КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Suvartar H 160/25 mg film-coated tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Сувартар Н 160 mg/12,5 mg филмирани таблетки
Suvartar Н 160 mg/12,5 mg film-coated tablets
Сувартар H 160 mg/25 mg филмирани таблетки
Suvartar Н 160 mg/25 mg film-coated tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Сувартар Н160 mg/12,5 mg филмирани таблетки
Една филмирана таблетка съдържа 160 mg валсартан (valsartan) и 12,5 mg хидрохлоротиазид
Сувартар Н160 mg/25 mg филмирани таблетки
Една филмирана таблетка съдържа 160 mg валсартан (valsartan) и 25 mg хидрохлоротиазид(hydrochlorothiazide).(hydrochlorothiazide).
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Suvartar H 160/25 mg film-coated tablets/
Филмирани таблетки.
Сувартар Н160 mg/12,5 mg филмирани таблетки
Тъмночервени, продълговати, леко изпъкнали филмирани таблетки, щамповани от едната страна с "ННН" и "CG" от обратната страна на таблетката.
Сувартар Н160 mg/25 mg филмирани таблетки
Оранжевокафяви, продълговати, леко изпъкнали филмирани таблетки, щамповани от едната страна с "НХН" и "NVR" от обратната страна на таблетката.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Лечение на есенциална хипертония.
Сувартар Н фиксирана дозова комбинация е показан при пациенти, чието артериално налягане не се контролира адекватно от монотерапия с валсартан или хидрохлоротиазид.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировка ;
Препоръчителната доза на Сувартар Н 80 mg/12,5 mg е една филмирана таблетка дневно. Препоръчва се индивидуално титриране на дозите на отделните компоненти.
Когато е уместно от клинична гледна точка, би могло да се обсъди директно преминаване от монотерапия към лечение с комбинация от фиксирани дози при пациенти, чието артериално налягане не се контролира адекватно от монотерапия с валсартан или хидрохлоротиазид.
След започване на терапията трябва да се направи оценка на клиничния отговор спрямо Сувартар Н и ако не може да се постигне контрол на артериалното налягане, дозата може да се повиши чрез повишаване на отделните компонети до максимална доза на Сувартар Н 320 mg /25 mg.
Антихипертензивният ефект е подчертано наличен след 2 седмици, а максималните ефекти се постигат в рамките на 4 седмици.
Начин на приложение
Сувартар Н може да се приема с или без храна и трябва да се приема с вода.
Допълнителна информация за специални групи пациенти
Бъбречно увреждане
Не се налага промяна в дозировката при пациенти с лека до умерена бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс >10 ml/min). Поради хидрохлоротиазидната компонента Сувартар Н е противопоказан при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
При пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане без холестаза дозата на валсартан не трябва да превишава 80 mg (вж. точка 4.4). Сувартар Н е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).
Хора в старческа възраст
Не се налага промяна в дозировката при пациенти в старческа възраст.
Педиатрични пациенти
Не се препоръчва употребата на Сувартар Н при деца под 18 години, поради липсата на данни за безопасността и ефикасността.
4.3 Противопоказания/Suvartar H 160/25 mg film-coated tablets/
• Свръхчувствителност към валсартан, хидрохлоротиазид, други сулфонамидни производни или към някое от помощните вещества.
• Втори и трети триместър на бремеността (вж. точки 4.4 и 4.6).
• Тежко чернодробно увреждане, билиарна цироза и холестаза.
• Тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/пип), анурия.
• Рефракторна хипокалиемия, хипонатриемия, хиперкалциемия и симптоматична
хиперурикемия.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Промени в нивата на серумните електролити
Валсартан
Едновременната употреба с калиеви добавки, калий-съхраняващи диуретици, заместители на солта, съдържащи калий, или други лекарствени продукти, които биха могли да повишат нивата на калий (хепарин и т.н.), не се препоръчва. Стойностите на калия трябва да се мониторират съответно.
Хидрохлоротиазид
При лечение с тиазидни диуретици, включително хидрохлоротиазид, се съобщава за случаи на хипокалиемия. Препоръчва се често мониториране на нивата на серумния калий. Лечението с тиазидни диуретици, включително хидрохлоротиазид, се свързва с хипонатриемия и хипохлоремична алкалоза. Тиазидите, включително хидрохлоротиазид, повишават екскрецията на магнезий в урината, което може да доведе до хипомагнезиемия. Екскрецията на -калций намалява под влиянието на тиазидните диуретици. Това може да доведе до хиперкалциемия.
Както при всички пациенти, получаващи диуретично лечение, е необходимо на подходящи интервали от време да се осъществява определяне на нивата на серумните електролити.
Пациенти с натриев и/или обемен дефицит
Пациентите, получаващи тиазидни диуретици, включително хидрохлоротиазид, трябва да бъдат наблюдавани за поява на клинични признаци на воден или електролитен дисбаланс.
При пациенти с тежък натриев и/или обемен дефицит, като тези, които получават диуретици, в редки случаи след започване на терапия със Сувартар Н може да се появи сиптоматична хипотония. Натриевият и/или обемният дефицит трябва да се коригира преди започване на лечението със Сувартар Н.
Пациенти с тежка хронична сърдечна недостатъчност или други състояния, при които е налице стимулация на системата ренин-ангиотензин-алдостерон
При пациенти, чиято бъбречна функция би могла да зависи от активността на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (напр. пациенти с тежка застойна сърдечна недостатъчност), лечението с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим се свързва с олигурия и/или прогресираща азотемия и в редки случаи с остра бъбречна недостатъчност. Приложението на Сувартар Н при пациенти с тежка хронична сърдечна недостатъчност не е проучвано. Следователно не може да се изключи, че поради инхибиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон прилагането на Сувартар Н може да бъде свързано с увреждане на бъбречната функция. Сувартар Н не трябва да се прилага при тези пациенти.
Стеноза на бъбречната артерия
Сувартар Н не трябва да се прилага за лечение на хипертония при пациенти с едностранна или двустранна стеноза на бъбречните артерии или стеноза на артерия на единствен бъбрек, тъй като при такива пациенти е възможно повишаване на стойностите на серумните нива на урея и креатинин.
Първичен хипералдостеронизъм
Пациентите с първичен хипералдостеронизъм не трябва да се лекуват със Сувартар Н, тъй като тяхната система ренин-ангиотензин не е активирана.
Аортна и митрална клапна стеноза. обструктивна хипертрофична кардиомиопатия
Както при всички други вазодилататори е необходимо особено повишено внимание при пациенти, страдащи от аортна или митрапна стеноза или от обструктивна хипертрофична кардиомиопатия
(ОХКМ).
Нарушение на бъбречната функция
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с креатининов клирънс >30 ml/min (вж. точка 4.2). При пациенти с бъбречна недостатъчност се препоръчва периодично мониториране на
серумните калиеви нива, както и нивата на серумните креатинин и урея.
Бъбречна трансплантация
До този момент няма натрупан опит по отношение на безопасната употреба на Сувартар Н при пациенти, прекарали наскоро бъбречна трансплантация.
Чернодробно увреждане
При пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане без холестаза Сувартар Н трябва>дасе употребява с повишено внимание (вж. точки 4.2 и 5.2).
Системен лупус еритематодес
Съобщава се, че тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, могат да обострят или ' л.. да активират системен лупус еритематодес.
Други метаболитни нарушения
Тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, могат да нарушат глюкозния толеранс и да повишат серумните нива на холестерол, триглицериди и пикочна киселина. При пациенти с диабет може да е необходимо коригиране на дозата на инсулина или на пероралното хипогликемично средство.
Тиазидните диуретици могат да понижат екскрецията на калций в урината и да доведат до интермитентно леко повишаване на нивата на серумния калций при липса на установено нарушение на калциевия метаболизъм. Изразената хиперкалциемия може да е доказателство за подлежащ хиперпаратиреоидизъм. Приемът на тиазидни диуретици трябва да бъде прекратен преди провеждането на изследвания на паратиреоидните функции.
Фоточувствителност
Съобщава се за случаи на реакции на фоточувствителност при прием на тиазидни диуретици (вж. точка 4.8). Ако реакцията на фоточувствителност възникне в хода на лечението, се препоръчва спиране на лечението. Ако се счита за необходимо повторно прилагане на диуретика, се препоръчва защита на областите, изложени на слънце или изкуствена UVA светлина.
Бременност
Не трябва да се започва лечение с ангиотензин II рецепторни блокери (АРБ) по време на бременност. Освен ако продължителната терапия с АРБ се прецени като съществена, лечението на пациентки, които плануват бременност, трябва да бъде заменено с алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност за употреба по време на бременност. При установяване на бременност лечението с АРБ трябва незабавно да се преустанови и да се започне алтернативно лечение, ако е подходящо (вж. точки 4.3 и 4.6).
Общи
Необходимо е повишено внимание при пациенти с предшестваща свръхчувствителност към други ангиотензин II рецепторни блокери. Реакциите на свръхчувствителност към хидрохлоротиазид са по-вероятни при пациенти, страдащи от алергия или астма.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Взаимодействия, свързани с валсартан и хидрохлоротиазид
Не се препоръчва едновременна употреба
Литий
Обратимо повишаване на серумните концентрации на литий и токсичност са съобщени при едновременната употреба с ACE инхибитори. Поради липсата на опит от едновременна употреба на валсартан и литий тази комбинация не се препоръчва. Препоръчва се внимателно следене на серумните нива на литий, ако се прецени, че комбинацията е необходима.
Особено внимание се изисква при едновременна употреба
Други антихипертензивни агенти
Сувартар Н може да повиши ефикасността на други лекарства с антихипертензивни свойства (напр. ACE инхибитори, бета-блокери, калциеви антагонисти).
Пресорни амини (напр. норадреналин, адреналин)
Възможно е намаляване на отговора към пресорни амини, но не до такава степен, че да бъдат спрени.
Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС,) включително селективни С0Х->2 инхибитори, ацетилсалицилова киселина >3 g/ден и неселективниНСПВС
Когато ангиотензин II рецепторните блокери се прилагат едновременно с НСПВС, може да се наблюдава отслабване на антихипертензивния ефект. Освен това едновременната употреба на ангиотензин II рецепторни блокери и НСПВС може да доведе до повишен риск от влошаване на бъбречната функция и повишаване на серумния калий. Поради това се препоръчва проследяване на бъбречната функция в началото на лечението, както и адекватна хидратация на пациента.
Взаимодействия, свързани с валсартан
Не се препоръчва едновременна употреба
Калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки, заместители на солта, или други субстанции, които биха могли да повишат нивата на калий
При необходимост от приложение на лекарствен продукт, който засяга калиевите нива, в комбинация с валсартан, се препоръчва следене на плазмените нива на калий.
Липса на взаимодействия
При проучвания за лекарствени взаимодействия с валсартан не са установени клинично значими взаимодействия между валсартан и някое от следните вещества: циметидин, варфарин, фуроземид, дигоксин, атенолол, индометацин, хидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
Взаимодействия, свързани с хидрохлоротиазид
Необходимо е повишено внимание при едновременна употреба
Лекарствени продукти, свързани със загуба на калий и хипокалиемия (напр. калий-губещи диуретици, кортикостероиди, лаксативи, АСТН, амфотерицин, карбеноксолон, пеницилин G, салицилова киселина и производните й). Ако е необходимо предписването на тези лекарствени продукти едновременно с комбинацията хидрохлоротиазид-валсартан, се препоръчва мониториране на плазмените нива на калия. Тези лекарствени продукти могат да потенцират ефекта на хидрохлоротиазид върху серумния калий (вж. точка 4.4).
Лекарствени продукти, които се повлияват от нарушените нива на серумен калий
Препоръчва се периодично мониториране на серумния калий и елекрокардиограма, когато Сувартар H се прилага с лекарства, чиито ефекти може да се повлияят от нарушение на нивата на серумен калий (напр.дигиталисови гликозиди, антиаритмични лекарства), както и изброените по-долу групи, индуциращи torsades de pointes (които включват и някои антиаритмични продукти), хипокалиемия, като фактор, предполагащ възникване на torsades de pointes.
• Клас la антиаритмици (напр. хинидин, хидрохинидин, дизопирамид)
• Клас III антиаритмици (напр. амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид)
• Някои антипсихотици (напр. тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сулпирид, султоприд, амисулприд, тиаприд, пимозид, халоперидол, дроперидол)
• Други (напр. бепридил, цизаприд, дифеманил, еритромицин i.v., халофантрин, кетансерин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин i.v.)
Дигиталисови гликозиди
Тиазид-индуцирана хипокалиемия или хипомагнезиемия могат да се изявят като нежелани реакции, улеснявайки началото на дигиталис-индуцирани сърдечни аритмии.
Калциеви соли и витамин D
Прилагането на тиазидни диуретици, включително хидрохлоротиазид, с витамин D или с калциеви соли може да потенцира покачването на серумния калций.
Антидиабетни лекарства (перорални средства и инсулин)
Лечението с тиазидни диуретици може да окаже влияние върху глюкозния толеранс. Може да е необходимо коригиране на дозите.
Метформин трябва да се приема с повишено внимание поради риск от лактатна ацидоза, индуцирана от възможна функционална бъбречна недостатъчност, свързана с хидрохлоротиазид.
Бета-блокери и диазоксид
Едновременното приложение на тиазидни диуретици, включително хидрохлоротиазид, и бета-блокери може да повиши риска от хипергликемия. Тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, могат да повишат хипергликемичния ефект на диазоксид.
Лекарствени продукти, прилагани за лечение на подагра (пробенецид, сулфинпиразон и алопуринол) Възможно е да се наложи коригиране на дозата на урикозуричните средства, тъй като хидрохлоротиазид може да покачи нивата на серумната пикочна киселина. Може да е необходимо да се увеличи дозата на пробенецид и сулфиипиразон.
Едновременното прилагане на тиазидни диуретици, включително хидрохлоротиазид, може да повиши честотата на реакциите на свръхчувствителност спрямо алопуринол.
Антихолинергични лекарствени препарати (напр. атропин, бипериден)
Бионаличността на тиазидните диуретици може да се повиши от антихолинергичните лекарствени продукти, вероятно поради намаляване на мотилитета на стомашно-чревния тракт и забавяне на времето за изпразване на стомаха.
Амантадин
Тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, могат да повишат риска от нежелани реакции, причинени от амантадин.
Холестирамин и холестиполови смоли
Абсорбцията на тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, се нарушава в присъствието на анионобменни смоли.
Цитотоксични лекарствени продукти (напр. циклофосфамид, метотрексат)
Тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, могат да намалят бъбречната екскреция на
цитотоксичните лекарствени продукти и да потенцират техните миелосупресивни ефекти.
Недеполяризиращи скелетномускулни релаксанти (напр. тубокурарин)
Тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, потенцират действието на производните на кураре.
Циклоспорин
Едновременното прилагане с циклоспорин може да повиши риска от хиперурикемия и усложнения на подаграта.
Тетрациклини
Едновременното приложение с тетрациклини и тиазидни диуретици повишава риска за индуцирано от тетрациклин повишение на уреята. Това взаимодействие вероятно е невалидно за доксициклин.
Алкохол, анестетици и седативи
Възможно е да настъпи потенциране на ортостатична хипотония. Метилдопа
Има изолирани съобщения за случаи на хемолитична анемия при едновременно прилагане на метилдопа и хидрохлоротиазид.
Карбамазепин
Пациентите, приемащи хидрохлоротиазид едновременно с карбамазепин, могат да развият хипонатриемия. Поради тази причина такива пациенти трябва да бъдАТ предупредени за възможността от хипонатриемични реакции и да бъдат внимателно проследявани.
Йодни контрастни средства
В случай на диуретик-индуцирана дехидратация е налице повишен риск от остра бъбречна недостатъчност, особено при високи дози на йодния продукт. Пациентите трябва да се рехидратирАТ преди прилагането на йодни контрастни вещества.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност
Валсартан
Употребата на ангиотензин II рецепторни блокери (АРБ) не се препоръчва през първия триместър на бременността (вж. точка 4.4). Употребата на АРБ е противопоказана през втория и третия триместър на бременността (вж. точки 4.3 и 4.4).
Епидемиологичните данни за риска от тератогенност след експозиция на ACE инхибитори през първия триместър на бременността не са окончателни; независимо от това не може да се изключи леко повишаване на риска. Въпреки че няма контролирани епидемиологични данни за риска от АРБ, подобен риск може да съществува при този клас лекарства. Освен в случай че терапията с АРБ се преценява като много важна, пациентките, които плануват бременност, трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение с доказан профил на безопасност за употреба при бременност. При установяване на бременност лечението с АРБ трябва да се преустанови незабавно и при необходимост да се започне алтернативна терапия.
Известно е, че експозицията на терапия с АРБ по време на втория и третия триместър на бременността причинява фетотоксичност при хора (понижена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавена осификация на черепа) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия); вижте също точка 5.3 "Предклинични данни за безопасност". В случай на експозиция на АРБ след втория триместър на бременността се препоръчва ултразвукова проверка на бъбречната функция и черепа.
Новородени, чиито майки са приемали АРБ, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за хипотония (вж. също точки 4.3 и 4.4).
Хидрохлоротиазид
Налице е ограничен опит относно употребата на хидрохлоротиазид по време на бременност, особено през първия триместър. Проучванията при животни са недостатъчни. Хидрохлоротиазид преминава през плацентата. Изхождайки от фармакологичния механизъм на действие на хидрохлоротиазид, употребата му през втория и третия триместър може да наруши фетоплацентарната перфузия и да доведе до фетални и неонатални усложнения като жълтеница, нарушения на електролитния баланс и тромбоцитопения.
Хидрохлоротиазид не трябва да се използва при гестационен оток, гестационна хипертония или прееклампсия, поради риск от понижаване на плазмения обем и плацентарна хипоперфузия, без да има благоприятен ефект върху хода на заболяването.
Хидрохлоротиазид не трябва да се прилага за лечение на есенциална хипертония при бременни жени, освен по изключение в редки случаи, когато не може да се приложи друго лечение.
Кърмене
Липсват данни относно употребата на валсартан по време на кърмене. Хидрохлоротиазид се екскретира в човешкото мляко. Поради тази причина не се препоръчва прием на Сувартар Н по време на кърмене. Предпочита алтернативно лечение с по-добре установен профил на безопасност по време на кърмене, особено при кърмене на новородено или недоносено бебе.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране. Трябва Да се има предвид, че при шофиране и работа с машини е възможно понякога да настъпят замаяност или умора.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Suvartar H 160/25 mg film-coated tablets/
Нежеланите лекарствени реакции, съобщени при клинични проучвания и лабораторни находки, настъпващи по-често при валсартан плюс хидрохлоротиазид спрямо плацебо, както и отделните съобщения по време на постмаркетинговия период, са представени по-долу по системо-органни класове. Нежеланите реакции, за които се знае, че настъпвАТ при прилагане на отделните съставки самостоятелно, но които не са наблюдавани при клиничните проучвания, могат да възникнат в хода на лечението с валсартан/хидрохлоротиазид.
Нежеланите реакции са подредени по честота, най-честите са първи, съгласно следната конвенция: много чести (> 1/10); чести (> 1/100 до < 1/10); нечести (> 1/1 000 до < 1/100); редки (> 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Валсартан/хидрохлоротиазид
Нарушения на метаболизма и храненето
Нечести:дехидратация
Нарушения на нервната система
Много редки:замаяност
Нечести:парестезия, синкоп
Нарушения на очите
Нечести:замъглено зрение
Нарушения на ухото и лабиринта
Нечести:тинитус
Съдови нарушения
Нечести:хипотония
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Нечести:кашлица
С неизвестна честота:некардиогенен белодробен оток
Стомашно-чревни нарушения
Много редки:диария
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Нечести:миалгия
Много редки:артралгия
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
С неизвестна честота:нарушена бъбречна функция
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Нечести:Умора
Изследвания
С неизвестна честота:Повишени нива на пикочна киселина в серума, повишени серумен билирубин и креатинин, хипокалиемия, хипонатриемия, повишени нива на урея в кръвта, неутропения
Допълнителна информация за отделните съставки
Нежеланите реакции, съобщени за всяка от отделните съставки, могат да бъдАТ потенциални нежелани реакции на Сувартар Н, дори да не са наблюдавани в хода на клиничните проучвания или по време на постмаркетинговия период.
Валсартан
Нарушения на кръвта и лимфната система
С неизвестна честота:Понижен химоглобин, понижен хематокрит, неутропения, тромбоцитопения
Нарушения на имунната система
С неизвестна честота:Други реакции на свръхчувствителност, включително серумна болест
Нарушения на метаболизма и храненето
С неизвестна честота:Повишен серумен калий
Нарушения на ухото и лабиринта
Нечести:Световъртеж
Съдови нарушения
С неизвестна честота:Васкулит
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Нечести:Кашлица
Стомашно-чревни нарушения
Нечести:Коремна болка
Хепатобилиарни нарушения
С неизвестна честота:Повишаване на показателите за чернодробна функция
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
С неизвестна честота:Ангиоедем, обрив, сърбеж
Хидрохлоротиазид
Хидрохлоротиазид се предписва широко от много години, често в дози, по-високи от дозата, прилагана при Сувартар Н. Следните нежелани риакции са били съобщени при пациенти, лекувани с тиазидни диуретици, включително хидрохлоротиазид, като монотерапия:
Нарушения на кръвта и лимфната система
редки:Тромбоцитопения, понякога с пурпура
Много редки:Агранулоцитоза, левкопения, хемолитична анемия, потискане на костно-мозъчната функция
Нарушения на имунната система
Много редки:Реакции на свръхчувствителност
Психични реакции
редки:Депресия, нарушения на съня
Нарушения на нервната система
редки:Главоболие
Сърдечни нарушения
редки:Сърдечна аритмия
Съдови нарушения
чести:Ортостатична хипотония
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Много редки:Кашлица
Стомашно-чревни нарушения
чести:Липса на апетит, леки гадене и повръщане
редки:Запек, стомашно-чревен дискомфорт
Много редки:Панкреатит
Хепатобилиарни нарушения
редки:Интрахепатална холестаза или жълтеница
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
чести:Уртикария и други форми на обрив . .
редки:Фоточувствителност
Много редки:Некротизиращ васкулит и токсична епидермална некролиза, кожни реакции,
наподобяващи лупус еритематодес, реактивиране на кожен лупус еритематодес
Нарушения на репродуктивната система и гърдата
чести:Импотентност
4.9 Предозиране
Симптоми
Предозирането с валсартан може да причини изразена хипотония, която може да доведе до понижаване на яснотата на съзнанието, циркулаторен колапс и/или шок. В допълнение, при предозиране с хидрохлоротиазидната съставка могат да възникнат следните признаци и симптоми: гадене, сънливост, хиповолемия и електролитен дисбаланс, свързан със сърдечни аритмии и мускулни спазми.
Лечение
Терапевтичните мерки зависят от времето на прием на лекарството и вида и тежестта на симптомите. От първостепенна важност е стабилизирането на циркулаторния статус. В случай на хипотония пациентът трябва да бъде поставен в легнало положение и бързо да се предприеме заместване с обемозаместващи и солеви разтвори.
Малко вероятно е валсартан да бъде отстранен чрез хемодиализа поради стабилното му свързване с плазмените протеини, от друга страна с диализа може да се постигне клирънс на хидрохлоротиазид.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: ангиотензин II рецепторни блокери, валсартан и диуретици,
АТС код: C09DA03
Валсартан/хидрохлоротиазид
В двойно-сляпо, рандомизирано, активно контролирано изпитване при пациенти, непостигнали контрол на артериалното налягане с хидрохлоротиазид 12,5 mg, се наблюдава сигнификантно по-голяма редукция на средното систолно/диастолно AH с комбинацията валсартан/хидрохлоротиазид 160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) в сравнение с хидрохлоротиазид 25 mg (5,6/2,1 mmHg). В допълнение, процентът на пациентите, повлияли се от лечението (АН < 140/90 mmHg или понижение на САН >10 mmHg или понижение на ДАН >10 mmHg), е значимо по-висок с валсартан/хидрохлоротиазид 160/12,5 mg (50%) в сравнение с хидрохлоротиазид 25 mg (25%).
В двойно-сляпо, рандомизирано, активно контролирано изпитване при пациенти, непостигнали
контрол на артериалното налягане с валсартан 160 mg, се наблюдава сигнификантно по-голяма редукция на средното систолно/диастолно AH с комбинацията валсартан/хидрохлоротиазид 160/25 mg (14,6/11,9 mmHg) и валсартан/хидрохлоротиазид 160/12,5 mg (12,4/10,4 mmHg) в сравнение с валсартан 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Разликата в понижението на АН между дозите от 160/25 mg и 160/12,5 mg също достига статистическа значимост. В допълнение, процентът на пациентите, повлияли се от лечението (диастолно АН <90 mmHg или понижение >10 mmHg), е значимо по-висок с валсартан/хидрохлоротиазид 160/25 mg (68%) и 160/12,5 mg (62%) в сравнение с валсартан 160 mg (49%).
В двойно-сляпо, рандомизирано, плацебо контролирано изпитване, сравняващо различните дозови комбинации на валсартан/хидрохлоротиазид с техните съответни съставки, се наблкщава значимо По голяма редукция на средното систолно/диастолно АН с комбинацията валсартан/хидрохлоротиазид 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) и 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) в сравнение с плацебо (1,9/4,1 mmHg) и съответните монотерапии, т.е. хидрохлоротиазид 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), хидрохлоротиазид 25 mg (12,7/9,3 mmHg) и валсартан 160 mg (12,1/9,4 mmHg). В допълнение, процентът на пациентите, повлияли се от лечението (диастолно AH <90 mmHg или понижение >10 trimHg), е значимо по-висок с валсартан/хидрохлоротиазид 160/25 mg (81%) и валсартан/хидрохлоротиазид 160/12,5 mg (76%) в сравнение с плацебо (29%) и съответните монотерапии, т.е. хидрохлоротиазид 12,5 mg (41 %), хидрохлоротиазид 25 mg (54%), и валсартан 160 mg (59%).
В контролирани клинични проучвания с валсартан + хидрохлоротиазид се наблюдава дозозависимо понижение на нивата на серумния калий. Понижението в нивата на серумния калий е по-често при пациентите, приемащи 25 mg хидрохлоротиазид, отколкото при тези, приемащи 12,5 mg хидрохлоротиазид. В контролирани клинични изпитвания с валсартан/хидрохлоротиазид калий-понижаващият ефект на хидрохлоротиазид се отслабва от калий-съхраняващият ефект на валсартан. На този етап не са известни ползите от комбинацията на валсартан с хидрохлоротиазид по отношение на сърдечно-съдовата смъртност и болестност.
Епидемиологични проучвания показват, че дългосрочното лечение с хидрохлоротиазид понижава риска от сърдечно-съдова смъртност и болестност.
Валсартан
Валсартан е перорално активен, мощен и специфичен ангиотензин II (АТ II) антагонист. Той действа селективно върху АТ 1 рецепторния подтип, който е отговорен за познатите действия на ангиотензин II. Повишените плазмени нива на ангиотензин II в резултат на АТ 1 рецепторната блокада с валсартан може да стимулират неблокираните АТ2 рецептори, което изглежда противодейства на ефекта на АТ 1 рецептора. Валсартан не проявява никаква частична агонистична активност към АТ 1 рецептора и има значително (около 20 000 пъти) по-голям афинитет към АТ 1 рецептора, отколкото към АТ2 рецептора. Валсартан не се свързва и не блокира рецептори на други хормони или йонни канали, за които е известно, че са важни в сърдечно-съдовата регулация.
Валсартан не инхибира ACE (известен и като кининаза II), който превръща ангиотензин I в ангиотензин II и разгражда брадикинина. Тъй като нямат ефект върху ACE и не засилват действието на брадикинин или субстанция Р, малко вероятно е антагонистите на ангиотензин II да са свързани с кашляне. В клинични проучвания, където валсартан е сравнен с ACE инхибитор, честотата на суха кашлица е значително (Р<0,05) по-малка при пациенти, лекувани с валсартан, отколкото при лекуваните с ACE инхибитор (2,6% срещу 7,9% респективно). В клинични проучвания при пациенти с анамнеза за суха кашлица по време на лечение с ACE инхибитор, 19,5% от проучваните лица, получаващи валсартан, и 19,0% от тези получаващи тиазиден диуретик имат кашлица, в сравнение с 68,5% от лицата, лекувани с ACE инхибитор (Р < 0,05).
Приложението на валсартан при пациенти с хипертония води до понижаване на артериалното налягане без повлияване на пулсовата честота.
При повечето пациенти след еднократен перорален прием началото на антихипертензивното действие е в рамките на 2 часа, а пикът на понижаването на артериалното налягане се достига в рамките на 4-6 часа. Антихипертензивният ефект продължава над 24 часа след приема. При многократен прием реален антихипертензивен ефект е налице в рамките на 2 седмици, а максималният ефект се постига в рамките на 4 седмици и се поддържа в хода на дълготрайна терапия. Значимо допълнително понижение на артериалното налягане се постига при комбинация с хидрохлоротиазид.
Внезапното преустановяване на лечението с валсартан не се свързва с rebound-хипертония или с други нежелани клинични събития.
При пациенти с хипертония и диабет тип 2 с микроалбуминурия е отчетено, че валсартан намалява отделянето на албумин в урината. Проучването MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) оценява намаляването на отделянето на албумин в урината (UAE) с валсартан (80-160 mg/ден) в сравнение с амлодипин (5-10 mg/ден), при 332 пациенти с диабет тип 2 (средна възраст: 58 години; 5 мъже) с микроалбуминурия (валсартан: 58 μg/min; амлодипин: 55,4 /μg/min), с нормално или високо артериално налягане и със запазена бъбречна функция (серумен креатинин <120 /μmol/l). След 24 седмици, UAE е намалена (р<0,001) с 42% (-24,2 /μg/min; 95% Cl: -40,4 до -19,1) с валсартан и приблизително 3% (-1,7 μg/min; 95% CI: -5,6 до 14,9) с амлодипин, независимо от сходната степен на понижение в двете групи. Проучването Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) изследва допълнително ефикасността на валсартан при редуциране на UAE при 391 пациенти с хипертония (АН= 150/88 mmHg) с диабет
тип 2, албуминурия (средна стойност=102 /μg/min; 20-700 μg/min) и запазена бъбречна функция (среден серумен креатинин= 80 μmol/l). Пациентите са рандомизирани с една от 3-те дози валсартан (160, 320 и 640 гладен) и лекувани в продължение на 30 седмици. Целта на проучването е да установи оптималната доза валсартан за редуциране на иАЕ при пациенти с хипертония и диабет тип 2. След 30 седмици процентната промяна в ИАЕ е значително намалена с 36% от изходната стойност с валсартан 160 mg (95% Cl: 22 до 47%) и с 44% с валсартан 320 mg (95% Cl: 31 до 54%). Направено е заключение, че 160-320 птд валсартан води до клинично значима редукция на иАЕ при пациенти с хипертония и диабет тип 2.
Хидрохлоротиазид
Основното място на действие на тиазидните диуретици са дисталните извити каналчета на бъбрека. Доказано е, че в бъбречната кора съществува високоафинитетен рецептор, който е основно свързващо място за тиазидните диуретици и за инхибиране на транспорта на натриев хлорид в дисталното извито каналче. Тиазидните диуретици действат чрез инхибиране на Na+ Cl- симпортер, вероятно чрез конкуриране за мястото за свързване на Cl-, и по този начин повлияват механизмите на електролитна реабсорбция: директно повишавайки екскрецията на натрий и хлориди в приблизително еднаква степен и индиректно чрез диуретичното си действие, намалявайки плазмения обем с последващо покачване на плазмената ренинова активност, секреция на алдостерон и загуба на калий с урината, както и намаляване на нивата на серумния калий. Връзката ренин-алдостерон се медиира от ангиотензин И, така че при едновременно прилагане с валсартан редукцията на серумния калий е по-слабо изразена, отколкото наблюдаваната при монотерапия с хидрохлоротиазид.
5.2 Фармакокинетични свойства
Валсартан/хидрохлоротиазид
Системната наличност на хидрохлоротиазид е намалена с около 30% при едновременно прилагане с валсартан. Кинетиката на валсартан не се повлиява значително при едновременно прилагане с хидрохлоротиазид. Наблюдаваното взаимодействие не оказва влияние при употреба на комбинацията валсартан и хидрохлоротиазид, тъй като контролирани клинични проучвания са показали явен антихипертензивен ефект, по-голям от постигнатия при активните вещества, приложени поотделно или при плацебо.
Валсартан
Абсорбция:
След перорално приложение само на валсартан пиковите плазмени концентрации на валсартан се достигат за 2-4 часа. Средната абсолютна бионаличност е 23%. Храната намалява експозицията (измерена с AUC) на валсартан с около 40%, а пиковата плазмена концентрация (Cmax) с около 50%, въпреки че около 8 часа след приема плазмените концентрации на валсартан са подобни в групите на прием след нахранване и на гладно. Това понижение на AUC обаче не се придружава от клинично значимо намаляване на терапевтичния ефект, поради което валсартан може да се дава с или без храна.
Разпределение:
Обемът на разпределение на валсартан при състояние на насищане след интравенозно приложение е около 17 литра, което показва, че валсартан не се разпределя екстензивно в тъканите. Валсартан е в голяма степен свързан със серумните протеини (94-97%), предимно със серумния албумин.
Биотрансформация:
Валсартан не се биотрансформира в голяма степен, тъй като само около 20% от дозата се открива като метаболити. В плазмата е установен хидроксиметаболит в ниски концентрации (по-малко от 10% от AUC на валсартан). Този метаболит е фармакологично неактивен.
Екскреция:
Валсартан показва мултиекспоненциална кинетика (t1/2α < 1 час и t1/2β около 9 часа). Валсартан се елиминира предимно чрез билиарна екскреция с фекалиите (около 83% от дозата) и от бъбреците чрез урината (около 13% от дозата), главно като непроменено лекарство. След интравенозно приложение плазменият клирънс на валсартан е около 2 l/час и неговият бъбречен клирънс е 0,62 l/час (около 30% от общия клирънс). Полуживотът на валсартан е 6 часа.
Хидрохлоротиазид
Абсорбция
Абсорбцията на хидрохлоротиазид след перорален прием е бърза (tmax около 2 ч), с подобни характеристики както при суспензията, така и при таблетната лекарствена форма. Абсолютната бионаличност на хидрохлоротиазид след перорален прием е 60-80%. Съобщава се, че едновременният прием с храна води както до намаляване, така и до повишаване на системната наличност на хидрохлоротиазид в сравнение с прием на гладно. Размерът на тези ефекти не е голям и има малко клинично значение. Покачването на средната AUC е линейно и пропорционално на дозата в терапевтичния диапазон. При многократно дозиране няма промяна в кинетиката на хидрохлоротиазид, а при еднократен дневен прием акумулацията е минимална.
Разпределение
Кинетиката на разпределение и елиминиране като цяло е описана от биекспоненциална функция на разпад. Привидният обем на разпределение е 4-8 l/kg.
Циркулиращият хидрохлоротиазид е свързан със серумните протеини (40-70%), предимно със серумния албумин. Хидрохлоротиазид също така кумулира в еритроцитите приблизително 1,8 пъти повече, отколкото в плазмата.
Екскреция
При хидрохлоротиазид >95% от абсорбираната доза се екскретира като непроменено вещество в урината. Бъбречният клирънс се състои от пасивна филтрация и активна секреция в бъбречните тубули. Терминалният полуживот е 6-15 часа.
Специални групи пациенти
Хора в старческа възраст
При някои пациенти в старческа възраст е наблюдавано малко по-високо общо разпределение на валсартан в сравнение с младите пациенти. Това обаче няма доказана клинична значимост. Ограничени данни предполагат, че системният клирънс на хидрохлоротиазид е намален при пациенти в старческа възраст, здрави или с хипертония, в сравнение с млади здрави доброволци.
Нарушена бъбречна функция
При прилагане на препоръчваната доза на Сувартар Н не се изисква коригиране на дозата при пациенти с креатининов клирънс 30-70 ml/min.
Няма данни за прилагането на Сувартар Н при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс <30 ml/min) и при пациенти на диализа. Валсартан се свързва във висока степен с плазмените протеини и не може да бъде отстранен чрез диализа, докато хидрохлоротиазид може да бъде очистен чрез диализа.
Бъбречният клирънс на хидрохлоротиазид се състои от пасивна филтрация и активна секреция в бъбречните тубули. Както може да се очаква при вещество, чийто клирънс се осъществява почти изцяло от бъбреците, бъбречната функция има значителен ефект върху кинетиката на хидрохлоротиазид (вж. точка 4.3).
Чернодробно увреждане
Във фармакокинетично изпитване при пациенти с лека (n=6) до умерена (n=5) чернодробна дисфункция експозицията на валсартан се повишава приблизително 2 пъти спрямо здрави доброволци.
Липсват данни за употребата на валсартан при пациенти с тежка чернодробна дисфункция,(вж. точка 4.3). Чернодробните заболявания не повлияват значимо фармакокинетиката на хидрохлоротиазид.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Потенциалната токсичност на комбинацията валсартан + хидрохлоротиазид след перорално приложение е изследвана при плъхове и мармозетки в проучвания, продължаващи до шест месеца. Не са установени данни, които биха могли да изключат при приложението на терапевтични дози при хора.
Измененията, причинени от комбинацията в проучванията за хронична токсичност е вероятно да са предизвикани от валсартан. Токсикологичният прицелен орган са бъбреците, реакцията е по-изразена при мармозетки, отколкото при плъхове. Комбинацията е довела до бъбречно увреждане (нефропатия с тубулна базофилия, покачване на плазмената урея, плазмения креатинин и серумния калий, увеличаване на обема на урината и електролитите в урината от 30 mg/kg/ден валсартан + 9 mg/kg/ден хидрохлоротиазид при плъхове и 10 + 3 mg/kg/ден при мармозетки), вероятно по механизма на нарушена бъбречна хемодинамика. При плъхове тези дози съответстват на 0,9 и 3,5 пъти максималната препоръчвана доза при хора (МПДХ) съответно на валсартан и хидрохлоротиазид, изчислени на база mg/m2. При мармозетки тези дози съответстват на 0,3 и 1,2 пъти максималната препоръчвана доза при хора (МПДХ) съответно на валсартан и хидрохлоротиазид, изчислени на база mg/m2. (Изчисленията се отнасят за перорална доза от 320 mg/ден валсартан в комбинация с 25 mg/ден хидрохлоротиазид и пациент с тегло 60 kg.)
Високи дози на комбинацията валсартан - хидрохлоротиазид предизвикват намаляване на еритроцитните показатели (брой на еритроцитите, хемоглобин, хематокрит от 100 + 31 mg/kg/ден при плъхове и 30 + 9 mg/kg/ден при мармозетки). При плъхове тези дози съответстват на 3,0 и 12 пъти максималната препоръчвана доза при хора (МПДХ) съответно на валсартан и хидрохлоротиазид, изчислени на база mg/m . При мармозетки тези дози съответстват на 0,9 и 3,5 пъти максималната препоръчвана доза при хора (МПДХ) съответно на валсартан и хидрохлоротиазид, изчислени на база mg/m2. (Изчисленията се отнасят за перорална доза от 320 mg/ден валсартан в комбинация с 25 mg/ден хидрохлоротиазид и и пациент с тегло 60 kg).
При мармозетки се наблюдава увреждане на стомашната лигавица (от 30 + 9 mg/kg/ден). Комбинацията също така води до хиперплазия на аферентните артериоли в бъбреците (при 600 + 188 mg/kg/ден при плъхове и 30 + 9 mg/kg/ден при мармозетки). При мармозетки дозите съответстват на 0,9 и 3,5 пъти максималната препоръчителна доза при хора (МПДХ) съответно на валсартан и хидрохлоротиазид, изчислени на база mg/m2. При плъхове тези дози съответстват на 18 и 73 пъти максималната препоръчителна доза при хора (МГТДХ) съответно на валсартан и хидрохлоротиазид, изчислени на база mg/m . (Изчисленията се отнасят за перорална доза от 320 mg/ден валсартан в комбинация с 25 mg/ден хидрохлоротиазид и пациент с тегло 60 kg).
Споменатите по-горе ефекти вероятно се дължат на високите дози валсартан (блокиране на ангиотензин II-индуцираната инхибиция на отделянето на ренин и стимулация на ренин-продуциращи клетки) и се срещат и при ACE инхибиторите. Тези данни вероятно нямАТ практическо значение по отношение на терапевтичното приложение на валсартан при хора.
Комбинацията валсартан - хидрохлоротиазид не е проучвана за мутагенност, хромозомни аномалии или карциногенност, тъй като липсват доказателства за взаимодействие между двете субстанции. Независимо че тестовете са провеждани поотделно за валсартан и хидрохлоротиазид, не са установени доказателства за мутагенност, хромозомни аномалии или карциногенност.
При плъхове токсични дози за майката (600 mg/kg/ден) по време на последните дни от бременността и периода на лактация са довели до по-ниска степен на преживяемост, по-слабо наддаване на тегло и забавено развитие (отделяне на ушната мида и отваряне на слуховия канал) на поколението (вж. точка 4.6). Тези дози при плъхове (600 mg/kg/ден) представлявАТ приблизително 18 пъти максималната препоръчвана доза при хора на базата на mg/m2 (изчисленията ее отнасят за перорална доза 320 mg/ден и и пациент с тегло 60 kg). При прилагане на валсартан/хидрохлоротиазид при плъхове и зайци се наблюдават сходни находки. В проучванията за ембриофетално развитие (Фаза II) липсват доказателства за тератогенност при прилагане на валсартан/хидрохлоротиазид при плъховр и зайци, въпреки това наблюдавана фетотоксичност, свързана с майчина токсичност.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Сърцевина:
Микрокристална целулоза
Кросповидон
Магнезиев стеарат
Колоиден безводен силиций
Филмово покритие:
Сувартар Н160 mg/12,5 mg. филмирани таблетки
Хипромелоза
Макрогол 8000
Талк
Титанов диоксид (E171)
Червен железен оксид (E 172)
Сувартар Н160 mg/25 mg филмирани таблетки
Хипромелоза
Макрогол 8000
Талк
Титанов диоксид (E171)
Червен железен оксид (E 172)
Жълт железен оксид (E 172)
Черен железен оксид (E 172)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо.
6.3 Срок на годност
Сувартар Н160 mg/12,5 mg филмирани таблетки 3 години
Сувартар Н160 mg/25 mg филмирани таблетки 2 години
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява под 30°С.
Съхранявайте в оригиналната опаковка, за да предпазите от влага.
6.5 Данни за опаковката
Опаковки с PVC/PVDC блистер
Опаковки с PVC/PE/PVDC блистер
Опаковки с PA/AL/PVC блистер
Опаковки съдържащи 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50x1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 или 280 филмирани: таблетки. /
Не всички видове опаковки могат да бъдАТ пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специални изисквания
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Sandoz d.d.
Verovskova 57, 1000 Ljubljana, Словения
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
04/2010
