Кратка характеристика на продукта/Tessyron tabl. film. 75 mg x 14; x 28; x 30; x 50; x 60; x 84; x 90; x 100/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Тесирон 75 mg филмирани таблетки
Tessyron 75 mg film-coated tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 75 mg клопидогрел {Clopidogrel) (като 97,857 mg клопидогрел хидрогенсулфат).
Всяка таблетка съдържа 141,423 mg лактоза анхидрид.
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Tessyron tabl. film. 75 mg x 14; x 28; x 30; x 50; x 60; x 84; x 90; x 100/
Филмирана таблетка
Жълти, кръгли, двойноизпъкнали, филмирани таблетки.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Клопидогрел е показан при възрастни за предпазване от атеротромботични инциденти при:
• Пациенти с анамнеза за миокарден инфаркт (от няколко дни до 35 дни), исхемичен инсулт (от 7-мия ден до 6-тия месец) или установено периферно артериално заболяване.
• Пациенти с остър коронарен синдром:
- Остър коронарен синдром без елевация на ST -сегмента (нестабилна стенокардия или миокарден инфаркт без Q-зъбец), включително пациенти на които е поставен стент след перкутанна коронарна интервенция, в комбинация с ацетилсалицилова киселина (АСК).
- Остър миокарден инфаркт с елевация на ST-сегмента, в комбинация с АСК при медикаментозно лекувани пациенти, подходящи за тромболитична терапия.
За допълнителна информация вижте точка 5.1.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Възрастни и липа в старческа възраст
• Клопидогрел трябва да се прилага като единична дневна доза от 75 mg с или без храна.
• При пациенти с остър коронарен синдром:
- Остър коронарен синдром без елевация на ST -сегмента (нестабилна стенокардия или миокарден инфаркт без Q-зъбец): лечението с клопидогрел трябва да започне с единична натоварваща доза от 300 mg, след което продължава със 75 mg веднъж дневно (с ацетилсалицилова киселина (АСК) 75 mg-325 mg дневно). Тъй като по-високите дози на АСК се свързват с повишен риск от кървене, се препоръчва дозата на АСК да не превишава 100 mg. Оптималната продължителност на лечението не е официално установена. Данните от клинични проучвания са в подкрепа на употребата на клопидогрел до 12 месеца, като максимален ефект се наблюдава на 3-ия месец (вж. точка 5.1).
- Остър миокарден инфаркт с елевация на ST-сегмента: клопидогрел трябва да бъде прилаган като еднократна дневна доза от 75 mg като се започва с 300 mg натоварваща доза в комбинация с АСК и с/без тромболитици. За пациенти на възраст над 75 години клопидогрел трябва да се започне без натоварваща доза. Комбинирано лечение трябва да се започне възможно най-рано след началото на симптомите и да бъде продължено поне за четири седмици. Ползата от комбинирането на клопидогрел с АСК за повече от четири седмици не е била проучвана при това показание (вж. точка 5.1).
Фармакокинетика
Статусът на слаб метаболизатор на CYP2С19 е свързан с понижен отговор на клопидогрел. Оптималният дозов режим за слабите метаболизаотри все още не е установен (вж. точка 5.2).
Педиатрични пациенти
Безопасността и ефикасността на клопидогрел при деца и юноши все още не са установени.
Бъбречно увреждане
Терапевтичният опит е ограничен при пациенти с бъбречно нарушение (вж точка 4.4)
Чернодробно увреждане
Терапевтичният опит е ограничен при пациенти с умерено изразено чернодробно заболяване, при които може да има хеморагична диатеза (вж точка 4.4).
4.3 Противопоказания/Tessyron tabl. film. 75 mg x 14; x 28; x 30; x 50; x 60; x 84; x 90; x 100/
• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
• Тежко чернодробно увреждане.
• Активно патологично кървене като пептична язва или интракраниална хеморагия.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Поради риск от кървене и хематологични нежелани лекарствени реакции, веднага трябва да се вземе предвид определянето на кръвната картина и/или други подходящи изследвания, в случай на поява на клинични симптоми, насочващи към кървене по време на лечението (вж. точка 4.8). Подобно на други антитромботични средства, клопидогрел трябва да се прилага с внимание при пациенти, които може да са изложени на опасност от усилено кървене поради травма, хирургична интервенция или други патологични състояния и при пациенти лекувани с АСК, хепарин, глюкопротеин IIb/IIIa инхибитори или нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), включително СОХ-2 инхибитори. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци на кървене, включително и окултно кървене, особено през първите седмици на лечението и/или след инвазивни кардиологични процедури или хирургия. Едновременното приложение на клопидогрел с перорални антикоагуланти не се препоръчва, тъй като може да увеличи интензивността на кървене (вж. точка 4.5). х
Ако пациентът подлежи на планова операция и антитромботичният ефект е временно нежелан, клопидогрел трябва да се спре 7 дни преди хирургичната интервенция. Пациентите трябва да информират лекарите и стоматолозите, че приемат клопидогрел преди насрочване на хирургична манипулация и преди приемането на нов лекарствен продукт. Клопидогрел удължава времето на кървене и трябва да се прилага с внимание при пациенти, които имат нарушения, със склонност към кървене (специално стомашно-чревни и вътреочни).
Пациентите трябва да бъдат уведомени, че времето за спиране на кървенето е по-продължително от обичайното при лечение с клопидогрел (самостоятелно или в комбинация с АСК), а те от своя страна трябва да информират своя лекар за всяко необичайно кървене (локализация или продължителност).
Случаи на тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП) са докладвани много рядко след употреба на клопидогрел, понякога и след краткотрайно лечение. Тя се характеризира с тромбоцитопения и микроангиопатична хемолитична анемия, придружена с неврологични изменения, бъбречна дисфункция или фебрилитет. ТТП е състояние, изискващо бързо лечение, включително плазмафереза.
Поради липса на данни, клопидогрел не се препоръчва през първите 7 дни след остър исхемичен инсулт.
Фармакокинетика:
Въз основа на данни от литературата, пациентите с общо намалена функция на CYP2C19 са с по-ниска системна екзпозиция на активния метаболит на клопидогрел и с понижен отговор на антитромбоцитната терапия, и като цяло показват завишени нива на сърдечно-съдови събития след миокарден инфаркт спрямо пациентите с нормална функция на CYP2C19 (вж.точка 5.2).
Тъй като клопидогрел от части се метаболизира до активния си метаболит от CYP2C19, може да се очаква, че употребата на лекарства, които потискат активността на този ензим, ще понижи нивата на активния метаболит на клопидогрел и ще намали клиничната ефикасност. Не трябва да се препоръчва едновременната употреба на лекарства, които потискат CYP2C19 (вж. списъка на инхибитори на CYP2C19 в точка 4.5, както и точка 5.2). Въпреки че доказателствата за потискането на CYP2C19 варират в рамките на класа на Инхибиторите на протонната помпа, клиничните изпитвания показват взаимодействие между клопидогрел и евентуално всички членове на този клас. Поради това, едновременната употреба на инхибитори на протонната помпа трябва да се избягва, освен ако не е абсолютно наложителна. Няма доказателства, че други лекарства, които намаляват стомашната киселина, като Н2 блокерите или антиацидите, влияят на антитромбоцитното действие на клопидогрел.
Терапевтичният опит при пациенти с бъбречно увреждане е ограничен. Следователно при такива болни клопидогрел се прилага с повишено внимание (вж. точка 4.2).
Опитът е ограничен при болни с умерено изразено чернодробно заболяване, които могат да имат хеморагична диатеза. По тази причина клопидогрел трябва се прилага с повишено внимание при тази популация (вж точка 4.2).
Тесирон съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазна недостатъчност или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Перорални антикоагуланти:
едновременното приложение на клопидогрел с перорални антикоагуланти не се препоръчва, тъй като може да увеличи интензивността на кървене (вж. точка 4.4).
Глюкопротеин IIb/IIIa инхибитори:
клопидогрел трябва се прилага с повишено внимание при пациенти, които може да са изложени на опасност от усилено кървене поради травма, хирургична интервенция или други патологични състояния, когато приемат едновременно глюкопротеин IIb/IIIa инхибитори (вж. точка 4.4).
Ацетилсалицилова киселина (АСК):
АСК не променя клопидогрел-медиираната инхибиция на АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация, но клопидогрел усилва ефекта на АСК върху колаген-индуцираната тромбоцитна агрегация. Едновременното приложение на 500 АСК двукратно дневно за един ден, обаче, не удължава значително времето на кървене, предизвикано от лечението с клопидогрел. Възможно е фармакодинамично взаимодействие между клопидогрел и АСК, което увеличава риска от кървене. Следователно, едновременната им употреба става с повишено внимание (вж. точка 4.4). Въпреки това клопидогрел и АСК са прилагани едновременно до една година (вж. точка 5.1).
Хепарин:
в клинично проучване при здрави хора клопидогрел не налага промяна на дозата на хепарина, нито променя ефекта му върху коагулацията. Едновременното приложение с хепарин не е довело до ефект върху потискането на тромбоцитната агрегация, предизвикано от клопидогрел. Възможно е фармакодинамично взаимодействие между клопидогрел и хепарин, което увеличава риска от кървене. Следователно, едновременната им употреба трябва да става с повишено внимание (вж. точка 4.4).
Тромболитици:
безопасността на едновременно прилагане на клопидогрел, фибрин или не-фибрин специфични тромболитични агенти и хепарин е оценена при пациенти с остър миокарден инфаркт. Честотата на клинично значимото кървене е била сходна с тази, наблюдавана при едновременно приложение на тромболитични агенти и хепарин с АСК (вж. т. 4.8.).
НСПВС:
в клинично проучване, проведено при здрави доброволци, едновременното приложение на клопидогрел и напроксен повишава окултните стомашно-чревни кръвоизливи. Поради липса на проучвания за взаимодействия с други НСПВС обаче, понастоящем не е ясно дали има повишен риск от стомашно-чревно кървене с всички НСПВС. Следователно НСПВС, включително СОХ-2 инхибитори, и клопидогрел трябва да се прилагат едновременно с повишено внимание (вж. точка 4.4).
Друго съпътстващо лечение:
Тъй като клопидогрел се метаболизира до активния си метаболит от части от CYP2С19, може да се очаква, че употребата на лекарства, които потискат активността на този ензим, ще понижи нивата на активния метаболит на клопидогрел и ще намали клиничната ефикасност. Не трябва да се препоръчва едновременната употреба на лекарства, които потискат CYP2С19 (вж. точки 4.5 и 5.2). Лекарства, които потискат CYP2С19 са омепразол и езомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Инхибитори на протонната помпа
Въпреки че доказателствата за потискането на CYP2С19 варират в рамките на класа на инхибиторите на протонната помпа, клиничните изпитвания показват взаимодействие между клопидогрел и евентуално всички членове на този клас. Поради това, едновременната употреба на инхибитори на протонната помпа трябва да се избягва, освен ако не е абсолютно наложителна. Няма доказателства, че други лекарства, които намаляват стомашната киселина, като Н2 блокерите или антиацидите, влияят на антитромбоцитното действие на клопидогрел.
За проучване на потенциални фармакодинамични и фармакокинетични взаимодействия на клопидогрел и други съпътстващи лекарствени продукти са проведени известен брой клинични проучвания.
Не са наблюдавани клинично значими фармакодинамични взаимодействия когато клопидогрел е прилаган едновременно с атенолол, нифедипин, или с атенолол и нифедипин заедно.
Фармакодинамичната активност на клопидогрел не се повлиява значително при едновременно приложение с фенобарбитал, симетидин или естроген.
Фармакокинетиката на дигоксин или теофилин не се променя от едновременно прилагане на клопидогрел. Антиацидите не променят степента на абсорбция на клопидогрел.
Данни от проучвания върху човешки чернодробни микрозоми показаха, че карбоксиловата киселина, метаболит на клопидогрел, би могла да инхибира активността на Цитохром Р4502С9. Това би могло да доведе до повишени плазмени нива на лекарствени продукти като фенитоин, толбутамид и НСПВС, които се метаболизират чрез същия Цитохром Р45о2С9. Данни от проучването CAPRIE показват, че фенитоин и толбутамид безопасно могат да се прилагат успоредно с клопидогрел.
Освен информацията за специфичните лекарствени взаимодействия представена по-горе, проучвания за взаимодействия при едновременната употреба на клопидогрел и някои други лекарствени продукти при пациенти с атеротромботични заболявания не са провеждани. Пациентите, участвали в клиничните проучвания с клопидогрел обаче, са получавали голям брой съпътстващи лекарствени продукти, включващи диуретици, бета блокери, АСЕ-инхибитори, калциеви антагонисти, холестерол понижаващи средства, коронарни вазодилатори, антидиабетни средства (включително инсулин), антиепилептични средства, и GP IIb/IIIa антагонисти без доказателства за клинично значими нежелани взаимодействия.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност
Поради липса на клинични данни относно експозицията на клопидогрел по време на бременност, за предпочитане е, като предпазна мярка, да не се използва клоридогрел по време на бременност.
Експерименталните проучвания при животни не показват пряко или непряко вредно въздействие върху бременността, ембрионалното/ фетално развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3).
Кърмене
Не е известно дали клопидогрел се екскретира в кърмата. Проучванията при животни показват, че клопидогрел се екскретира в кърмата. Като предпазна мярка, кърменето не трябва да продължава по време на лечението с Тесирон.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Клопидогрел не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Tessyron tabl. film. 75 mg x 14; x 28; x 30; x 50; x 60; x 84; x 90; x 100/
Безопасността на клопидогрел е била оценена при повече от 42 000 пациенти, които са участвали в клинични проучвания, включващи над 9 000 пациенти лекувани за 1 година или повече. Клинично значимите нежелани лекарствени реакции наблюдавани в проучванията CAPRIE, CURE, CLARITY и COMMIT са обсъдени по-долу. Като цяло, клопидогрел 75 mg/дневно е сравним с АСК 325 mg/дневно в CAPRIE независимо от възрастта, пола и расата. В допълнение към опита от клиничните проучвания, нежелани лекарствени реакции са съобщавани и спонтанно.
Кървенето е най-често съобщаваната реакция както при клиничните проучвания, така и при постмаркетинговия опит, където е съобщавана най-често през първия месец на лечението.
В CAPRIE, при пациенти лекувани с клопидогрел или АСК, общата честота на кървене е 9,3%. Честотата на тежките случаи е 1,4% при клопидогрел и 1,6% при АСК.
В CURE, честотата на случаите на масивно кървене за клопидогрел + АСК е дозозависима от АСК (< 100 mg:2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), както честотата на случаите на масивно кървене за плацебо+АСК (<100 mg:2.0%; 100-200 mg: 2.3%; >200 mg: 4,0%). Рискът от кървене (животозастрашаващо, масивно, слабо, други видове) намалява по време на изпитването: 0-1 месец (клопидогрел: 9,6%; плацебо: 6,6%), 1-3 месеца (клопидогрел: 4,5%; плацебо: 2,3%), 3-6 месеца (клопидогрел: 3,8%; плацебо: 1,6%), 6-9 месеца (клопидогрел: 3,2%; плацебо: 1,5%), 9-12 месеца (клопидогрел: 1,9%; плацебо 1,0%). Не е наблюдаван по-голям брой на случаи на масивно кървене с клопидогрел + АСК през първите 7 дни след коронарен байпас при пациенти, които са спрели терапията повече от пет дни преди операцията (4,4% клопидогрел+АСК спрямо 5,3% плацебо+АСК). При пациенти, останали на терапия в продължение на 5 дни преди коронарния байпас, честотата на случаите е била 9,6% за клопидогрел+АСК, и 6,3% за плацебо+АСК.
В CLARITY е наблюдавано общо увеличение на кървенето в групата клопидогрел + АСК (17,4%) спрямо групата на плацебо + АСК (12,9%). Честотата на масивно кървене при групите е сходна в (1,3% спрямо 1,1%, съответно при групите на клопидогрел + АСК и плацебо + АСК). Това е наблюдавано и в подгрупите от пациенти, определени по характеристики на изходно ниво и вида на фибринолитичното или хепариново лечение.
В COMMIT, общата честота на нецеребрално масивно кървене или церебрално кървене е ниска и сходна и при двете групи (0,6% спрямо 0,5%, съответно в групите на клопидогрел + АСК и плацебо + АСК).
Нежелани лекарствени реакции настъпили по време на клиничните проучвания или съобщени спонтанно, са представени по-долу. Тяхната честота е определена въз основа на следната конвенция: чести (>1/100 до < 1/10); нечести (>1/1 000 до< 1/100); редки (>1/10 000 до < 1/1 000); много редки (<1/10 000). При всяко групиране в зависимост от честотата , нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
| Системно-органна класификация | Чести | Нечести | Редки | Много редки |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Тромбоцитопения, левкопения, еозинофилия | Неутропения включително тежка неутропения | Тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП) (вж. точка 4.4), апластична анемия, панцитопения, агранулоцитоза, тежка тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия | |
| Нарушения на имунната система | Серумна болест, анафилактоидни реакции | |||
| Психични нарушения | Халюцинации, обърканост | |||
| Нарушения на нервната система | Интракраниално кървене (съобщени са няколко случаи с фатален изход), глвоболие, парестезия, замаяност | Нарушения във вкусовите възприятия | ||
| Нарушения на очите | Кръвоизлив в очите (конюнктивата, окото, ретината) | |||
| Нарушения на ухото и лабиринта | Вертиго | |||
| Съдови нарушения | Хематом | Сериозна хеморагия, кървене от оперативна рана, васкулит, хипотония | ||
| Респираторни, гръдни, медиастинални нарушения | Епистаксис | Кръвоизливи в дихателната система, (хемоптиза, белодробна хеморагия), бронхоспазъм, интестициален ,пневмонит | ||
| Стомашно-чревни нарушения | Стомашно-чревна хеморагия,диария, коремна болка, диспепсия | Стомашна язва и дуоденална язва,гастрит,повръщане,гадене, запек, флатуленция | Ретроперитонеална хеморагия, | Стомашно-чревна и ретроперитонеална хеморагия с фатален изход,панкреатит, колит (включително язвен или лимфоцитен колит), стоматит. |
| Хепато-билиарни нарушения | Остра чернодробна недостатъчност, хепатит, отклонения в чернодробните функционални тестове | |||
| Нарушения на кожата и на подкожната тъкан | Образуване на синини | Обрив, сърбеж, кожни кръвоизливи (пурпура | Булозен дерматит (токсична епидермална некролиза,синдром на Stevens-Johnson, еритема мултиформе), енгиоедем, еритематозен обрив, уртикария, екзема, лихен планус | |
| Нарушения на мускулно- скелетната съединителната тъкан | Кръвоизливи в мускулно- скелетната система система исистема и (хемартроза), артрит, артралгия, миалгия |
|||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Хематурия | Гломерулонефрит, повишен креатинин в кръвта | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Кръвоизлив на мястото на инжектиране | Треска | ||
| Изследвания | Удължено време на кървене, понижен брой неутрофили, понижен брой тромбоцити |
4.9 Предозиране
Предозирането в резултат на приложение на клопидогрел може да доведе до удължено време на кървене и последващите усложнения от кървенето. Ако възникне кървене, трябва да се приложи подходяща терапия.
Не е установен антидот на фармакологичната активност на клопидогрел. Ако е необходима незабавна корекция на удълженото време на кървене, трансфузия на тромбоцитна маса може да противодейства на ефектите на клопидогрел.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: инхибитори на тромбоцитната агрегация, изключвайки хепарин,
АТС код: В01АС04.
Клопидогрел е пролекарство, един от чиито метаболити е инхибитор на тромбоцитната агрегация. Клопидогрел трябва да се метаболизира от ензимите CYP450, за да образува активния метаболит, който инхибира тромбоцитната агрегация. Активният метаболит на клопидогрел селективно инхибира свързването на аденозин дифосфат (АДФ) към неговия тромбоцитен рецептор P2Yi2 и последващата АДФ-медиирана активация на гликопротеинния комплекс GPIIb/IIIa, като по този начин потиска тромбоцитната агрегация. Поради необратимото свързване, тромбоцитите, подложени на влиянието на клопидогрел, остават до края на своя живот (приблизотелно 7-10 дни) променени и възстановяването на нормална тромбоцитна функция настъпва при следващото поколение тромбоцити. Тромбоцитната агрегация, предизвикана от агонисти, различни от АДФ, също се потиска чрез блокиране увеличаването на тромбоцитната активация от освободения АДФ.
Тъй като активният метаболит се образува от ензимите CYP450, някои от които са полиморфни или могат да бъдат потискани от други лекарства, не при всички пациенти ще има подходящо тромбоцитно инхибиране.
Многократното приложение на 75 mg дневно води до устойчиво инхибиране на АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация от първия ден, което прогресивно нараства и достига стационарно състояние между 3-и и 7-и ден. При стационарно състояние средното ниво на инхибиция, постигнато с 75 mg дневно е между 40 % и 60 %. Тромбоцитната агрегация и времето на кървене постепенно се възвръщат към изходните стойности обикновено 5 дни след прекъсването на лечението.
Безопасността и ефективността на клопидогрел е била оценена в 4 двойно-слепи изпитвания, включили над 80 000 пациента: изпитването CAPRIE , сравнение на клопидогрел и АСК, и изпитванията CURE, CLARITY и COMMIT, сравняващи клопидогрел и плацебо и двата лекарствени продукта в комбинация с АСК и друго стандартно лечение.
Пресен миокарден инфаркт (МИ), пресен мозъчен инсулт или установена периферна артериална болест
Проучването CAPRIE включва 19 185 пациента с атеротромбоза манифестирана с пресен миокарден инфаркт (< 35 дни), пресен исхемичен инсулт (между 7 дни и 6 месеца) или доказана периферна артериална болест (ПАБ). Пациентите са рандомизирани на 75 mg клопидогрел дневно или на 325 mg АСК и са проследени от една до три години. В подгрупата с миокарден инфаркт, повечето от пациентите са получавали АСК през първите дни след острия инфаркт на миокарда.
Клопидогрел значително редуцира честотата на новите исхемични инциденти (комбинирана основна цел включваща миокарден инфаркт, исхемичен инсулт и съдова смърт) в сравнение с АСК. В групата с клопидогрел са възникнали 939 инцидента, а в групата с АСК-1 020 (редукция на относителния риск (RRR) с 8,7 % [95 % CI: 0,2 до 16,4];р = 0,045), което съответства за всеки 1 000 пациента лекувани две години, допълнително предотвратени исхемични инциденти при 10 пациента [С1:0 до 20]. Анализът на общата смъртност като вторична крайна точка не показва значително различие между клопидогрел (5,8 %) и АСК (6 %).
В подгрупов анализ според състоянието (миокарден инфаркт, исхемичен инсулт или ПАБ) най-благоприятен е ефекта при пациентите с ПАБ (достига се статистическа значимост при р = 0,003), (особено тези, които са с анамнеза и за миокарден инфаркт) (RRR = 23,7 %; CI: 8,9 до 36,2) и по-слаб (без значима разлика спрямо АСК) при пациентите с инсулт (RRR = 7,3 %; CI: -5,7 до 18,7) [р=0,258]. При пациентите включени поради скоро прекаран миокарден инфаркт, клопидогрел е по-малко ефективен, но без статистическа разлика спрямо АСК (RRR = -4 %;С1: -22,5 до 11,7 [р=0,639]). Допълнително чрез подгруповия анализ по отношение на възрастта се установява, че ефектът от клопидогрел при пациенти над 75 години е по-слаб от този при пациентите < 75 години.
Тъй като в проучването CAPRIE не е имало възможност за оценка на ефективността в отделните подгрупи, не е ясно дали различията в редукцията на относителния риск при отделните състояния са реални или са случайни.
Остър коронарен синдром
Проучването CURE включва 12 562 пациенти с остър коронарен синдром без елевация на ST сегмент (нестабилна стенокардия или миокарден инфаркт без Q зъбец) и наличието в първите 24 часа от началото на острия епизод на гръдна болка или симптоми в резултат на исхемия. Пациентите трябва да имат ЕКГ промени, говорещи за новопоявила се исхемия или повишени сърдечни ензими или тропонин I или Т, в стойности поне два пъти по-високи от горна граница на нормата. Пациентите се рандомизират на клопидогрел (300 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg дневно, N = 6 259) или плацебо (N = 6 303), и двете групи в комбинация с АСК (75-325 mg веднъж дневно) и други стандартни терапии. Пациентите са лекувани до 1 година. В проучването CURE, 823 (6,6%) пациенти получават едновременно и GPII/IIIa рецепторни антагонисти. Хепарин се прилага при повече от 90 % от пациентите, като относителната честота на кървене между клопидогрел и плацебо не е била значително повлияна от едновременната терапия с хепарин.
Броят пациенти, при които са наблюдавани състояния отговарящи на критериите на първичната крайна точка [сърдечно-съдова смърт (CV), миокарден инфаркт (MI) или инсулт] са 582 (9,3 %) в групата на клопидогрела и 719 (11,4 %) в плацебо групата, редукция на относителния риск с 20 % (95 % CI: 10-28 %; р = 0,00009) в групата на клопидогрела (17 % редукция на относителния риск при консервативно лечение на пациентите, 29 % при направена перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика (PTCA) с или без стент и 10 % при направен коронарно артериален байпас (CABG)). Нови сърдечно-съдови инциденти (първична цел) са предотвратени, с редукция на относителния риск с 22 % (CI: 8,6, 33,4;), 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: -,9, .7), 6 % (CI: -33,5, 34.3;) и 14 % (CP. -31,6, 44,2) съответно през 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месечни интервали на проучването. След третия месец, благоприятният ефект наблюдаван в групата на клопидогрел +АСК не нараства повече, но риска от хеморагия остава (вж. 4.4).
Употребата на клопидогрел в CURE проучването е свързана с намаляване на необходимостта от тромболитична терапия (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %, 57,5 %) и GPIIb/IIIa инхибитори (RRR = 18,2 %; CI: 6,5 %, 28,3 %).
Броят на пациентите, при които са настъпили състояния, отговарящи на критериите за допълнителната първична крайна точка (CV смърт, MI, мозъчен инсулт или рефрактерна исхемия) е 1 035 (16,5%) в клопидогрел групата и 1 187 (18,8 %) в плацебо групата, редукция на относителния риск с 14% (95 % CI: 6 %-21 %, р = 0,0005) в групата на клопидогрел. Този благоприятен ефект се дължи предимно на ефекта на клопидогрел върху миокардния инфаркт [287 (4,6 %) при групата на клопидрогел и 363 (5,8 %) при плацебо]. Не е наблюдаван ефект върху честотата на рехоспитализацията при нестабилна стенокардия.
Резултатите получени в групите с различни характеристики (напр. нестабилна стенокардия или МИ без Q зъбец, различна степен на риск, диабет, необходимост от реваскуларизация, възраст, пол) са сходни с резултатите от първичните анализи. По-специално, в post-hoc анализ при 2 172 пациенти (17 % от цялата CURE популация) на които е поставен стент (Stent-CURE), данните показват, че клопидогрел сравнен с плацебо, демонстрира значимо RRR от ,2% в полза на клопидогрел за ко-първичната крайна точка (CV смърт, MI, мозъчен инсулт) и също значимо RRR от 23,9% за ко-вторичната крайна точка (CV смърт, MI, мозъчен инсулт или исхемия). Освен това, профилът на безопасност на клопидогрел в тази подгрупа пациенти не предизвика някакъв особен проблем. Следователно, резултатите от тази подгрупа са в съответствие с общите резултати от проучването.
Благоприятният ефект на клопидогрела е независим от друго спешно и продължително сърдечно-съдово лечение (като хепарин/LMWH, GPIIb/IIIa антагонисти, липидо-редуциращи лекарствени продукти, бета-блокери и ACE инхибитори). Ефикасността на клопидогрела е оценена независимо от дозата на АСК (75-325 mg веднъж дневно).
При пациенти с остър МИ с елевация на ST-сегмента, ефективността и безопастността на клопидогрел е била оценена в 2 рандомизирани, плацебо-контролирани двойно слепи изпитвания, CLARITY и COMMIT.
Проучването CLARITY включва 3 491 пациента с начало на МИ с ST елевация в рамките на последните 12 часа и запланувано тромболитично лечение. Пациентите са получили клопидогрел (300 mg натоварваща доза, последвана от 75 mg/ден, n=1 752) или плацебо (n=1 739), и двете в комбинация с АСК (150 до 325 mg като натоварваща доза, последвана от 75 до 162 mg/ден), фибринолитичен агент, и когато е било подходящо хепарин.
Пациентите са проследени за 30 дни. Първичната крайна точка е била комбинирано появата на запушена артерия, свързана с инфаркта, на ангиограмата при изписване или смърт или повторен МИ преди коронарната ангиография.. При пациенти, при които не е правена ангиография, първичната крайна точка е била смърт или повторен миокарден инфаркт до Ден 8 или до изписването. Популацията пациенти е включвала 19,7% жени и 29,2% пациенти> 65 години. Общо 99,7% от пациентите са получили фибринолитици (фибрин специфични: 68,7%, не-фибрин специфични: 31,1%), 89,5% хепарин, 78,7% бета блокери, 54,7% ACE инхибитори и 63% статини.
Петнадесет процента (15,0%) от пациентите в групата на клопидогрел и 21,7% в плацебо групата са достигнали до първична крайна точка, което представлява абсолютно намаление от 6,7% и 36 % относително намаление в полза на клопидогрел (95% CI: 24, 47%; р < 0.001), главно свързано с намаление на запушени артерии, свързани с инфаркта. Тази полза е била налице във всички предварително определени подгрупи на пациентите по възраст и пол, локализация на инфаркта и вида на използваното фибринолитичното лечение или хепарин.
Проучването с 2x2 факториален дизайн COMMIT е включило 45 852 пациенти с начало на симптоми подозрителни за МИ с подкрепящи ЕКГ абнормни находки (напр. ST елевация, ST депресия или ляв бедрен блок) в рамките на последните 24 часа. Пацинетите са получили клопидогрел (75 mg/ден, n=22 961) или плацебо (n=22 891), в комбинация с АСК (162 mg/ден), за 28 дни или до изписване от болницата. Първичните крайни точки са били смърт по всякаква причина и първа поява на ре-инфаркт, инсулт или смърт. Популацията е включила 27,8% жени, 58,4% пациенти > 60 години (% > 70 години) и 54,5% пацинета, които са получили фибринолитици.
Клопидогрел значимо намалява относителния риск от смърт по всякаква причина със 7% (р = 0,029), и относителния риск за комбинацията от ре-инфаркт, инсулт или смърт с 9% (р = 0,002), което представлява абсолютно намаление съответно от 0,5% и 0,9%. Тази полза е налице независимо от възраст, пол, с или без фибринолитици, и е наблюдавана още в първите 24 часа.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
След еднократно и многократно перорално приложение на дози от 75 mg дневно клопидогрел се абсорбира бързо. Средните пикови плазмени концентрации на непроменен клиподогрел (около 2,2-2,5 ng/ml след еднократна перорална доза от 75 mg) се достигат около 45 минути след прилагането. Абсорбцията е най-малко 50 %, въз основа на екскрецията с урината на метаболитите на клопидогрел.
Разпределение
Клопидогрел и основният циркулиращ (неактивен) метаболит се свързват обратимо in vitro с човешките плазмени протеини (съответно 98 % и 94 %). In vitro свързването не зависи от степента на насищане при широки граници на концентрацията.
Метаболизъм
Клопидогрел се метаболизира в голяма степен в черния дроб.
In vitro и in vivo клиподогрел се метаболизира по два главни метаболитни пътя: един, медииран от естерази, който води до хидролиза до неактивния му дериват на карбоксилова киселина (85% от циркулиращите метаболити) и един, медииран от множество цитохроми Р450. Клопидогрел първо се метаболизира до 2-оксо-клопидогрел междинен метаболит. Последващото метаболизиране на 2-оксо-клопидогрел междинния метаболит предизвиква образуването на активния метаболит, тиолов дериват на клопидогрел. In vitro тези метаболични пътища се медиирант от CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активният тиолов метаболит, които е изолиран in vitro, се свързва бързо и необратимо с тромбоцитните рецептори, като така потиска тяхната агрегация.
Елиминиране
След перорален прием на маркиран с С14 клопидогрел при хора приблизително 50 % се екскретира в урината и около 46 % през фекалиите за 120-часов интервал след приема. След перорален еднократен прием на доза от 75 mg полуживотът на клопидогрел е около 6 часа. Елиминационният полуживот на основния циркулиращ метаболит е 8 часа след еднократно или многократно приложение.
Фармакогенетика
Няколко полиморфни ензими CYP450 активират клопидогрел. CYP2C19 участва при образуването на активния метаболит и на междинния метаболит 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетиката и антитромбоцитното действие на активния метаболит на клопидогрел, измерени чрез ех vivo изследвания на тромбоцитната агрегация, се различават в зависимост от генотипа на CYP2C19. CYP2C19*1 апелът отговаря на напълно действащия метаболизъм, докато алелите CYP2C19*2 and CYP2C19*3 отговарят на понижения метаболизъм. Алелите CYP2C19*2 и CYP2C19*3 представляват 85% от алелите с понижена функция при индивиди от бялата раса и 99% при азиатци. Други алели, свързани с понижения метаболизъм, са CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но те се срещат по-рядко при общата популация. В таблицата по-долу е посочена публикуваната честота на обичайните фенотипи и генотипи на CYP2C19.
Честота на фенотипи и генотипи на CYP2C19
До момента влиянието на генотипа на CYP2C19 върху фармакокинетиката на активния метаболит на клопидогрел е оценено при 227 участници в 7 докладвани проучвания. Намаленият CYP2C19 метаболизъм при средни и слаби метаболизатори намалява Стах и AUC на активния метаболит с 30-50% след натоварващи дози от 300 mg и 600 mg , и поддържащи дози от 75 mg. Понижената експозиция на активния метаболит води до по-ниска тромбоцитна инхибиция или по-висока остатъчна тромбоцитна реактивност. До момента намалените антитромбоцитни отговори към клопидогрел са описани за средни и слаби метаболизатори в 21 докладвани проучвания с 4 250 участника. Относителната разлика в антитромбоцитния отговор между генотопните групи варира при проучванията, в зависимост от метода, използван за оценка на отговора, но обикновено е над 30%. Връзката между генотипа на СYP2C19 и изхода на лечението с клопидогрел е оценена при 2 post hoc анализа на клинични изпитвания (поизпитвания на CLARITY [n=465] и TRITON-TIMI 38 [n=1 477], и 5 кохортни проучвания (общ брой 6 489). В CLARITY и едно от кохортните проучвания (n=765, Trenk) честота на сърдечно-съдовите събития не се различава значително по генотип. В TRITON-TRIMI 38 и 3 от кохортните проучвания (n = 3 516, Collet, Sibbing, Giusti) при пациенти с нарушен метаболитен статус (среден и лош комбиниран) е наблюдавана повишена честота на сърдечно-съдови събития (смърт, миокарден инфаркт и инсулт) или стент-тромбоза в сравнение с екстензивните метаболизатори. В петото кохортно проучване (n=2 208, Simon) повишената честота на тези събития е наблюдавана само при слаби метаболизатори. Фармакогенетичното изследване може да установи генотипите, свързани с променливостта на активността на CYP2C19. Възможно е да има генетични варианти на други ензими CYP450, които действат върху способността за образуване на активния метаболит на клопидогрел.
Специални популации
Не е известна фармакокинетиката на активния метаболит на клопидогрел при тези специални популации.
Бъбречно нарушение
След многократно приложение на дози от 75 mg клопидогрел дневно при пациенти с тежко бъбречно нарушение (креатининов клирънс между 5 и 15 ml/min) инхибирането на АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация е по-ниско (25%) отколкото при здрави индивиди, въпреки че удължаването на кървенето е сходно с наблюдаваното при здрави индивиди, приемащи 75 mg клопидрогел дневно. Освен това, при всички пациенти, клиничната поносимост е била добра.
Чернодробно нарушение
След многократно приложение на дози от 75 mg клопидогрел дневно при пациенти с тежко чернодробно нарушение инхибирането на АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация е сходно с наблюдаваното при здрави индивиди. Средното удължаване на кървенето също е сходно при двете групи.
Раса
Честотата на CYP2C19 алелите, които причиняват среден и слаб CYP2C19 метаболизъм варира в зависимост от расовите/етническите характеристики (вж.Фармакогенетика). В литературата са налични ограничени данни за азиатски популации за оценяване на клиничното влияние на генотипите на този CYP върху клиничните изходни събития.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Предклиничните проучвания при плъхове и маймуни най-често установяват чернодробни промени, при дози надвишаващи най-малко 25 пъти терапевтичната доза при хора, които са в резултат на ефект върху чернодробните метаболизиращи ензими. Такъв ефект не е установен при хора, приемащи терапевтична доза клопидогрел.
При много високи дози при плъхове и бабуини е установена и нарушена стомашна поносимост (гастрит, стомашни ерозии и/или повръщане).
Няма доказателства за карциногенен ефект при прилагане на клопидогрел 78 седмици на мишки и 104 седмици на плъхове в дози до 77 mg/kg дневно (съответстващо на най-малко 25-пъти по-висока доза от терапевтичната при хора, приемащи клинична доза от 75 mg/дневно).
Множеството in vitro u in vivo проучвания за генотоксичност показват, че клопидогрел няма такъв ефект.
Клопидрогел не влияе върху фертилитета на мъжки и женски плъхове и няма тератогенен ефект върху плъхове и зайци. Когато се прилага при кърмещи плъхове предизвиква слабо забавяне на развитието на поколението. Специфични фармакокинетични проучвания с маркиран клопидогрел показват, че първичната субстанция или нейни метаболити се екскретират в млякото, следователно пряк (слаба токсичност) или косвен ефект (леко вкусово усещане) не може да се изключи.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката:
Силициев колоидален анхидрид
Хидроксипропилцелулоза
Лактоза анхидрид
Кроскармелоза натрий
Глицерол дибехенат
Обвивка на таблетката:
Хипромелоза (тип 2910)
Лактоза монохидрат Титанов диоксид (Е 171)
Триацетин
Жълт железен оксид (Е 172)
6.2 Несъвместимости
Не е приложимо.
6.3 Срок на годност
2 години
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява под 25° С.
Да се съхранява в оригиналната опаковка за предпазване от влага и светлина.
6.5 Данни за опаковката
14, 28, 30, 50, 60, 84, 90 и 100 филмирани таблетки, опаковани в твърди, бели, непрозрачни PVC/PCTFE/PVC/алуминиеви блистери. Блистерите са опаковани в картонена кутия, с листовка за пациента.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
7. притежател на разрешението за употреба
Gedeon Richter Pic. 1103 Budapest Gyömröi ut 19-21 Унгария
8. homep(a) на разрешението за употреба
<Да се попълни съгласно националните изисквания >
9. дата на първо разрешаване/подновяване на разрешението за употреба
(дд/ММ/ГГГГ)
10. дата на актуализиране на текста
20/07/2010
