към някое от помощните вещества.
Профилактика на мигрена по време на бременност и при жени с детероден потенциал - ако не използват ефективен метод за контрацепция.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
В случаите, когато има медицинска необходимост от бързо прекъсване на топирамат, се препоръчва подходящо наблюдение (за повече информация виж точка 4.2).
Както и при други антиепилептични лекарства, някои пациенти може да имат увеличение в честотата на пристъпите или проява на нови типове пристъпи с топирамат. Този феномен може да е последствие от предозиране, намаление на плазмените концентрации на съпътстващите антиепилептични лекарства, прогресия на заболяването или парадоксален ефект.
Адекватната хидратация по време на употребата на топирамат е много важна. Хидратацията може да намали риска от нефролитиаза (вж. по-долу). Подходящата хидратация преди и по време на дейности като физически упражнения или излагане на високи температури може да намали рискът от нежелани реакции, свързани с топлината (виж точка 4.8).
Промени в настроението/депресия
По време на лечение с топирамат е наблюдавана повишена честота на промени в настроението и депресия.
Опити за самоубийство/суииидна идеация
При пациенти, лекувани с антиепилептични вещества по различни показания, са съобщавани суицидна идеация и поведение. Мета-анализ на рандомизирани, плацебо-контролирани
проучвания на антиепилептични лекарства показва малък, но повишен риск от суицидна идеация и поведение. Механизмът на този риск не е известен и наличните данни не изключват възможността за повишен риск при топирамат.
В двойно-слепи клинични проучвания, свързаните със самоубийство събития (ССС) (суицидна идеация, опити за самоубийство и самоубийство) са се проявили с честота от 0,5% при пациентите, лекувани с топирамат (46 от 8 652 лекувани пациента) и при приблизително 3 пъти по-висока честота отколкото при тези, лекувани с плацебо (0,2%>; 8 от 4 045 лекувани пациента).
Ето защо пациентите трябва да бъдат проследявани за признаци на суицидна идеация и поведение, и да се предприеме съответното лечение. На пациентите (и хората, които се грижат за тях) трябва да се обърне внимание да потърсят лекарски съвет, в случай, че се появят признаци на суицидна идеация и поведение.
Нефролитиаза
Някои пациенти, особено тези с предиспозиция към нефролитиаза, могат да бъдат с повишен риск за образуване на бъбречни камъни и свързаните с това белези и симптоми като бъбречна колика, бъбречна болка или болка в слабините
Рисковите фактори за нефролитиаза включват предшестващо формиране на камъни, фамилна анамнеза за нефролитиаза и хиперкалциурия. Нито един от тези фактори не може да бъде сигурен прогностичен белег за образуване на бъбречни камъни при лечение с топирамат. Освен това, пациенти, лекуващи се с други лекарствени продукти, които се свързват с нефролитиаза, може да са с повишен риск.
Намалена чернодробна функция
При пациенти с увреден черен дроб, топирамат трябва да бъде прилаган с внимание, тъй като клирансът на топирамат може да бъде намален.
Остра миопия и вторична закритоъгьлна глаукома
При пациенти, приемащи топирамат, е съобщен синдром, включващ остра миопия, свързана с вторична закритоъгьлна глаукома. Симптомите включват остро развитие на намалена зрителна острота и/или очна болка. Офталмологичните находки включват миопия, стесняване на предната камера, очна хиперемия (зачервяване) и повишено вътреочно налягане. Мидриаза може да е налична или не. Този синдром може да бъде свързан със супрацилиарно изтичане, водещо до предно изместване на лещата и ириса, с вторична закритоъгьлна глаукома. Обикновено симптомите се проявяват през първия месец от започване на терапия с топирамат. За разлика от първичната тесноъгьлна глаукома, която е рядка при пациенти на възраст под 40 години, вторичната закритоъгьлна глаукома, свързана с топирамат, е наблюдавана при педиатрични пациенти, както и при възрастни. Лечението включва прекъсване на топирамат, колкото е възможно по-бързо по преценка на лекуващия лекар, и подходящи мерки за намаляване на вътреочното налягане. Обикновено тези мерки водят до намаляване на вътреочното налягане.
Ако се остави без лечение, повишеното вътреочно налягане от всякакъв произход може да доведе до сериозни последствия, включително трайна загуба на зрението.
Трябва да се реши дали пациентите с анамнеза за нарушения на окото трябва да се лекуват с топирамат.
Метаболитна ацидоза
Хиперплоремична метаболитна ацидоза без загуба на аниони (т.е. намалено ниво на серумните бикарбонати под нормалните референтни стойности без наличие на респираторна алкалоза) се свързва с лечението с топирамат. Това понижение на серумните бикарбонати е в резултат на инхибиращия ефект на топирамат върху бъбречната карбоанхидраза. По принцип, понижаване
нивото на бикарбонатите се наблюдава в началото на лечението, въпреки че може да се наблюдава по всяко време на лечението. Тези понижения обикновено са леки до умерени (средно намаление от 4 mmol/l при дози от 100 mg/ден или по-високи при възрастни пациенти и при приблизително 6 mg/kg/ден при педиатрични пациенти). Рядко се среща при някои пациенти намаление на стойностите под 10 mmol/l. Състояния или лечения с предиспозиция към поява на ацидоза (като бъбречно заболяване, тежки респираторни нарушения, епилептичен статус, диария, операция, кетогенна диета или някои лекарства) може да имат адитивен ефект към понижаващия бикарбонатите ефект на топирамат.
Хроничната метаболитна ацидоза повишава риска от образуване на камъни в бъбреците и потенциално може да доведе до остеопения.
Хроничната метаболитна ацидоза при педиатрични пациенти може да забави растежа. Ефектът на топирамат върху растежа и последствията върху костите, не са системно проучени при деца или възрастни.
В зависимост от съпътстващите състояния, се препоръчва при лечение с топирамат съответно изследване на нивата на бикарбонатите. В случай, че се появи метаболитна ацидоза и персистира, трябва да се прецени необходимостта от намаляване на дозата или преустановяване на лечението с топирамат (чрез постепенно намаляване на дозата).
Топирамат трябва да се използва внимателно при пациенти или терапии, които са с рисков фактор за появата на метаболитна ацидоза.
Хранителни добавки
Някои пациенти може да губят тегло докато са на лечение с топирамат. Препоръчва пациентите, лекувани с топирамат, да се проследяват по отношение загубата на тегло. Ако пациентът губи тегло, докато приемат топирамат, би могло да се помисли за включване на диетични хранителни добавки или повишен хранителен прием.
Лактозна непоносимост
Topiramate Aurobindo съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми като галактозна непоносимост, Lapp-лактазна недостатъчност или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Влияние на топирамат върху други антиепилептични лекарствени продукти Добавянето на топирамат в схемата на лечение с други антиепилептични средства (фенитоин, карбамазепин, валпроева киселина, фенобарбитал, примидон) не оказва влияние върху техните плазмени концентрации. Само при отделни пациенти прибавянето на топирамат към фенитоин може да предизвика покачване на плазмената концентрация на последния. Това най-вероятно се дължи на потискане на специфичната ензимна полиморфна изоформа (CYP2C19). Поради това, проявата на токсични симптоми при пациенти лекувани с фенитоин трябва да бъде сигнал за проследяване на плазмените нива на фенитоин.
Проучване за фармакокинетичните взаимодействия при пациенти с епилепсия показват, че прибавянето на топирамат към ламотрижин не оказва влияние върху плазмената равновесна концентрация на ламотрижин при дози на топирамат от 100 до 400 mg/ден. Също така няма промяна в стационарната плазмената концентрация на топирамат по време и след прекратяване на лечението с ламотрижин (средна доза 327 mg/ден).
Топирамат инхибира ензима CYP2C19 и може да взаимодейства с други субстанции, метаболизирани чрез този ензим (напр. диазепам, имипрамин, моклобемид, прогванил, омепразол).
Влияние на други антиепилептични средства върху топирамат
Фенитоин и карбамазепин снижават плазмената концентрация на топирамат. Добавянето или спирането на лечението с фенитоин или карбамазепин при провеждане на лечение с топирамат може да наложи коригиране дозата на последния. Това следва да стане чрез постепенно увеличение според клиничния ефект. Добавянето или спирането на лечение с валпроева киселина не води до клинично значими промени в плазмената концентрация на топирамат и поради това не се налагат промени в дозировката му. Резултатите от тези взаимодействия са обобщени по-долу.
<->— без ефект върху плазмените концентрации (<15% промяна)
** — Плазмената концентрация нараства при отделни пациенти
↓ - Плазмената концентрация се понижава
НП - Не е проучван
АЕЛ — Антиепилептично лекарство
Други лекарствени взаимодействия
Дигоксин:
При проучване с еднократна дозировка площта под кривата на плазмената концентрация (AUC) на серумния дигоксин намалява с 12% поради едновременното лечение с топирамат. Клиничното значение на това наблюдение не е определено. Когато към лечението се добави или се прекрати лечение с топирамат, трябва да се обърне внимание на рутинното проследяване на серумните нива на дигоксин.
ЦНС-депресанти
Едновременното приложение на топирамат с алкохол или други депресанти на ЦНС не е оценявано в клинични проучвания. Не се препоръчва едновременното приложение на топирамат с алкохол или други депресанти на ЦНС.
Жълт кантарион (Hypericum perforatum)
При едновременен прием на топирамат и жълт кантарион има риск от намаляване на плазмените концентрации на топирамат с последваща загуба на ефикасност. Няма клинични проучвания, оценяващи това потенциално взаимодействие.
Перорални контрацептиви
При изследване относно фармакокинетичните взаимодействия върху здрави доброволци с назначена съпътстваща комбинация от перорален контрацептивен продукт съдържащ 1 mg норетиндрон + 35 mcg етинилестрадиол топирамат, приеман в отсъствие на други медикаменти в дози от 50 до 200 mg/ден не е бил свързван със статистически значими промени в средната експозиция (AUC) на който и да е компонент на оралните контрацептиви. В друго проучване експозицията на етинилестрадиол е статистически значимо понижена от топирамат в дози от 200, 400 и 800 mg/ден (18%, 21% и 30% съответно), когато е приеман като съпътстваща терапия при пациенти, приемащи валпроева киселина. И в двете проучвания топирамат (50-200 mg/ден при здрави доброволци и 200-800 mg/ден при пациенти с епилепсия) не повлиява значимо ефекта на норетиндрон. Въпреки че има дозо-зависимо понижение на етиниестрадиол-експозицията при дози между 200-800 mg/ден (при пациенти с епилепсия), няма сигнификантна дозо-зависима промяна в етинилестрадиол-експозицията за дози от 50-200 mg/ден (при здрави доброволци). Клиничната значимост на наблюдаваните промени не е известна. Може да се допусне възможност за намаление на контрацептивната ефективност и повишаване на пробивното кръвотечение при пациентки, приемащи комбинация от орален контрацептивен продукт и топирамат. Пациентки, приемащи естроген съдържащи контрацептиви трябва да бъдат помолени да съобщават всички промени в тяхната менструация. Контрацептивната ефективност може да бъде понижена дори при отсъствие на пробивно кръвотечение.
Литий
При здрави доброволци се наблюдава намаление (18% за зоната под кривата, area under the curve - AUC) на системното излагане на литий по време на едновременното прилагане на топирамат 200 mg на ден. При пациенти с биполярно разстройство, фармакокинетиката на лития не се засяга по време на лечение с топирамат в дози от 200 mg на ден. Все пак се наблюдава увеличено системно излагане (% за зоната под кривата) след прилагане на топирамат в дози до 600 mg на ден. Нивата на лития трябва да бъдат наблюдавани при съвместно приложение с топирамат.
Рисперидон
Проведени проучвания на лекарствените взаимодействия при приложение на единични и множество дози при здрави доброволци и при пациенти с биполярно разстройство показват сходни резултати. При едновременно приложение с топирамат в увеличаващи се дози от 100, 250 и 400 mg/ден се наблюдава намаление на системното излагане (16% и 33%> при steady-state зона под кривата съответно при дози от 250 и 400 mg на ден) на рисперидон (прилаган в дози от 1 до 6 mg/ден). Разликите, обаче, в AUC за цялата активна половина между лечение само с рисперидон и комбинирано лечение с топитамат не са статистически значими. Наблюдават се минимални промени във фармакокинетиката на цялата активна половина (рисперидон и 9-хидроксирисперидон), но няма промени за 9-хидроксирисперидон. Не се наблюдават значими промени в системното излагане на общата активна половина на рисперидон или на топирамат. При прибавянето на топирамат към предшестваща терапия с рисперидон (1-6 mg/ден) нежеланите събития са били докладвани по-често отколкото преди прибавянето на топирамат (250-400 mg/ден) - съответно 90%> и 45%>. Най-често докладваните нежелани събития след прибавянето на топирамат към лечение с рисперидон са били съответно: сомнолентност (27% и 12%), парестезия (22% и 0%) и гадене (18% и 9%).
Хидрохлоротиазид (HCTZ)
Проучване за лекарствените взаимодействия, проведено при здрави доброволци оценява стационарната фармакокинетика на HCTZ (25 mg за 24 ч.) и топирамат (96 mg за 12 ч.), когато се прилага самостоятелно и в комбинация. Резултатите от това проучване показват, че Cmax при топирамат се увеличава с 27% и AUC се увеличава с 29%>, когато HCTZ се прибави към лечението с топирамат. Клиничната значимост на тези промени не е установена. Прибавянето на HCTZ към лечението с топирамат може да наложи промяна в дозата на топирамат. Равновесна фармакокинетика на HCTZ не се повлиява значимо от от едновременното приложение на топирамат. Резултатите от лабораторните изследвания показват намаляване в нивото на серумния калий след приложение на топирамат или HCTZ, които са по-големи в сравнение с комбинираното приложение на HCTZ и топирамат.
Метформин
При проучване, проведено върху здрави доброволци за взаимодействието лекарство-лекарство е оценена стационарната фармакокинетика на метформин и топирамат в плазмата, когато метформин е прилаган самостоятелно и когато метформин и топирамат са давани едновременно. Резултатите от проучването показаха, че средните Cmax и средните AUCo-mcace увеличили съответно с 18%> и 25%>, докато средният CL/F е намалял с 20%, когато метформин е прилаган съвместно с топирамат. Топирамат не повлиява Ттах на метформин. Клиничното значение на ефекта на топирамат върху фармакокинетиката на метформин не е ясно. Пероралният плазмен клирънс на топирамат най-вероятно се редуцира при едновременното му приложение с метформин. Степента на промяна в клирънса е неясна. Клиничното значение на ефекта на метформин върху фарнакокинетиката на топирамат е неясно.
Когато топирамат се добави или приложението му се прекъсне при пациенти на лечение с метформин, трябва да се обърне по-голямо внимание на рутинното мониториране за адекватния контрол на техния диабет.
Пиоглитазон
Проучване за лекарствените взаимодействия, проведено при здрави доброволци оценява равновесната концентрация на топирамат и пиоглитазон, когато се прилагат самостоятелно и в комбинация. Наблюдава се 15% намаляване на AUC на пиоглитазон без промяна в Cmax . Това откритие няма статистическа значимост. Освен това има намаление с 13% и % в Cmax-85 и AUC>м съответно при активния хидроксиметаболит, както и 60%> намаление в Cmaxз5 и AUCг85 при активния кето-метаболит. Клиничната значимост на тези открития не е известна. При прибавяне на топирамат към лечение с пиоглитазон или пиоглитазон се прибави към лечение с топирамат, трябва да се обърне по-голямо внимание на рутинното проследяване на пациентите за адекватен контрол на тяхното диабетно състояние.
Глибурид
При проведено проучване за лекарствено взаимодействие при пациенти с тип 2 диабет е била оценена равновесната фармакокинетика на глибурид (5 гладен) приложен самостоятелно и в комбинация с топирамат (150 mg/ден). Наблюдавано е намаление с 25% на AUC 24 на глибурид по време на прием на топирамат. Системната експозиция на активните метаболити 4-транс-хидрокси-глибурид (М1) и 3-цис-хидрокси-глибурид (М2) също е била намалена съответно с 13%> и 15%. Равновесната фармакокинетика на топирамат е била незасегната от едновременното приложение на глибурид.
При прибавянето на топирамат към терапия с глибурид или на глибурид към терапия с топирамат трябва да се обърне по-голямо внимание на рутинното мониториране на пациентите за адекватен контрол на техния диабет.
Други форми на взаимодействие
Агенти, предразполагащи към нефролитиаза
Топирамат, когато е прилаган едновременно с други агенти, които предразполагат към нефролитиаза, може да увеличи риска от нефролитиаза. Докато се прилага топирамат, трябва да се избягват такива агенти, тъй като те могат да създадат физиологична среда, която увеличава риска от образуване на камъни в бъбреците.
Валпроева киселина
Едновременното приложение на топирамат и валпроева киселина се свързва с повишаване на азотните тела в кръвта с или без енцефалопатия при пациенти, които понасят който и да е от двата медикамента, приложен самостоятелно. В повечето случаи симптомите и признаците отслабват с прекъсване на който и да е от двата медикамента. Тази странична реакция не се дължи на фармакокинетично взаимодействие. Не е установена връзка на повишените азотни тела в кръвта с монотерапия с топирамат или със съвместно лечение с други антиепилептични средства.
Допълнителни фармакокинетични проучвания за лекарствени взаимодействия
Проведени са клинични проучвания за оценка на потенциалните фармакокинетични лекарствени взаимодействия между топирамат и други лекарства. Промяната в Cmax или AUC като резултат на лекарствени взаимодействия е обобщена по-долу. Втората колонка (концентрация на съпътстващото лекарство) показва как се променя концентрацията на съпътстващото лекарство, посочено в първата колонка, когато се прибави топирамат. Третата колонка (концентрация на топирамат) показва как при съпътстващо лечение с лекарството, изписано в първата колонка, се променя концентрацията на топирамат.
Обобщени резултати от фармакокинетични проучвания за лекарствените взаимодействия
a% стойности са промените в лечението на Cmax или AUC спрямо монотерапия
<-> = липса на ефект върху Cmax и AUC (<15% промяна) на сравнявания продукт
НП = Не е проучено
*DEA = des acetyl diltiazem,
ДЕМ = demethyl diltiazem
bAUC за флунаризин се повишава с 14% при пациенти, приемащи флунаризин самостоятелно. Повишаването на експозицията може да се дължи на акумулирането по време на достигането на стабилни плазмени нива.
4.6 Бременност и кърмене
Топирамат е тератогенен при мишки, плъхове и зайци. При плъхове топирамат преминава през плацентата.
Няма адекватни и добре контролирани изпитвания с топирамат при бременни жени.
Според данните от регистрите за бременност много е вероятно да има връзка между употребата на топирамат по време на бременност и вродените малоформации (краниофациални дефекти като цепната устна/небце, хипоспадия и аномалии, засягащи различни системи). Това е докладвано при топирамат като монотерапия и при топирамат като част от политерапия. Тази информация трябва да се интерпретира внимателно, тъй като са необходими повече данни за да се установи увеличен риск от малоформации.
В допълнение, данните от тези регистри и други проучвания предполагат, че в сравнение с монотерапия при комбинирана антиепилептична терапия може да има повишен риск от тератогенни ефекти.
Препоръчва се жени в детеродна възраст да използват адекватна контрацепция.
Проучвания при животни са показали, че топирамат се екскретира в кърмата. Екскрецията на топирамат в човешката кърма не е оценявано в контролирани проучвания. Ограничените наблюдения върху пациентки предполагат значителна екскреция на топирамат в кърмата. Тъй като много лекарствени продукти се екскретират в кърмата, трябва да се вземе решение дали да се прекрати кърменето или да се прекрати лечението, като за това се взема предвид значението на лекарствения продукт за здравето на майката (вж. точка 4.4).
Показание епилепсия
По време на бременност топирамат трябва да се предписва след пълно информиране на пациентката за рисковете на неконтролираната епилепсия за бременността и потенциалните рискове на лекарствения продукт за фетуса.
Показание профилактика на мигрена
Топирамат е противопоказан при бременност и при жени в детеродна възраст, ако не се използва ефикасен метод на контрацепция (вж. точки 4.3 и 4.5 Взаимодействия с перорални конрацептиви).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Топирамат действа върху централната нервна система и може да предизвика сънливост, световъртеж и други подобни симптоми. Той може да причини и зрителни нарушения и/или замъглено зрение. Тези нежелани реакции могат да се окажат потенциално опасни при пациенти, които управляват превозно средство или работят с машини, особено докато не се установи индивидуалната реакция на всеки пациент.
Не са направени проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Topiramat Aurobindo 25, 50, 100, 200 mg film-coated tablets/
Профилът на безопасност на топирамат е оценен въз основа на данни от базата данни за клинични проучвания, която съдържа 4 111 пациента (3 182 на топирамат и 929 на плацебо), които са участвали в 20 двойно-слепи проучвания и 2 847 пациента, които са участвали в 34 отворени проучвания, съответно за топирамат като допълнително лечение на първични генерализирани тонично-клонични гърчове, пристъпи с парциално начало, пристъпи, свързани със синдрома на Ленокс-Гасто, монотерапия при ново- или наскоро диагностицирана епилепсия или профилактика на мигрена. Болшинството нежелани лекарствени реакции са били с лека до умерена тежест. Нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани в клинични проучвания и през постмеркетинговия период (отбелязани с „*") са описани в Таблица 1 спрямо тяхната честота в клиничните проучвания. Честотата е определена като:
Много чести >1/10
Чести >1/100 до<1/10
Нечести >1/1 000 до <1/100
Редки >1/10 000 до <1/1 000
С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)
Най-честите нежелани лекарствени реакции (тези с честота от >5% и по-голяма от тази, наблюдавана при плацебо при поне 1 индикация в двойно-слепи контолирани проучвания с топирамат) включват: анорексия, намален апетит, брадифрения, депресия, експресивно нарушение на речта, безсъние, нарушена координация, нарушена концентрация, замайване, дизартрия, дизгеузия, хипоестезия, летаргия, нарушение на паметта, нистагьм, парестезия, сънливост, тремор, диплопия, замъглено зрение, диария, гадене, умора, раздразнителност, и намалено тегло.
Педиатрична популация
Нежеланите лекарствени реакции, съобщавани по-често (>2 пъти) при деца отколкото при възрастни в двойно-слепи контролирани проучвания включват: намален апетит, повишен апетит, хиперхлоремична ацидоза, хипокалиемия, абнормно поведение, агресия, апатия, начална инсомния, суицидни идеации, нарушение на вниманието, летаргия, нарушение на съня, свързано с циркадния ритъм, сън с ниско качество, увеличена лакримация, синусова брадикардия, необичайно усещане, и нарушение в походката.
Нежеланите реакции, които са съобщени при деца, но не и при възрастни в двойно-слепи контролирани проучвания включват: еозинофилия, психомоторна хиперактивност, вертиго, повръщане, хипертермия, пирексия, и затруднение при учене.
Таблица 1: Нежелани лекарствени реакции на топирамат
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | Редки | С неизвестна честота |
| Изследвания | Намалено тегло | Увеличено тегло* | Наличие на кристали в урината, абнормен тест за ходене чрез поставяне на единия крак пред другия, намален брой на белите кръвни клетки | Намаление на бикарбонатите в кръвта | |
| Сърдечни нарушения | брадикардия, синусова брадикардия, палпитации | ||||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | анемия | левкопения, тромбоцитопения лимфаденопатия, еозинофилия | неутропения* | ||
| Нарушения на нервната система | парестезия, сънливост , замайване |
нарушение на вниманието, нарушение на паметта, амнезия, когнитивно нарушение,промени в мисленето, нарушение на психомоторните умения, конвулсии,нарушена координация, тремор, летаргия, хипоестезия, нистагъм,дизгеузия,нарушено равновесие,дизартрия,интенционен тремор, седиране | Понижено ниво на съзнание,гранд мал пристъп, нарушение на зрителното поле ,комплексни парциални пристъпи, говорно нарушение,психомоторна хиперактивност, синкоп, сетивни нарушения, изтичане на слюнка,хиперсомния,афазия,повтаряща се реч, хипокинезия,дискинезия, постурално замайване, сън с лошо качество, усещане да изгаряне,загуба на сетивност, паросмия, церебеларен синдром, дисестезия, хипогеузия, ступор, тромавост, аура, агеузия, дисграфия, дисфазия, периферна невропатия, пресинкоп, дистония, мравучкане | апраксия, нарушение на съня, свързано с циркадния ритъм, хиперестезия, хипосмия, аносмия, есенциален тремор, акинезия, нереагиращ на стимули |
|
| Нарушения на очите | Замъглено зрение, диплопия, зрително нарушение | Намалена зрителна острота, скотома, миопия*, абнормно усещане в окото* , сухота в окото, фотофобия, блефароспазъм, повишена лакримация, фотопсия, мидриаза, пресбиопия | Едностранна слепота, временна слепота,глаукома, нарушение в акомодацията, изменение на възприемането на зрителната дълбочина, сцинтилираща скотома, оток на клепача*, нощна слепота, амблиопия | Закритоъгълна глаукома*, макулопатия*, нарушение в движението на окото* |
|
| Нарушения на ухото и лабиринта | вертиго,титинитус, болка в ухото |
глухота, едностранна глухота, невросензорна глухота, дискомфорт на ухото, влошено чуване | |||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | диспнея, епистаксис,запушване на носа, ринореа | Диспнея при усилие, параназална синусова секреция, дисфония | |||
| Стомашно-чревни нарушения | гадене, диария | повръщане, запек,горна коремна болка, диспепсия,коремна болка, сухота в устата,стомашен дискомфорт,орална парестезия, гастрит, коремен дискомфорт | панкреатит, флатуленция, гастроезофагеална рефлуксна болест, долна коремна болка, орална хипоестезия, кървене от венците, подуване на корема, епигастрален дискомфорт,болезненост при допир на корема, хиперсекреция на слюнка, орална болка ,лош дъх, глосодиния | ||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | нефролитиаза,полакиурия, дизурия | Уринарен калкулус уринарна инконтиненция,хематурия,инконтиненция, неотложно уриниране, бъбречна колика, бъбречна болка | калкулус на уретера,бъбречно туболарна ацидоза* | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | алопеция, обрив , пруритус |
обезводняване, лицева хипоестезия, уртикария,еритема, генерализиран пруритус, макулаторен обрив, обезцветяване на кожата,алергичен дерматит, оток на лицето | Синдром Stevens Johnson * еритема мултиформе*, необичаен мирис на кожата, Периорбитален едем*, локализирана уртикария |
Токсична-епидермална некролиза* | |
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан | артралгия,мускулни спазми, миалгия, чувство за движение под кожата, мускулна слабост, скелетно-мускулна и гръдна болка | подуване на ставите*, скелетно-мускулна скованост, болка в слабините, мускулна уморяемост | дискомфорт в крайника* | ||
| Нарушения на метаболизма и храненето | анорексия, намален апетит | Метаболитна ацидоза, хипокалиемия, повишен апетит, полидипсия | Хиперхлоремична ацидоза | ||
| Инфекции и инфестации | назофарингит* | ||||
| Съдови нарушения | хипотония, ортостатична хипотония, зачервяване, топли вълни | феномен на Raynaud | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | умора | пирексия, астения, двигателно неспокойствие, нарушение в походката, необичайно усещане, неразположение | хипертермия, жажда, грипоподобно състояние*, ленивост, студени крайници, чувство на опиянение, усещане за нервност | Оток на лицето, калциноза | |
| Социални предпоставки | затруднение при учене | ||||
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителност | Алергичен оток*, оток на конюктивата * | |||
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | Еректилна дисфункция, сексуалната дисфункция | ||||
| Психични нарушения | депресия | брадифрения, безсъние,експресивно нарушение на речта,тревога, състояние на объркване, дезориантация,агресия, промяна в настроението, възбуда, чести промени в настроението, потиснато настроение,гняв, абнормно поведение | Суицидна идеация, опити за самоубийство, халюцинации, психотични нарушения,слухови халюцинации, зрителни халюцинации, апатия, липса на спонтанна реч, нарушения на съня, докачливост, намалено либидо, неспокойство, плач, дисфемия, еуфорично настроение, параноя, често повтаряне на думи, паническа атака, плачливост, смущения при четене, първична инсомния, плосък афект, абнормно мислене, загуба на либидо, апатия, междинна инсомния, разсейване, ранно събуждане сутрин, панически реакции, приповдигнато настроение | мания, аноргазмия, паническо разстройство, нарушение в сексуалната възбудимост, усещане за отчаяние*,необичаен оргазъм,хипомания, понижено усещане за оргазъммания, аноргазмия, паническо разстройство, нарушение в сексуалната възбудимост, усещане за отчаяние*,необичаен оргазъм,хипомания, понижено усещане за оргазъм |
* определено като НЛР от постмаркетинговите спонтанни съобщения. Тяхната честота е определена на базата на данните от клиничните проучвания.
4.9 Предозиране
Признаци и симптоми:
Съобщени са случаи на предозиране с топирамат. Съобщените признаци и симптоми включват конвулсии, сънливост, говорни нарушения, замъглено виждане, диплопия, нарушено мислене, летаргия, нарушение в координацията, ступор, хипотония, коремна болка, възбуда, виене на свят и депресия. В повечето случаи клиничните последствия не са били тежки, но има съобщения за смърт след предозиране на няколко лекарства, приети едновременно, включващи топирамат.
Предозирането на топирамат може да доведе до тежка метаболитна ацидоза (вж. точка 4.4).
Лечение:
При остро предозиране на топирамат, когато той е погълнат наскоро, стомашно-чревният тракт трябва да се изпразни посредством лаваж или да се предизвика повръщане. Активният въглен абсорбира топирамат in vitro. Лечението включва подходяши поддържащи мерки и пациентът трябва да бъде добре хидратиран. Установено е, че хемодиализата е ефективно средство за отстраняване на топирамат от организма.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Други антиепилептични лекарства, антимигренозни препарати.
АТС код: N03AX11
Топирамат се класифицира като сулфамат-субституиран монозахарид. Точният механизъм, по който топирамат проявява антиепилпетичния и противомигренозния си ефекти, е неизвестен. Електрофизиологичните и биохимичните проучвания върху култивирани неврони показват, че антиепилептичната активност на топирамат вероятно се определя от три основни свойства.
Акционните потенциали, предизвикани многократно чрез постоянна деполяризация на невроните се блокират от топирамат в зависимост от времето, което предполага блокиране на натриевите канали, зависещо от състоянието. Топирамат повишава честотата, с която у-аминобутират (GABA) активира GABAA рецепторите и засилва способността на GABA да индуцира поток от хлорни йони в невроните. Това предполага, че топирамат потенцира активността на този инхибиторен невротрансмитер.
Този ефект не се блокира от флумазенил - бензодиазепинов антагонист. Също така топирамат не повишава продължителността на отваряне на канала, което диференцира топирамат от барбитуратите, които модулират GABAa рецепторите.
Тъй като антиепилептичният профил на топирамат подчертано се различава от този на бензодиазепините, той може да модулира бензодиазепин-нечувствителни подтипове на GABAA рецептори. Топирамат антагонизира способността на каината да активира каинат/АМРА (α-амино-3-хидрокси-5-метил-изоксазол-4 пропионова киселина) подтип рецептора на есцитаторната аминокиселина (глутамат), но няма явен ефект върху активността на N-метил-О-аспартат (NMDA) върху NMDA-рецепторния подтип. Тези ефекти на топирамат са в зависимост от концентрацията в диапазона от 1 μМ до 200 μМ с минимална активност, наблюдавана от 1 μМ до 10 μМ.
Освен това, топирамат инхибира някои изоензими на карбоанхидразата. Този фармакологичен ефект е много по-слаб, отколкото на ацетазоламид, известен инхибитор на карбоанхидразата, и не се приема като основен компонент на антиепилептичната активност на топирамат.
При изследване на животни топирамат показва антиконвулсивна активност при плъхове и мишки, изследвани с тестове за гърч при максимален електрошок (MES) и е ефективен при модели на епилепсия при гризачи, които включват тонични и абсанс-подобни пристъпи при епилептични плъхове (SER) и тонични и клонични пристъпи, индуцирани при плъхове посредством възбуда на амигдалата или глобална исхемия. Топирамат е слабо-ефективен при блокирането на клоничните пристъпи, индуцирани от GABAA рецепторния антагонист пентилентетразол.
Изследвания при мишки, приемащи едновременно топирамат и карбамазепин или фенобарбитал, показват синергична антиконвулсивна активност, докато комбинацията с фенитоин показва адитивна антиконвулсивна активност. При добре контролирани проучвания като допълнителна терапия не е демонстрирана връзка между плазмените концентрации на топирамат и неговата клинична ефективност. Няма доказателства за толеранс, демонстриран при човека.
5.2 Фармакокинетични свойства
Фармакокинетичният профил на топирамат, сравнен с други антиепилептични средства, показва дълъг плазмен елиминационен полуживот, линейна фармакокинетика, преобладаващ бъбречен клирънс, липса на значимо свързване с протеини и липса на клинично значими активни метаболити.
Топирамат не е силен индуктор на лекарствено метаболизиращите ензими, може да се приема независимо от храненето и рутинно проследяване на плазмените концентрации на топирамат не е необходимо. В клинични проучвания не е установена определена връзка между плазмените концентрации и ефикасността или нежеланите реакции.
Абсорбция
Топирамат се абсорбира бързо и добре. След перорално приложение на 100 mg топирамат при здрави хора, средната пикова плазмена концентрация (Cmax) от 1,5 μg/ml се достига в рамките на 2 до 3 часа (Tmax).
Въс основа на изследване на радиоактивност в урина е установено, че средната степен на абсорбция на доза 100 mg маркиран 14С топирамат е не по-малко от 81%. Не се наблюдава клинично значим ефект на храната върху бионаличността на топирамат.
Разпределение
Обикновено 13-17% от топирамат се свързват с плазмените протеини. Наблюдаван е нисък капацитет на свързване на топирамат в/на еритроцитите, който се насища при плазмени концентрации над 4 μg/ml. Обемът на разпределение варира обратно пропорционално на дозата. Средният обем на разпределение е 0,80-0,55 l/kg за единична доза от 100 mg до 1 200 mg. Обемът на разпределение зависи от пола. Стойностите при жените са 50% от тези при мъжете и това се свързва с по-високия процент телесни мазнини при жените и не е от клинично значение.
Метаболизъм
Топирамат не се метаболизира в голяма степен (~20%>) при здрави доброволци. Топирамат се метаболизира до 50%> при пациенти, приемащи антиепилептична терапия с известни индуктори на лекарствено-метаболизиращи ензими. Шест метаболита, формирани чрез хидроксилиране, хидролиза и глюкоронидация, са изолирани, характеризирани и идентифицирани от плазмата, урината и фекалиите при хора. Всеки метаболит представлява по-малко от 3% от общата радиоактивност, екскретирана след прием на 14С топирамат. Два метаболита, които запазвате най-голяма степен структурата на топирамат са изследвани и е установено, че имат слаба или нямат никаква антиконвулсивна активност.
Елиминиране
При хора основният път на елиминиране на непроменения топирамат и неговите метаболити е чрез бъбреците - не по-малко от 81 % от дозата. Приблизително 66% от дозата на 14С топирамат е била екскретирана непроменена в урината за 4 дни. След двукратно дневно дозиране на 50 mg 100 топирамат, средният бъбречен клирънс е бил съответно приблизително 18 ml/min и 17 ml/min. Има данни за бъбречна тубулна реабсорбция на топирамат. Това се подкрепя от изследвения при плъхове, на които топирамат е бил прилаган едновременно с пробенецид, и е наблюдавано значимо повишаване на бъбречен клирънс на топирамат. Общо, плазменият клирънс е приблизително 20 до 30 ml/min при перорално приложение при хора.
Топирамат е с ниска вариабилност по отношение на плазмените концентрации при различните индивиди, поради което има предвидима фармакокинетика. Фармакокинетиката на топирамат е линейна, като плазменият клирънс остава постоянен и площта под кривата на плазмената концентрация нараства пропорционално на дозата в диапазона от 100 до 400 mg еднократна перорална доза при здрави доброволци. При пациенти с нормална бъбречна функция може да изминат 4 до 8 дни до достигане на равновесна плазмена концентрация. Средната Cmax след многократно приложение на пероралната доза от 100 mg два пъти дневно при здрави доброволци е 6,67 μg/ml. След прилагане на многократни дози от 50 и 100 mg топирамат два пъти дневно средният плазмен елиминационен полуживот е приблизително 21 часа.
Едновременното приложение на многократни дози на топирамат от 100 до 400 mg два пъти дневно с фенитоин или карбамазепин показва пропорционални на дозата повишения в плазмените концентрации на топирамат.
Плазменият и бъбречният клирънс на топирамат намаляват при пациенти с увредена бъбречна функция (CLcr < 60 ml/min), а плазменият клирънс на топирамат намалява при пациенти в краен стадий на бъбречно заболяване. Като резултат се очаква по-висока равновесна плазмена концентрация на топирамат при пациенти с увредена бъбречна функция в сравнение с такива с нормална бъбречна функция. Топирамат ефективно се отстранява от плазмата чрез хемодиализа.
Плазменият клирънс на топирамат намалява при пациенти с умерено до тежко увреждане на черния дроб.
Плазменият клирънс на топирамат остава непроменен при хора в старческа възраст, ако няма подлежащо бъбречно заболяване.
Педиатрична популация (фармакокинетика при деца до 12 годишна възраст) Фармакокинетиката на топирамат при деца е както при възрастни на допълнителна терапия -линейна, с клирънс, независим от дозата, и равновесна плазмена концентрация, повишаваща се пропорционално на дозата. Децата обаче имат по-висок клирънс и по-къс елиминационен полуживот. Следователно плазмената концентрация на топирамат за една и съща mg/kg доза може да бъде по-ниска при деца в сравнение с възрастни. Както при възрастните, лекарствата, индуциращи чернодробните ензими, намаляват равновеснатаа плазмена концентрация.
5.3 Предклинични данни за безопасност
В неклинични проучвания за фертилитет не се наблюдавани ефекти върху фертилитета на мъжки или женски плъхове при дози до 100 mg/kg/ден, независимо от наличието на токсичност за майката и бащата още при ниски дози от 8 mg/kg/ден.
В предклинични проучвания, топирамат е показал наличие на тератогенен ефект при проучваните видове (мишки, плъхове и зайци). При мишки теглото на плода и скелетната осификация са били намалени при 500 mg/kg/ден, съчетано с токсичност за майката. Общият брой фетални малформации при мишки е бил увеличен при всички групи, на които е прилагано лекарството (20, 100 и 500 mg/kg/ден).
При плъхове дозо-зависима токсичност за майката и ембрио/фетална токсичност (намалено фетално тегло, и/или скелетна осификация) са били наблюдавани при дози от 20 mg/kg/ден, а тератогенни ефекти (дефекти на крайниците и пръстите) при 400 mg/kg/ден и повече. При зайци, дозо-зависима токсичност при майката е отбелязана при дози от 10 mg/kg/ден, ембрио/фетална токсичност (повишен леталитет) -от 35 mg/kg/ден и тератогенни ефекти (малформации на ребрата и прешлените) - при 120 mg/kg/ден.
Тератогенните ефекти, наблюдавани при плъхове и зайци, са били подобни на тези, наблюдавани при карбоанхидразни инхибитори, което не е било свързано с малформации при хора. Ефектите върху растежа са се проявили също с по-ниско тегло при раждане и по време на кърмене при малките на женски плъхове, на които са прилагани 20 или 100 mg/kg/ден по време на бременност и кърмене. Топирамат преминава плацентата при плъхове.
При малки плъхове, дневното перорално приложение на топирамат в дози до 300 mg/kg/ден през периода на развитие, съответстващ на ранна детска възраст, детска възраст и юношество, е довело до токсичност, подобна на тази при възрастни животни (намалена консумация на храна с намалено наддаване на телесно тегло, центролобуларна хепатоцелуларна хипертрофия). Не е имало съответни ефекти върху растежа на дългата кост (тибиа) или костната (фемур) минерална плътност, периода преди отбиването и репродуктивното развитие, неврологичното развитие (включително оценка на паметта и способността за учене), размножаването и фертилитета или параметрите при хистеротомия.
В набор от in vitro и in vivo тестове за мутагенност, топирамат не е показал генотоксичен потенциал.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Сърцевина на таблетката:
Целулоза, микрокристална
Лактоза монохидрат
Нишесте, прежелатинизирано (царевично)
Натриев нишестен гликолат (тип А)
Магнезиев стеарат
Филмирано покритие
(Opadry white 15В58810) за 25 mg:
Хипромелоза
Титанов диоксид (Е171)
Макрогол 400
Полисорбат 80
Филмирано покритие
(Opadry yellow 15В52000) за 50 mg:
Хипромелоза
Титанов диоксид (Е171)
Макрогол 400
Полисорбат 80
Железен оксид, жълт (Е 172)
Филмирано покритие
(Opadry yellow 15В52070) за 100 mg:
Хипромелоза
Титанов диоксид (Е 171)
Макрогол 400
Полисорбат 80
Железен оксид, жълт (Е 172)
Филмирано покритие
(Opadry Pink YS-1-1456G) за 200 mg:
Хипромелоза
Титанов диоксид (Е171)
Макрогол 400
Полисорбат 80
Железен оксид, червен (Е 172)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
2 години
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява под 25°С.
6.5 Данни за опаковката
Бяла непрозрачна HDPE бутилка с полипропиленова (РР) капачка, съдържаща сушител от силициев гел в опаковки от 60 филмирани таблетки
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Aurobindo Pharma Limited
Ares, Odyssey Business Park,West End Road,
South Ruislip HA4 6QD.
Великобритания
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
дд/мм/гггг
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
мм/гпт
