КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Simvastatin Ozone 40 mg tabl. film 40 mg x 28/
1. ТЪРГОВСКО ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Simvastatin Ozone 10 mg филмирани таблетки
Simvastatin Ozone 20 mg филмирани таблетки
Simvastatin Ozone 40 mg филмирани таблетки
2. КОЛИЧЕСТВЕН И КАЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка Simvastatin Ozone 10 mg съдържа:
Simvastatin (INN).........................................10 mg
Помощни вещества, виж 6.1
Всяка таблетка Simvastatin Ozone 20 mg съдържа:
Simvastatin (INN).........................................20 mg
Помощни вещества, виж 6.1
Всяка таблетка Simvastatin Ozone 40 mg съдържа:
Simvastatin (INN).........................................40 mg
Помощни вещества, виж 6.1
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Simvastatin Ozone 40 mg tabl. film 40 mg x 28/
Филмирани таблетки
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1. Показания
Хиперлипидемия
Simvastatin Ozone е показан като допълнение към диетата за редуцеране на повишен общ холестерол, холестерол от групата на липопротеините с ниска плътност (ЛНП), аполипопротеин В и триглицериди при пациенти с първична хиперхолестеролемия, хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия или комбинирана (смесена) хиперлипидемия, когато повлияването от диетата не е достатъчно и отговора на други не-фармакологични мерки е неадекватен. Simvastatin Ozone също повишава холестерола от групата на липопротеините с висока плътност (ЛВП) и по този начин понижава съотношенията ЛНП/ ЛВП холестерол и общ/ ЛВП холестерол. Simvastatin Ozone е показан също като допълнение към диетата и други, не свързани с диетата мерки за редуциране на повишен общ холестерол, ЛНП холестерол и аполипопротеин В при пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, когато отговорът на тези мерки е неадекватен.
Сърдечно-съдова профилактика
При пациенти с коронарна болест на сърцето и средна до тежка хиперхолестеролемия, Simvastatin Ozone е показан когато повлияването от диетата не е достатъчно.
Продуктът е показан когато добавка към диетата като:
- намалява риска от смърт;
- намалява риска от коронарна смърт и нефатален инфаркт на миокарда
- намалява риска от удар и краткотрайни исхемични атаки;.
- намалява риска от продължаващи миокардни съдови процедури (бай-пас на коронарни артерии, precutaneous transluminal коронарни ангиопластии);
- забавя прогресията на коронарната артеросклероза, включвайки редукция на развитието на нови лезии и нови запушвания.
4.2. Дозировка и начин на употреба
Пацентьт трябва да е на стандартна диета за понижаване нивото на холестерола преди получаването на Simvastatin Ozone и трябва да продължи да спазва тази диета в хода на лечението с този лекарствен продукт.
Хиперлипидемия
Обичайната начална доза е 10 mg на ден, като единична доза, приемана вечер. Пациенти с лека или средна форма на хиперхолестеролемия могат да бъдат лекувани с начална доза от 5 mg Simvastatin Ozone. Ако е необходима корекция на дозата, тя трябва да се прави на интервали не по-малки от 4 седмици, преди достигане на максималната Дневна доза от 80 mg, приемана вечер. Ако нивото на LDL — холестерола падне под 1.94 mmol/l (75 mg/dl) или нивото на общия холестерол в серума падне под 3-6 mmol/l (140 mg/dl) трябва да бъде дадено предписание за намаляване на дозата на Simvastatin Ozone.
Хетерозиготна фамилна хиперлипидемия
На база на резултатите от контролирани клинични проучвания, препоръчителната доза за пациенти с хибридна наследствена хиперлипидемия е 40 mg на ден, вземана вечер или 80 mg на ден (2 дози по 20 mg вземани през деня и единична доза от 40 mg, вземана вечер). При тези пациенти Simvastatin Ozone трябва да бъде използван като допълнение към други терапии за понижаване нивото на липидите (напр. LDL афереза) или когато такива лечения не се прилагат.
Коронарни сърдечни заболявания
Пациенти с коронарни сърдечни заболявания могат да бъдат лекувани с начална доза от 20 mg на ден, вземана като единична доза вечерта. Корекция на дозата се прави, както е описано по-горе (Дозировка и начин на приложение, хиперлипидемия).
В 4S проучване (Виж фармако-динамични свойства), доза от 20 - 40 mg на ден е ефективна при намаляване на риска от смърт, причинена от коронарни заболявания, инфаркт на миокарда и реваскуларизационни процедури при пациенти с ангина или предшестващ инфаркт на миокарда.
Съпътстваща терапия
Simvastatin Ozone е ефективен самостоятелно или в комбинация с отделяните жлъчни киселини.
При пациенти, лекувани съпътстващо с cyclosporine, fibrates или niacin и Simvastatin Ozone, максималната препоръчителна доза е 10 mg на ден (Виж Специални противопоказания и специални предупреждения за употреба, Влияние върху мускулите).
Дозировка при бъбречна недостатъчност
Поради това, че Simvastatin Ozone не търпи значително отделяне чрез бъбреците, промяната на дозата при пациенти със средна бъбречна недостатъчност не е необходима.
При пациенти с остра бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс < 30 ml/min), дози над 10 mg на ден трябва да бъдат внимателно преценени и ако е необходимо приложени предпазливо. (Виж Фармако-кинетични свойства).
4.3. Противопоказания/Simvastatin Ozone 40 mg tabl. film 40 mg x 28/
- Свръхчувствителност към някой от съставките на този продукт;
- Активно чернодробно заболяване или неизяснени постоянни повишавания на серумните трансаминази;
- Едновременно приложение на erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodone (Виж раздел 4.5);
- Бременност и кърмене (Виж раздел 4.6).
4.4. Специални противопоказания и специални предупреждения за употреба
Влияние върху мускулите
Simvastatin Ozone и другите инхибитори на HMG-CoA редуктаза понякога предизвикват миопатия, която се изразява като мускулна болка или слабост, свързана с рязко повишена креатининкиназа (СК) (повече от 10 пъти над горната граница при нормално състояние [ULN]). Рабдиомиолиза (разграждане на напречно-набраздената мускулатура) с или без остра бъбречна недостатъчност, последвана от миоглобинурия е докладвана рядко. В "Scandinavian Simvastatin Survival Study", един случай на миопатия е докладван от 1300 пациенти, които са приемали по 20 mg simvastatin и няма докладвани случаи от 822 пациенти, които са приемали по 40 mg simvastatin на ден на средно от 5.4 години на проучването. В две контролирани клинични проучвания с шестмесечна продължителност не е бил наблюдаван нито един случай на миопатия от 436 пациенти, които са приемали по 40 mg simvastatin и 5 случая от 669 пациенти, които са приемали по 80 mg simvastatin. Рискът от миопатия се повишава чрез съпътстващо лечение с известни лекарства, някои от които бяха изключени от схемата на тези проучвания.
Миопатия предизвикана от лекарствени взаимодействия
Заболеваемостта и тежкият характер на миопатията се увеличават чрез съпътстващо приемане на HMG-CoA редуктазни инхибитори с лекарства, които предизвикват миопатия, когато се приемат самостоятелно като gemfibrozil и други фибрата, като и липидо-понижаващи дози (> 1 g на ден) от niacin (никотинова киселина).
В долълнение, рискът от миопатия вероятно се повишава при висока HMG-CoA редуктазна инхибиторна активност в плазмата. Simvastatin и другите HMG-CoA редуктазни инхибитори се метаболизират чрез цитохром Р450 изоформа 3A4. Известни лекарства, кото имат значителен инхибиторен ефект при терапевтични дози по този метаболитен път могат съществено да повишат плазмените нива на HMG-CoA редуктазните инхибитори и така да повишат риска от миопатия. Тези лекарства включват: zyclosporine, itraconazole, ketoconazole и други anti-fungalazoles, macrolide antibiotics, erythromycin, clarithromycin и anti-depressant nefazodone.
Намаляване риска от миопатия
1. Общи мерки
Пациенти, започващи терапия със simvastatin трябва да бъдат предупредени за риска от миопатия и да докладват незабавно за необясними мускулни болки, чувствителност или слабост. СК концентрация над 10 х ULN при пациенти с необясними мускулни болки означава миопатия. Терапията със simvastatin трябва да бъде прекратена, ако се диагностицира или има съмнения за миопатия. В повечето случаи, когато терапията е незабавно прекратена, мускулните симптоми и повишаването на СК изчезват.
Много от пациентите с разрушаването на напречно-набраздената мускулатура имат усложнена история на заболяването. Някои имат бъбречна недостатъчност, обикновено последица от продължителен диабет. Прв такива пациенти, повишаването на дозата изисква внимание. Тъй като не са известни неблагоприятни последствия от кратко прекъсване на терапията, лечението със simvastatin трябва да бъде спряно няколко дена преди насрочена операция и при сериозен остър терапевтичен или хирургичен статус.
2. Мерки за намаляване на риска от миопатия, предизвикан от лекарствени взаимодействия
Лекари, които провеждат комбинирана терапия със simvastatin и други от взаимодействащите лекарства трябва да преценят степента на потенциална полза и риск, и внимателно да наблюдават пациентите за всякакви знаци и симптоми на мускулна болка, чувствителност или слабост, както по време на началните месеци на терапията, така и по време на периодите на повишаване на дозите и на двете лекарства. Периодични определяния на СК могат да бъдат проведени при такива ситуации, но няма гаранция, че такова наблюдение би предотвратило миопатията.
Комбинираното използване на simvastatin с fibrates или niacin трябва да се избегне, освен ако ползата от по-нататъчна промяна в нивото на липидите е вероятно да превиши повишеният риск от тази лекарствена комбинация. Комбинации от fibrates или niacin с ниски дози от simvastatin са били използвани без миопатия в малки, краткосрочни клинични проучвания с внимателно наблюдение. Добавянето на тези лекарства към HMG-CoA редуктазните инхибитори обикновено осигурява малко допълнително намаление на нивото на LDL - холестерола, но може да се получи по-нататъчно намаляване нивото на триглицеридите и повишаване на HDL холестерола. Ако някое от тези лекарства може да се използва със simvastatin, клиничната практика предполага, че рискът от миопатия е по-малък с niacin, отколкото с fibrates.
За да се избегне повишения риск от миопатия трябва да се внимава, когато simvastatin се комбинира с amiodarone, verapamil, diltiazem, ( вж.раздел 4.5)
Едновременният прием на сок от грейпфрут и simvastatin трябва дa сe избягва.
При пациенти вземащи съпътстващо cyclosporine, fibrates или niacin, дозата simvastatin не трябва да превишава 10 mg (виж Дозировка и начин на употреба, Съпътстваща терапия), тъй като риска от миопатия се повишава значително при по-големи дози. Прекъсването на терапията със simvastatin по време на курса на лечение със системни противогъбични аерозоли или макролидни антибиотици трябва да бъде добре обмислено. Съпътстващо използване с други лекарства, притежаващи силен инхибиторен ефект на цитохром Р450 3A4 при терапевтични дози не трябва да се позволява освен ако ползите от комбинираната терапия не превишат нарастналия риск.
Необходимо е внимателно да се прилага при пациенти с бъбречно заболяване, неконтролиран хипотироидизъм, лична или фамилна анамнеза за наследствени мускулни нарушения, както и случаи на мускулни увреждания след приложение на други статини или фибрати.
Влияние върху черния Дроб
В клиничните проучвания, забележими и постоянни покачвания на серумните трансаминази (повече от 3 пъти ULN) е забелязана при няколко възрастни пациенти, лекувани със simvastatin. Когато приемането на лекарството е прекъснато временно или постоянно, при такива пациенти нивата на трансаминазите бавно намаляват до стойности преди началото на лечението. Тези покачвания не са свързани с жълтеница или други клинични прояви и симптоми. Няма доказателство за свръхчувствителност. Някои от тези пациенти са имали нарушение на чернодробните функции преди започване на лечението със simvastatin и/или са консумирали значителни количества алкохол.
В Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) (виж Фармако-динамични свойства), броят на пациенти с едно или повече повишения на трансаминазите (до повече от 3 пъти ULN), по време на курса на лечението не е бил значително по-различен между тези, приемалш simvastatin и тези, приемащи плацебо (14 [0.7 %] към 12 [0.6 %]). Броят на пациентите с единично покачване на SGPT (ALT) до 3 пъти ULN е било значително по-високо в групата, лекувана със smvastatin в първата година от проучването (20 към 8, р = 0.023), но не и след това. Повишените нива на трансаминазите са довели до прекратяването на лечението при 8 пациенти, лекувани със simvastatin (n= 2.221) и 5 при тези, с плацебо. От 1986 пациенти с нормални чернодробни функци (LFT Test), лекувани със simvastatin в 4S проучването, само 8 (0.4 %) са развили последващи повишения на трансаминазите 3 пъти ULN и/или са били оттеглени през 5.4 годишния период на проучването поради тази причина.
Всички пациенти в това проучване са приемали начална доза от 20 mg simvastatin, в 37 % от случаите дозата е била увеличена до 40 mg.
В две контролирани клинични проучвания с 1105 пациенти, на 6-тия месец честотата на постоянно покачване на чернодробните трансаминази, считана за лекарство-зависима е била 0,7 % и 1.8 %, съответно на дозите от 40 mg и 80 mg.
Препоръчва се да се извършва функционална проба преди началото на лечението и периодично, (след това два пъти годишно ) за първата година от лечението, до една година след последното повишаване на дозата при всички пациенти. При пациенти с промяна на дозата до 80 mg , трябва да се прави допълнително изследване на 3 месеца. Специално внимание трябва да се отделя на пациенти, които развиват повишени нива на трансаминазата и при тези пациенти измерванията трябва да се правят веднага и след това да се извършват по-често.
Ако нивата на трансаминазите дават данни за прогресия, особено ако те нарастнат до три пъти ULN и са постоянни, лекарството трябва да се спре.
Това лекарство трябва да се използва внимателно при пациенти, които употребяват значителни количества алкохоли/или имат минала анамнеза на чернодробно заболяване. Активни чернодробни заболявания или необясними покачвания на трансаминазите са противопоказани за употребата на simvastatin.
Очни прегледи
При липса на друга лекарствена терапия, повишението в разпространението на непрозрачността на очните лещи с времето се очаква като резултат от остаряването. Текущите дългосрочни реаултати от клиничните изпитвания не показват неблагоприятен ефект на simvastatin върху лещите на човешкото око.
Използване при деца
Безопасност и ефективност на това лекарство при деца не е установено. Simvastatin Ozone не се препоръчва за употреба при деца на този етап.
Пациенти в напреднала възраст
В контролирани клинични проучвания при пациенти над 65 години ефективността на simvastatin се оценява чрез намаляването на нивата на общият и LDL холестерол, което изглежда, че е подобно на това, наблюдавано в популацията като цяло. Няма различно повишаване в честотата на клиничните или лабораторни нежелани реакции.
Предупреждение:
Този продукт съдържа лактоза. Непоносимост към лактоза е била наблюдавана при деца и младежи. Въпреки, че количеството на това вещество вероятно е недостатъчно да предизвика симптоми на непоносимост, ако се получи продължителна диария трябва да се вземат съответните мерки. Този продукт съдържа бутилхидроксианизол, вещество, дразнещо очите, кожата и лигавицата.
4.5. Лекарствени и други взаимодействия
Рискът от рабдомиолиза се повишава чрез съпътстващо използване на Simvastatin Ozone с лекарства, които имат инхибиторен ефект върху цитохром Р450 3A4 при терапевтични дози (такива като cyclosporine, itreconazole, ketoconazole, erythromycin, claiythromycin и nefazodone), или c производни на fibric acid или niacin (виж Специални противопоказания и специални предупреждения за употреба, Влияние върху мускулите).
Кумаринови производни
В две клинични проучвания, едното със здрави доброволци и друго с хиперхолистеролемични пациенти, доза от 20-40 mg simvastatin на ден умерено усилва ефекта на кумариновите антикоагуланти протромбиново време, изразено като Международно Нормализирано Съотношение (INR ), нараства спрямо нивата от периода преди започване на лечението от 1,7 на 1,8 и от 2.6 на 3.4 съответно при доброволци и при пациенти.
При пациенти, вземащи кумаринови антикоагуланти, протромбиновото време трябва да бъде определяно преди започване на лечението със simvastatin и достатъчно често по време на ранната терапия, за да се установи дали няма значително изменение. Документирано веднъж стабилното протромбиново време, може да бъде наблюдавано на интервали, обикновено препоръчвани за пациенти на кумаринови антикоагуланти. Ако дозата simvastatin се промени, процедурата се повтаря. Лечението със ssimvastatin не се свързва с кървене или промени на протромбиновото време при пациенти, не вземащи антикоагуланти.
Antipyrine
Antipyrine е модел за лекарство, метаболизирано чрез микрозомната чернодробна ензимна система (Цитохром Р450 3A4). simvastatin има малък или незначителен ефект върху фармакокинетиката на antipyrine. при пациенти с хиперхолестеролемия (виж Специални противопоказания и специални предупреждения за употреба, Влияние върху мускулите).
Propranolol
При здрави доброволци няма значителни фармако-кинетични или фармако-динамични взаимодействия при съвместна употреба на simvastatin и propranolol
Digoxin
Съвместната употреба на simvastatin и digoxin при здрави доброволци довежда до леко увеличение (по-малко от 0.3 ng/ml) на концентрацията на лекарството (като измервана чрез digoxin радио-имунен анализ) в плазмата, сравнена с тази, установена след съвместна употреба на плацебо и digoxin.
Други лекарствени взаимодействия:
Amiodarone и Verapamil:
Рискът от миопатия/рабдомиолиза е увеличен при едновременна употреба на по-високите дози simvastatin с amiodarone или verapamil (виж 4.4. Специални противопоказания и специални предупреждения за употреба - миопатия/ рабдомиолиза).
Diltiazem:
Пациентите, които приемат едновременно diltiazem и simvastatin 80 mg имат леко увеличен риск от миопатия (виж 4.4. Специални противопоказания и специални предупреждения за употреба - миопатия/ рабдомиолиза).
Други взаимодействия:
Сокът от грейпфрут:
Сокът от грейпфрут съдържа съдържа един или повече компоненти, които инхибират CYP3A4 и може да увеличи плазмените нива на лекарства, които се метаболизират от CYP3A4. Ефектът на обичайната консумация (една 250-милилитрова чаша на ден) е минимален (13 % повишение на инхибиторната активност на HMG-CoA редуктазата, измерено чрез площта под кривата концентрация-време в активна плазма) и е без клинично значение. Обаче, много големи количества (повече от 1 литър дневно) значително повишават плазмените нива на инхибиторната активност на HMG-CoA редуктазата по време на лечение със simvastatin и трябва да се избягват (виж 4.4. Специални противопоказания и специални предупреждения за упртреба - миопатия/рабдомиолиза).
4.6 Бременност и кърмене
Simvastatin Ozone е противопоказан по време на бременност.
Артеросклерозата е хроничен процес и прекратяването на липидонамаляващите лекарства по време на бременност ще има малък ефект върху резултата от дългосрочна терапия на първична хиперхолестеролемия. Освен това холестерола и други продукти от пътя на биосинтез на холестерола са важни компоненти за ембрионалното развитие, включително синтеза на стероиди и клетъчни мембрани.
Поради способността на инхибиторите на HMG-CoA редуктазата, като Simvastatin Ozone, да намаляват синтеза на холестерол и възможно други продукти от пътя на синтез на холестерола, Simvastatin Ozone е противопоказан за използване при бременност.
Simvastatin Ozone може да бъде прилаган на жени в детеродна възраст само, когато е твърде малко вероятно да забременеят. Ако пациентите забременеят докато вземат Simvastatin Ozone, лечението трябва да бъде спряно незабавно, а пациентът уведомен за потенциалния риск за плода.
Получени са няколко сигнала за вродени аномалии в децата, чиито майки са лекувани по време на бременността с HMG-CoA редуктазни инхибитори (виж Противопоказания). При преглед на около 100 проследени бременности на жени, подложени на лечение със simvastatin или друг структурно сходен HMG-CoA редуктазен инхибитор, случаите на вродени аномалии, спонтанни аборти или мъртво раждане не превишават тези, които биха били очаквани обикновено. Тъй като безопасността при бременни жени не е установена и няма сигурна полза от терапията със simvastatin по време на бременност, лечението трябва да бъде прекратено незабавно след установяване на бременността.
Не е известно дали simvastatin или неговите метаболити се отделят в майчиното мляко. Поради факта, че много лекарства се отделят в майчиното мляко и поради възможността да се получат сериозни нежелани странични реакции, жените, лекувани със Simvastatin Ozone не трябва да кърмят децата си (виж Противопоказания).
4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Simvastatin не повлиява или има незначителен ефект върху способността за шофиране и работа с машини.
Трябва да се има предвид, че може да се появи световъртеж повреме на шофиране и работа с машини .
4.8. Нежелани лекарствени реакции/Simvastatin Ozone 40 mg tabl. film 40 mg x 28/
Честотата на следните нежелани реакции е определена по време на големи, продължителни, плацебо-контролирани клинични изпитвания, включващи HPS и 4S с 20 536 и 4 444 пациенти съответно (виж раздел 5.1.). При HPS са отбелязвани само сериозните нежелани събития, както и миалгия, повишение на серумните трансаминази и СК. При 4S са отбелязвани всички нежелани събития, изброени по-долу. Когато в тези клинични изпитвания честотата в групата със simvastatin е била по-малка или подобна на тази в групата с плацебо и е наблюдавана подобна честота на спонтанни съобщения с възможна причино-следствена връзка, тези нежелани Събития са категоризирани като редки .
При HPS, включващ 20 536 пациенти, лекувани с 40 mg simvastatin дневно (n= 10 9) или плацебо (n= 10 7), профилите на безопасност са били сравними между пациентите, лекувани със simvastatin 40 mg, и болните с плацебо през средно 5-те години на изследване. Честотата на преустановяване поради нежелани реакции е била сравнима (4.8 % при пациентите, лекувани със simvastatin 40 mg, в сравнение с 5.1 % при групата с плацебо). Честотата на миопатия е била под 0.1 % при пациентите, лекувани със simvastatin 40 mg. Повишение на трансаминазите (>3 х ULN потвърдено при повторно изследване) е наблюдавано при 0.21 % (n= 21) от пациентите, лекувани със simvastatin 40 mg в сравнение с 0.09 % (n= 9) от болните с плацебо.
Честотата на нежелани събития е класифицирана според следните критерии: много чести (> 1/10), чести (> 1/100, < 1/10), нечести (> 1/1000, < 1/100), редки (> 1/10 000, < 1/1000), много редки (< 1/10 000), включващи отделни съобщения.
Нарушения на кръвта и лимфната система:
Редки: анемия
Нарушения на нервната система:
Редки: главоболие, парестезии, замайване, периферна невропатия
Стомашно-чревни нарушения
Редки: запек, коремна болка, метеоризъм, диспепсия, диария, гадене, повръщане, панкреатит
Хепато-билиарни нарушения
Редки: хепатит/жълтеница
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Редки: обрив, сърбеж, алопеция
Мускулно-скелетни. съединително-тъканни и костни нарушения:
Редки: миопатия, рабдомиолиза, миалгия, мускулни спазми
Общи нарушения и състояния на мястото на приложение:
Рядко: астения
Изявен синдром на свръхчувствителност се съобщава рядко. Той включва някои от следните симптоми: ангиоедем, лупус-подобен синдром, ревматична полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, еозинофилия, повишена СУЕ, артрит и артралгия, уртикария, фоточувствителност, фебрилитет, зачервяване на лицето, диспнея и неразположение.
Лабораторни изследвания:
Редки: повишение на серумните трансаминази (alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, γ-glutamyl transpeptidase) (виж раздел 4.4 Влияние върху черния дроб), повишена алкална фосазатаза повишетни серумни нива на серумна креатинин киназа (СК), получена от скелетната мускулатура (виж Специални противопоказания и специални преДупреждения за употреба)
4.9. Предозиране
Досега са съобщени няколко случая на предозиране, максималната погълната доза е била 3.6 g. Всички пациенти са се възстановили без последствия. Няма специфично лечение при предозиране. В такъв случай се прилага симптоматично и поддържащо лечение.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ ДАННИ
5.1. Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: инхибитори на HMG - СоА редуктазата
АТС код: С10АА01
След перорално приемане на simvastatin, който е неактивен лактон, той се хидролизира до съответната β-хидроксикиселинна форма. Това е основният метаболит и е мощен инхибитор на 3-хидрокси-3-метил-глутарил-коензим А (HMG-CoA) редуктаза. Този ензим катализира ранен и скоростоопределящ етап в биосинтеза на холестерол. Като резултат от това Simvastatin Ozone намалява общият плазмен холестерол, липопротеидният холестерол с ниска плътност (LDL) и липотротеидният холестерол с много ниска плътност (VLDL). При това липопротеидният холестерол с висока плътност (HDL) се увеличава и плазмените триглицериди намаляват при лечение със simvastatin.
Активната форма на simvastatin е специфичен инхибитор на (HMG-CoA) редуктазата ензим, който катализира превръщането на (HMG-CoA) до мевалонат. Тъй като това превръщане е на ранен етап в цикъла на биосянтез на холестерола, не трябва да се очаква, че терапията със Simvastatin Ozone може да предизвика натрупване на потенциално токсични стероли. Допълнително HMG-CoA се метаболизира лесно обратно до ацетил CoA, който участва в много биосинтетични процеси в тялото.
При проучванията, провеждани с животни, след перорално приемане simvastatin е показал висока селективност към черния дроб, в който той достига значително по-високи концентрации, отколкото в другите органи. Simvastatin претърпява екстензивна първоначална екстракция в черният дроб, където е неговото основно място на действие, с последващо отделяне на лекарствения продукт с жлъчката. Наличността на активната форма на simvastatin в общото кръвообръщение на човека след приемане на орална доза е било установено, че е под 5 %. Около 95 % се свързват с плазмените протеини.
Simvastatin е проучван при лечение на първична хиперхолестеролемия, когато лечение чрез диета не е достатъчно. Той е показал висока ефективност при намаляване на общият и LDL холестерол при хетерозиготна фамилна или не-наследствени форми на хиперхолестеролемия и при смесена хиперхолестеролемия, когато повишените нива на холестерол биха били причина за безпокойство. Значим отговор се наблюдава в рамките на 2 седмици, а максимален терапевтичен отговор се наблюдаващ-период от 4 до 6 седмици. Отговорът се запазва по време на лечението. Демонстрирано е, че когато лечението със simvastatin се прекрати, общото ниво на холестерола се връща на нивата преди започване на лечението.
Участието на LDL холестерола в атерогенезата е добре документирано в клиничните и патологични проучвания, както и в много експерименти с животни. Епидемиологичните проучвания показват, че високото ниво на LDL холестерол и ниското на HDL холестерол са двата рискови фактора за коронарно сърдечно заболяване.
В табл. 1 са показани резултатите от 3 различни проучвания, които описват въздействието на simvastatin върху пациенти с първична хиперхолестеролемия.
Таблица 1
Дозов отговор при пациенти с първична хиперхолестеролемия
(Среден процент на промяна спрямо основното ниво след 6-24 седмици)
* Процент на средна промяна
** Вечерта
Една трета от пациентите достигат 53 % или по-голямо намаление на LDL холестерола с доза от 80 mg. Процентът на намаление на LDL холестерола като цяло е независим от изходното ниво. Обратно, процентът на намаление на триглицеридите е свързан с него. От 664-те пациенти произволно лекувани с 80 mg, 457 пациенти с плазмена концентрация на триглицеридите < 2.25 mmol/l (200 mg/dl) достигат намаление от 21 % , докато при 189 пациенти с хиперглицеридемия (>2.25 mmol/l) средното намаление в нивото на триглицеридите е 36 %. При тези проучвания, пациенти с концентрация на триглицеридите >4 mmol/l (350 mg/dl) са изключвани.
В контролирано клинично проучване, 12 пациента на възраст от 15 до 39 години с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия, са приемали 40 mg simvastatin като еднократна дневна доза или 40 mg като три дневни дози, или 80 mg три пъти дневно. Средното намаление на LDL холестерола при групите приемали дози от 40 mg и 80 mg е съответно 4 % и 25 %. При един пациент с дефицит на LDL холестерол рецепторна функция, редукцията е 41 % при доза 80 mg.
При Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) ефектът на simvastatin върху общата смъртност е оценен при 4444 пациента с коронарни сърдечни заболявания (CHD) и изходни нива на общия холестерол от 212 и 309 mg/dl (5.5 - 8.0 mmol/l). При това многоцентрово, рандомйзирано, двойно сляпо, плацебо-контролирано проучване, пациенти с предишна ангина или инфаркт на миокарда са лекувани стандартно с диета и simvastatin 20 - 40 mg на ден (n=2 221) или плацебо (n=2 223) за средна продължителност от 5.4 години. По време на проучването, лечението със simvastatin води до намаляване на общия холестерол, LDL холестерола и триглицеридите съответно с 25 %, 3 % и 10 %, и средно увеличаване на HDL холестерола от 8 %. Simvastatin чувствително намалява риска от смъртност с 30 %, p=0.0003 (182 смъртни случая при групата лекувани със simvastatin, спрямо 256 смъртни случая в групата лекувани с плацебо). Рискът от смъртност при CHD е значително намален с 42 %, p=0.00001 (111 към 189). simvastatin също намалява риска при провеждани миокардни реваскуларизационни процедури (присаждане на коронарен артериален байпас или кожна transluminal коронарна ангиопластика) с 37 % р<0.00001 (252 спрямо 383 пациенти). Освен това simvastatin намалява риска от фатални и нефатални цереброваскуларни събития (удар и кратковременни исхемични атаки) с 28 % (p=0.003, 75 към 102 пациенти). Няма значителна разлика между двете групи пс отношение на кардиоваскуларна смъртност. Simvastatin намалява риска от сериозни коронарни нарушения, като намалява съдържанието на общия и LDL холестерол до базисни нива. Рискът от смъртност е значително намален при пациенти над 60 години - с 27 % и при пациенти под 60 години с 37 % (р<0.01 в двете възрастови групи). Поради това, че са установени само 53 смъртни случая при жени, ефекта на simvastatin върху смъртността при жените не е адекватно оценен. Все пак, simvastatin намалява риска от значими коронарни събития с 34 % (p=0.012), 60 към 91 жени с едно или повече събития). При пациенти с диабет, риска от значими коронарни събития е редуциран с 55 %, p=0.002 (24 към 44 пациенти).
В многоцентрово, плацебо-контролирано проучване на 404 пациенти, използващи количествена коронарна ангиография, simvastatin намалява прогресията на коронарната атеросклероза, намалява развитието на нови поражения и нови общи запушвания, докато при пациенти лекувани с обичайни средства, коронарните атеросклеротични поражения постепенно се влошават за период от 4 години.
5.2. Фармакокинетични свойства
Simvastatin е неактивен лактон, който лесно се хидролизира in vivo до съответна бета-хидроокси киселина, L-654.969 силен инхибитор на HMG-CoA редуктаза. Инхибирането на HMG-CoA редуктаза е в основата на анализите във фармако-кинетичните проучвания на метаболитите (активните инхибитори) на бета-хдрокси киселината и последваща основна хидролиза, активни и латентни инхибитори (общи инхибитори) в плазма, след прилагане на simvastatin. При изучаване на отделянето чрез белязан с 14С simvastatin, 100 mg (20 μCi) от лекарствения продукт, погълнато като капсули (5 х 20 mg) са събирани кръв, урина и екскременти. Тринадесет процента от радиоактивността беше открита в урината и в 60 % в екскрементите. Последната представлява абсорбирано лекарствено вещество, еквивалентно на отделеното в жлъчката, както и неабсорбираното лекарствено вещество. По-малко от 0,5 % от дозата беше открита в урината като HMG-CoA редуктазни инхибитори. В плазмата, количеството на инхибиторите от 14 % и 28 % (активни и общи инхибитори) от AUC на общата радиоактивност означава,че повечето от химичните съединения са неактивни или или слаби инхибитори:
Simvastatin и L-654.969 се свързват към плазмения протеин (95%). Основните метаболити на simvastatin, присъстващи в човешката плазма са L-654.969 и четири допълнителни активни метаболита. Бионаличността на L-654.969 в системното кръвообръщение след орален прием на simvastatin се оценява изпозвайки сравнителна доза от L-654.969, намерената стойност е по-малка от 5% от дозата. По аналогия с модела на кучетата, simvastatin се абсорбира добре и претърпява продължителна първоначална екстракция в черния дроб, където е основното място на действие, с последваща екскреция в жлъчката. Като заключение може да се каже, че наличността на активното лекарство в общото кръвообръщение е малка.
При изучаване на пропорционални дози, използвайки дози simvastatin от 5, 10, 20, 60, 90 и 120 mg, не се наблюдава значително отклонение от линейността на AUC инхибиторите в общото кръвообръщение с нарастване на дозата. По отношение на скоростта, плазменият профил на инхибиторите не се повлиява, когато smivastatin се приема непосредствено преДи ядене.
Фармакокинетиката на единични и многократни дози от simvastatin доказват, че няма натрупване след многократен прием. При всички по-горни фармако-кинетични проучвания максималната плазмена концентрация на инхибиторите се получава от 1.3 до 2.4 часа след приема на дозата.
В проучване, проведено при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min), плазмените концентрации на общите инхибитори след еднократна доза HMG-CoA редуктазни инхибитори са приблизително двойни спрямо здрави доброволци.
5.3. Предклинични данни за безопасност
Оралната LD 50 доза на simvastatin при мишки е приблизително 3,8 g/kg, а при плъхове е приблизително 5 g/kg.
Прилагане на високи дози от simvastatin и сходни аналози към различни животински видове води до разнообразни промени в някои тъкани. Тези промени не са неочаквани, с оглед на използваните високи дози, активността на тези лекарства при инхибирането на синтеза на мевалонат и основната роля на таргетния ензим в поддържането на клетъчната хомеостаза. Множеството данни, получени от тези промени показват, че те представят завишен биохимичен ефект на тези лекарства във високият край на кривата доза-ефект. Така, марфологичните промени в черния дроб на плъхове, плоско-епителна хиперплазия на стомаха на плъхове и мишки и чернодробна токсичност при зайци показват зависимост от инхибирането на HMG-CoA редуктазата.
Мускулна некроза е установена в едно проучване на плъхове, на които е давано 90 mg/kg на ден, но това е била летална доза.
Репродуктивност и развитие и токсичност на плода
Максималната поносима доза simvastatmin за плъхове и зайци не предизвиква увреждане на плода, нито има ефект върху плодовитоетта им, репродуктивните функции или развитието на новороденото .
Други проучвания показват, че инхибирането на HMG-CoA редуктаза може да предизвика увреждания на плода, поради намаленото ниво на мевалонова киселина при развиващият се зародиш.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощните вещества
Ядро: Lactose monohydrate, Macrocrystalline cellulose, Pregelatinised starch 1500, Butilated hydroxyanisole, Ascorbic acid, Citric acid, Colloidal anhydrous silica, Talc, Magnesium stearate, Ethanol 96 °*, Purified water *
Филмово покритие:
Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat 606),
Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel El 5 LV Premium), Red iron oxide, Yellow iron, oxide, Triethyl citrate, Titanium dioxide, Povidone K-30, Purified water *
* отстраняват се по време на производството
6.2. Физико-химични несъвместимости
Не е приложимо.
63. Срок на годност
3 (три) години
6.4. Специални условия на съхранение
При температура под 30° С.
Да се съхранява в оригинална опаковка.
6.5. Данни за опаковката
За Simvastatin Ozone от 10 mg, 20 mg и 40 mg - блистери от PVC/PVDC/Al по 28 бр. филмирани таблетки
6.6. Препоръки при употреба
За получаване на доза от 5 mg таблетката от 10 mg се счупва по продължение на делителната черта.
7. ИМЕ И АДРЕС НА ПРИТЕЖАТЕЛЯ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
OZONE LABORATORIES Ltd.,
180 Tottenham Court Road, Queens House,
Wl T 7PD London, England
8. РЕГИСТРАХЩОНЕН № В РЕГИСТЪРА ПО ЧЛ. 28 ОТ ЗЛАХМ
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
10. ДАТА НА (ЧАСТИЧНА) АКТУАЛИЗАЦИЯ НА ТЕКСТА
май 2004 г.
