КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Sartoval 40 mg; 160 mg gelatin capsules/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
САРТОВАЛ 40 mg твърди желатинови капсули
САРТОВАЛ 160 mg твърди желатинови капсули
SARTOVAL 40 mg hard gelatin capsules
SARTOVAL 160 mg hard gelatin capsules
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка твърда капсула съдържа 40 mg валсартан (valsartan). Всяка твърда капсула съдържа 160 mg валсартан (valsartan).
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Sartoval 40 mg; 160 mg gelatin capsules/
Капсули, твърди.
40 mg: твърди желатинови капсули със сиво непрозрачно тяло и капаче, пълни с почти бял до жълтеникав прах с малки агломерати и означение V40 върху тялото и капачето.
160 mg: твърди желатинови капсули със сиво непрозрачно тяло и капаче с телесен цвят, пълни с почти бял до жълтеникав прах с малки агломерати и означение V160 върху тялото и капачето.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
160 mg:
Хипертония
Лечение на есенциална хипертония.
40 mg и 160 mg:
Пресен инфаркт на миокарда
Лечение на клинично стабилни пациенти със симптоми на сърдечна недостатъчност или безсимптомна систолна дисфункция на лява камера след пресен (12 часа - 10 дни) инфаркт на миокарда (вж. точки 4.4 и 5.1).
Сърдечна недостатъчност
Лечение на симптоматична сърдечна недостатъчност, когато инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия (ACE) ензим не са подходящи за употреба или като допълнителна терапия към АСЕ-инхибитори, когато не могат да бъдат използвани бета-блокери (вж. точки 4.4 и 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
За дози, които не са удобни/практични с тази концентрация на активното вещество на капсулите се предлага лекарствен продукт с други лекарствени форми и количества на активното вещество.
Дозировка
160 mg
Хипертония
Препоръчителната начална доза на валсартан е 80 mg веднъж дневно. Антихипертензивният ефект се установява трайно в рамките на 2 седмици, а максималният ефект се постига в рамките на 4 седмици. При някои пациенти с неадекватно контролирано артериално налягане, дозата може да бъде повишена до 160 mg и максимум до 320 mg.
Освен това, валсартан може да се прилага с други антихипертензивни продукти. Добавянето на диуретици като хидрохлоротиазид ще доведе до понижаване на артериалното налягане и при такива пациенти.
40 mg и 160 mg:
Пресен инфаркт на миокарда
При клинично стабилни пациенти, терапията може да започне най-рано 12 часа след инфаркта. След начална доза от 20 mg два пъти дневно, дозата на валсартан трябва да се титрира до 40 mg, 80 mg и 160 mg два пъти дневно в продължение на следващите няколко седмици. Началната доза се осигурява от 40 mg таблетки, които може да се делят.
Прицелната максимална доза е 160 mg два пъти дневно. Като цяло се препоръчва пациентите да достигнат до дозови нива от 80 mg два пъти дневно за две седмици след началото на терапията, а прицелната максимална доза от 160 mg два пъти дневно да се достигне за 3 месеца, като се има предвид индивидуалната поносимост на пациента. При поява на симптоматична хипотония или нарушения на бъбречната функция, трябва да се обсъди намаляване на дозата.
Валсартан може да се използва при пациенти лекувани с други средства след инфаркт на миокарда, напр. тромболитици, ацетилсалицилова киселина, бета-блокери, статини и диуретици. Комбинацията с АСЕ-инхибитори не се препоръчва (вж. точки 4.4 и 5.1). Оценката на състоянието на пациенти след инфаркт на миокарда винаги трябва да включва оценка на бъбречната функция.
Сърдечна недостатъчност
Препоръчителната начална доза е 40 mg валсартан два пъти дневно. Постепенното повишаване на дозата до 80 mg и 160 mg два пъти дневно, трябва да се извършва на интервали от поне две седмици до най-високата доза, която се понася от пациента. Трябва да се има предвид намаляване на дозата на диуретиците, които се прилагат като съпътстваща терапия. Максималната дневна доза прилагана по време на клинични изпитвания е 320 mg, разделена на две равни дози.
Валсартан може да се прилага с други методи за лечение на сърдечна недостатъчност. Все пак, тройната комбинация от АСЕ-инхибитор, бета-блокер и валсартан не се препоръчва (вж. точки 4.4 и 5.1).
Оценката на пациентите със сърдечна недостатъчност винаги трябва да включва оценка на бъбречната функция.
Начин на приложение
Валсартан може да се приема независимо от храната и трябва да се приема с вода.
Допълнителна информация за специални групи пациенти '
Пациенти в старческа възраст
Не се налага адаптиране на дозата при пациенти в старческа възраст.
Пациенти с увредена бъбречна функция
Не се налага адаптиране на дозата за пациенти с креатининов клирънс > 10 ml/min (вж точки 4.4 и 5.2).
Пациенти с увредена чернодробна функция
При пациенти с леко до умерено увредена чернодробна функция без холестаза, дозата на валсартан не трябва да превишава 80 mg. При пациенти с тежко увредена чернодробна функция и пациенти с холестаза, приложението на валсартан е противопоказано (вж. точки 4.3, 4 4 и 5.2).
Педиатрични пациенти
Не се препоръчва употребата на валсартан при деца под 18 години, поради липса на данни за безопасност и ефикасност.
4.3 Противопоказания/Sartoval 40 mg; 160 mg gelatin capsules/
- Свръхчувствителност към активното вещество/а или към някое от помощните вещества.
- Тежко увредена чернодробна функция, билиарна цироза и холестаза.
- Втори и трети триместър от бременността (вж. точки 4.4 и 4.6).
4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Хиперкалиемия
Едновременната употреба с калиеви добавки, калий-съхраняващи диуретици, заместители на солта съдържащи калий или други продукти, които повишават нивата на калий (хепарин и др.) не се препоръчва. Когато е необходимо трябва да се предприеме мониториране на серумния калий.
Пациенти с дехидратация и/или хипонатриемия
При пациенти с тежка дехидратация и/или хипонатриемия като такива получаващи високи дози диуретици, в редки случаи след започване на терапията с валсартан може да се появи симптоматична хипотония. Преди започване на лечение с валсартан е необходима корекция на водно-електролитния баланс, например чрез намаляване дозата на диуретика.
Стеноза на бъбречната артерия
При пациенти с двустранна стеноза на бъбречните артерии или стеноза на артерията на единствен бъбрек, безопасността на валсартан не е била установена.
Краткосрочното приложение на валсартан на дванадесет пациенти с реновазална хипертония, вторично възникнала след унилатерална стеноза на бъбречна артерия, не е довело до каквито и да са значими промени в бъбречната хемодинамика, серумния креатинин или кръвната урея (BUN). Въпреки това, други продукти, които имат влияние върху ренин-ангиотензиновата система може да повишат кръвната урея и серумния креатинин при пациенти с унилатерална стеноза на бъбречната артерия. Затова ако такива пациенти получават терапия с валсартан се препоръчва мониториране на бъбречната функция.
Бъбречна трансплантация
Няма опит по отношение безопасната употреба на валсартан при пациенти претърпели наскоро бъбречна трансплантация.
Първичен хипералдостеронизъм
Пациенти с първичен хипералдостеронизъм не трябва да бъдат лекувани с валсартан, тъй като тяхната ренин-ангиотензинова система не е активирана.
Стеноза на аортната и митралната клапа, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия
Както при всички останали вазодилататори, при пациенти страдащи от стеноза на аортна или митрална клапа или хипертрофична обструктивна кардиомиопатия (ХОКМ) е необходимо специално внимание.
Увредена бъбречна функция
При пациенти с креатининов клирънс >10 ml/min не се налага адаптиране на дозата. До момента няма опит по отношение безопасната употреба при пациенти с креатининов клирънс под 10 ml/min и пациенти на хемодиализа, поради което валсартан трябва да се използва предпазливо при такива пациенти (вж. точка 4.2 и 5.2).
Увредена чернодробна функция
При пациенти с леко до умерено увредена на чернодробна функция без холестаза, валсартан трябва да се използва предпазливо (вж. точки 4.2 и 5.2).
Бременност
Употребата на ангиотензин II рецепторни антагонисти (АІІРА) не трябва да започва по време на бременност. Освен ако терапията с АІІРА не се счита за изключително необходима, пациентките, планиращи бременност трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност. При доказване на бременност, лечението с АІІРА трябва да бъде незабавно преустановено и ако е необходимо да се започне алтернативна терапия (вж. точки 4.3 и 4.6).
Пресен инфаркт на миокарда
Комбинацията от каптоприл и валсартан не е показала допълнителни клинични ефекти, но рискът от нежелани реакции е бил повишен в сравнение с лечение със съответните продукти (вж. точки 4.2 и 5.1). Поради това комбинацията на валсартан и АСЕ-инхибитори не се препоръчва.
Когато се започва лечение при пациенти след миокарден инфаркт е необходима предпазливост. Оценката на състоянието на пациенти след инфаркт на миокарда трябва да включва оценка на бъбречната функция (вж. точка 4.2).
Употребата на валсартан при пациенти след инфаркт на миокарда често води до известно понижаване на артериалното налягане, но обикновено, ако се спазват указанията за дозиране, не се налага спиране на терапията поради продължителна симптоматична хипотония (вж. точка 4.2).
Сърдечна недостатъчност
При пациенти със сърдечна недостатъчност, тройната комбинация от АСЕ-инхибитор, бета- блокер и валсартан не е показала каквато и да е клинична полза (вж. точка 5/'1 . Тази комбинация очевидно повишава риска от нежелани реакции и затова не се препоръчва. При започване на терапия при пациенти със сърдечна недостатъчност е необходима предпазливост. Оценката на състоянието на пациенти след инфаркт на миокарда трябва да включва оценка на бъбречната функция (вж. точка 4.2).
Употребата на валсартан при пациенти със сърдечна недостатъчност често води до известно понижаване на артериалното налягане, но обикновено, ако се спазват указанията за дозиране, не се налага спиране на терапията поради продължителна симптоматична хипотония (вж. точка 4.2).
При пациенти чиято бъбречна функция зависи от активността на ренин-ангиотензиновата система (напр. пациенти с тежка конгестивна сърдечна недостатъчност), лечението с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим е било свързано с поява на олигурия и/или прогресираща азотемия, а в редки случаи и с остра бъбречна недостатъчност и/или смърт. Тъй като валсартан е ангиотензин II рецепторен антагонист, не може да бъде изключена вероятността употребата на валсартан да е свързана с влошаване на бъбречната функция.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Едновременна употреба не се препоръчва
Литий
При едновременното приложение на АСЕ-инхибитори е било докладвано за обратимо повишаване на серумната концентрация на литий и токсичност. Поради липсата на опит с едновременна употреба на валсартан и литий, тази комбинация не се препоръчва. Ако комбинацията се счита за доказано необходима, препоръчително е внимателно контролиране на серумните нива на литий.
Калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки, калий-съдържащи заместители на солта и други вещества, които биха могли да повишат нивата на калий
Ако се счита, че комбинацията с лекарствен продукт, който променя нивата на калий е необходима, препоръчва се мониториране на нивото на калий в плазмата.
Едновременна употреба изискваща предпазливост
Нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти (НСПВЛП), включително селективни инхибитори на СОХ-2. ацетилсалицилова киселина >3 g/ дневно и неселективни НСПВП
При едновременното приложение на ангиотензин II антагонист с НСПВЛП, може да се появи отслабване на антихипертензивния ефект. Освен това, едновременната употреба на ангиотензин II антагонисти и НСПВЛП може да доведе до повишен риск от влошаване на бъбречната функция и повишаване на серумния калий. По тази причина в началото на терапията се препоръчва да се провежда мониториране на бъбречната функция, както и адекватна хидратация на пациента.
Други
В изпитванията за лекарствени взаимодействия с валсартан не са били намерени клинично значими взаимодействия между валсартан и което и да е от следните вещества: циметидин, варфарин, фуроземид, дигоксин, атенолол, индометацин, хидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност
Употребата на ангиотензин II рецепторни антагонисти (АІІРА) не се препоръчва през първия триместър от бременността (вж. точка 4.4). Употребата на АІІРА е противопоказана през . втория и третия триместър от бременността (вж. точки 4.3 и 4.4).
Епидемиологичните данни за риска от тератогенност след експозиция на АСЕ-инхибитори през първия триместър от бременността не са окончателни; независимо от това не може да се изключи леко повишение на риска. Въпреки че няма контролирани епидемиологични данни за риска от АІІРА, подобен риск може да съществува за този клас лекарства. Освен когато терапията с АІІРА се преценява като съществена, пациентките, които планират бременност, трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение с доказан профил на безопасност по време на бременност. При доказване на бременност, лечението с АІІРА трябва да бъде незабавно преустановено и при необходимост да се започне алтернативна терапия.
Известно е, че експозицията на терапия с АІІРА по време на втория и третия триместър на бременността причинява фетотоксичност при хора (понижена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавена осификация на черепа) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия) (вж. също точка 5.3).
В случай на експозиция на АІІРА след втория триместър на бременността се препоръчва ултразвуково изследване за проверка на бъбречната функция и черепа.
Новородени, чиито майки са приемали АІІРА трябва да бъдат внимателно наблюдавани за хипотония (вж. също точки 4.3 и 4.4).
Кърмене
Пореди липсата на данни относно употребата на валсартан по време на кърмене, приемът на този продукт не се препоръчва, а се предпочита алтернативно лечение с по-добре установен профил на безопасност по време на кърмене, особено при новородени или недоносени бебета.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Трябва да се има предвид, че при шофиране или работа с машини е възможно понякога да се появят замаяност или умора.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Sartoval 40 mg; 160 mg gelatin capsules/
В контролирани клинични изпитвания при пациенти с хипертония, общата честота на нежеланите лекарствени реакции (НЛР) е била сравнима с тази при плацебо и е в съответствие с фармакологичния профил на валсартан. Честотата на нежеланите реакции не е била свързана с дозата или продължителността на лечението, а също така и не е показала връзка с пола, възрастта или расата.
Основани на клинични изпитвания, постмаркетингов опит и лабораторни резултати, НЛР са изброени по-долу съобразно системо-органните класове.
Нежеланите реакции са подредени по честота, като най-честите са първи според следната конвенция:
Много чести (> 1 /10)
Чести (>1/100 до <1/10) Нечести (>1/1 000 до <1/100) Редки (>1/10 000 до <1/1 000) Много редки (<1/10 000)
С неизвестна честота (не могат да бъдат оценени от наличните данни)
При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
За всички нежелани лекарствени реакции съобщени от постмаркетинговия опит и лабораторните находки, не е възможно да се приложи никоя честота на НЛР и поради това те са упоменати с "неизвестна" честота.
Хипертония
Нарушения на кръвта и лимфната система
С неизвестна честота Понижаване на хемоглобина, понижаване на хематокрита, неутропения, тромбоцитопения
Нарушения на имунната система
С неизвестна честота Реакция на свръхчувствителност, включително серумна болест
Нарушения на метаболизма и храненето
С неизвестна честота Повишение на серумния калий
Нарушения на ухото и лабиринта
Нечести Вертиго
Съдови нарушения
С неизвестна честота Васкулит
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
С неизвестна честота Кашлица
Стомашно-чревни нарушения
Нечести Коремна болка
Хепатобилиарни нарушения
С неизвестна честота Повишение на стойностите на показателите на чернодробната функция, включително серумен билирубин
Нарушения на кожата и подкожните тъкани
С неизвестна честота Ангиоедем, обрив, пруритус
Нарушения на мускуло-скелетната система и съединителната тъкан
С неизвестна честота Миалгия
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
С неизвестна честота Бъбречна недостатъчност и увреждания, повишение на серумния креатинин
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Нечести Умора
Профилът на безопасност наблюдаван по време на контролирани клинични изпитвания при пациенти след инфаркт на миокарда и/или сърдечна недостатъчност, се различава от общия профил на безопасност наблюдаван при пациентите с хипертония. Това може да се дължи на основното заболяване на пациентите. Нежеланите лекарствени реакции наблюдавани при пациенти след инфаркт на миокарда и/или сърдечна недостатъчност са описани по-долу:
След инфаркт на миокарда и/или сърдечна недостатъчност
Нарушения на кръвта и лимфната система
С неизвестна честота Тромбоцитопения
Нарушения на имунната система
С неизвестна честота Реакции на свръхчувствителност, включително серумна болест
Нарушения на метаболизма и храненето
Нечести Хиперкалиемия
С неизвестна честота Повишаване на серумния калий
Нарушения на нервната система
Чести Замаяност, постурален световъртеж
Нечести Синкоп, главоболие
Нарушения на ухото и лабиринта
Нечести Вертиго
Сърдечни нарушения
Нечести Сърдечна недостатъчност
Съдови нарушения
Чести Хипотония, ортостатична хипотония
С неизвестна честота Васкулит
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Нечести Кашлица
Стомашно-чревни нарушения
Нечести Гадене, диария
Хепатобилиарни нарушения
С неизвестна честота Повишаване на стойностите на чернодробните показатели
Нарушения на кожата и подкожните тъкани
Нечести Ангиоедем
С неизвестна честота Обрив, пруритус
Нарушения на мускуло-скелетната система и съединителната тъкан
С неизвестна честота Миалгия
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Чести Бъбречна недостатъчност и увреждане на бъбреците
Нечести Остра бъбречна недостатъчност, повишаване на стойностите на серумния креатинин
С неизвестна честота Повишаване стойностите на кръвната урея
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Нечести Астения, умора
4.9 Предозиране
Симптоми
Предозирането с валсартан може да доведе до подчертана хипотония, която води до потискане на съзнанието, циркулаторен колапс и/или шок.
Лечение
Терапевтичните мерки зависят от времето на поглъщане и вида и тежестта на симптомите; от първостепенна важност е стабилизирането на циркулацията.
При поява на хипотония, пациентът трябва да бъде поставен легнал по гръб и да се предприеме корекция на циркулиращия обем кръв.
Валсартан не се отстранява посредством хемодиализа.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антагонисти на ангиотензин II, чисти
АТС код: С09СА03
Валсартан е перорално активен, мощен и специфичен ангиотензин II (Анг II) рецепторен антагонист. Той проявява своето действие селективно по отношение на АТ1 рецепторен субтип, който е отговорен за ефектите на ангиотензин II. Повишените плазмени нива на Анг II след блокада на АТ1 рецептора с валсартан, могат да стимулират неблокирания рецептор АТ2, който проявява ефекти противоположни на тези на АТ1 рецептора. Валсартан не показва никаква парциална антагонистична активност спрямо АТ1 рецептора и има много по-висок афинитет (около 20 000 пъти) към АТ1 рецептора отколкото спрямо АТ2. Известно е, че валсартан свързва или блокира и други хормонни рецептори или йонни канали, за които се знае, че са важни в сърдечно-съдовата регулация.
Валсартан не инхибира ACE (известен още като кининаза II), който конвертира Анг I в Анг II и разгражда брадикинина. Тъй като нямат ефект върху ACE и не потенцират брадикинина или субстанция Р, антагонистите на ангиотензин II вероятно не се свързват с появата на кашлица. В клинични изпитвания, при които валсартан е бил сравняван с АСЕ-инхибитор, честотата на сухата кашлица е била значително (Р<0,05) по-ниска при пациентите лекувани с валсартан в сравнение с тези получавали АСЕ-инхибитор (2,6% спрямо 7,9%). В едно клинично изпитване на пациенти с анамнеза за суха кашлица по време на лечение с АСЕ-инхибитор, 19,5% от тези приемащи валсартан и 19,0% от тези приемащи тиазиден диуретик са получили кашлица, в сравнение със 68,5% от тези лекувани с АСЕ-инхибитор (Р<0,05).
160 mg
Хипертония
Приложението на валсартан при пациенти с хипертония води до понижаване на артериалното налягане, без това да повлиява пулсовата честота.
При повечето пациенти след приложението на еднократна перорална доза, началото на антихипертензивната активност се наблюдава в рамките на 2 часа, а пиковото понижение на артериалното налягане се достига в рамките на 4-6 часа.
Антихипертензивният ефект персистира за повече от 24 часа след приложението. При многократно приложение, антихипертензивният ефект е траен в рамките на 2 седмици, а максималните ефекти се постигат до 4 седмици и персистират в хода на дългосрочната терапия. Комбиниран с хидрохлоротиазид води до значително допълнително понижение на артериалното налягане.
Внезапното спиране на валсартан не е било свързано с поява на rebound хипертония или. други нежелани клинични ефекти.
При пациенти с хипертония, диабет тип 2 и микроалбуминурия е установено, че валсартан намалява отделянето на белтък в урината. Изпитването MARVAL (Micro Albuminuria Réduction-
with Valsartan) е оценило степента на намаляване на уринната екскреция на албумин (УЕА) с валсартан (80-160 mg/дневно) спрямо амлодипин (5-10 mg/od) при 332 пациенти с диабет тип 2, (средна възраст: 58 години, 5 от тях са били мъже) с микроалбуминурия (валсартан 58 micrograms/min; амлодипин 55,4 μg/min), нормално или високо артериално налягане и съхранена бъбречна функция (серумен креатинин <120 μmol/l). На 24-та седмица УЕА е била намалена (р<0,001) с 42% (-24,2 μg/min; 95% CI: -40,4 до -19,1) с валсартан и приблизително с 3% (-1,7 μg/min; 95% CI: -5,6 до 14,9) с амлодипин, независимо от сходната степен на понижаване на артериалното налягане за двете групи.
Изпитването за намаляване на протеинурията с Диован (Diovan Reduction of Proteinuria -DROP) допълнително е изследвало ефикасността на валсартан по отношение понижаването на УЕА при 391 пациенти с хипертония (АН 150/88 mmHg), диабет тип 2, албуминурия (средно = 102 (μg/min; 20-700 μg/min) и съхранена бъбречна функция (средна стойност на серумния креатинин = 80 μ.mol/l). Пациентите са били рандомизирани да получават една от три възможни дози валсартан (160, 320 и 640 mg веднъж дневно) и са били лекувани в продължение на 30 седмици. Целта на изпитването е била да определи оптималната доза на валсартан за намаляване на УЕА при хипертонични пациенти с диабет тип 2. На 30-тата седмица УЕА при пациентите с валсартан 160 mg е била намалена значително с 36% от изходните стойности (95% CI: 22 до 47%), и с 44% за валсартан 320 mg (95% CI: 31 до 54%). Направено е заключението, че 160-320 mg валсартан водят до клинично значима редукция на УЕА при пациенти с хипертония и диабет тип 2.
40 mg и 160 mg
Пресен инфаркт на миокарда
Изпитването VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) е било рандомизирано, контролирано, многонационално, двойно сляпо клинично изпитване, проведено при 14 703 пациенти с остър инфаркт на миокарда и признаци, симптоми или рентгенови доказателства за застойна (конгестивна) сърдечна недостатъчност и/или доказателства за систолна дисфункция на лява камера (проявена с фракция на изтласкване <40% според радионуклидната вентрикулография или <35% според ехокардиографията или вентрикуларната контрастна ангиография). Пациентите са били рандомизирани в рамките на 12-тия час до 10 дни след появата на симптоми .на миокарден инфаркт да получават валсартан, каптоприл или комбинация от двата продукта. Средната продължителност на лечението е била 2 години. Първична крайна точка е било времето до настъпване на смърт по всякакви причини.
Валсартан е бил също толкова ефективен, колкото каптоприл по отношение на намаляване на общата смъртност след инфаркт на миокарда. Общата смъртност е била подобна в групите с валсартан (19,9%), каптоприл (19,5%) и валсартан + каптоприл (19,3%). Комбинацията на валсартан с каптоприл не е добавила допълнителна полза спрямо лечението само с каптоприл. Не е била намерена разлика между валсартан и каптоприл по отношение на общата смъртност в зависимост от възрастта, пола, расата, изходните терапии или основното заболяване. Валсартан е бил ефективен и в удължаване на времето до и намаляване на сърдечно-съдовата смъртност, хоспитализациите по повод на сърдечна недостатъчност, повторен миокарден инфаркт, кардиопулмонална ресусцитация поради сърдечен арест и нефатален инсулт (вторична съставна крайна точка).
Профилът на безопасност на валсартан съответства на клиничното протичане при пациентите, лекувани след прекаран инфаркт на миокарда. По отношение на бъбречната функция е било наблюдавано удвояване на серумния креатинин при 4,2% от пациентите лекувани с валсартан, 4,8%) от пациентите лекувани с валсартан + каптоприл и 3,4% от пациентите лекувани с каптоприл. Прекъсване поради различни видове бъбречна дисфункция настъпват при 1,1% от пациентите лекувани с валсартан, 1,3% от пациентите лекувани с валсартан + каптоприл и 0,8% от пациентите лекувани с каптоприл. Оценката на бъбречната функция трябва да бъде включена в общата оценка на пациентите след инфаркт на миокарда.
Не са били намерени различия между общата смъртност, сърдечно-съдовата смъртност и заболеваемост когато са прилагани бета-блокери в комбинация с валсартан + каптоприл, само валсартан или само каптоприл. Независимо от лечението, смъртността е била по-ниска в групата на пациентите лекувани с бета-блокер, което покава, че познатата полза от бета-блокерите при тази популация се потвърждава в това изпитване.
Сърдечна недостатъчност
Val-HeFT е рандомизирано, контролирано многонационално клинично изпитване на валсартан сравнен с плацебо върху заболеваемостта и смъртността при 5 010 пациенти със сърдечна недостатъчност, клас II по NYHA (62%), III (36%) и IV (2%), получаващи обичайна терапия, с левокамерна ФИ < 40% и левокамерен вътрешен диастолен диаметър (LVIDD) > 2,9 cm/m2. Основната терапия е включвала ACE инхибитори (93%), диуретици (86%), дигоксин (67%) и бета-блокери (36%).
Средната продължителност на проследяване е била приблизително две години. Средната дневна доза на валсартан в изпитването е била 254 mg. Изпитването е имало две първични крайни точки: обща смъртност (време до настъпване на смърт), съставна смъртност и заболеваемост от сърдечна недостатъчност (време до първо болестно събитие) дефинирани като смърт, внезапна смърт с реанимация, хоспитализация по повод сърдечна недостатъчност или приложение на интравенозни инотропни или вазодилататорни средства за четири или повече часа без хоспитализация.
Общата смъртност е била сходна в групите (p=NS) с валсартан (19,7%) и плацебо (19,4%). Първичната полза е била 27,5% (95% CI; 17 до 37%) намаляване на риска за времето до първа хоспитализация по повод на сърдечна недостатъчност (13,9% спрямо 18,5%). Резултати, в полза на плацебо (съставна смъртност и заболеваемост са били 21,9%) с плацебо спрямо 25,4% в групата с валсартан) са били наблюдавани при пациентите, приемащи тройна комбинация от АСЕ-инхибитор, бета-блокер и валсартан.
В подгрупата от пациенти, неполучаващи АСЕ-инхибитор (n=366), ползата по отношение на заболеваемостта е била най-голяма. В тази подгрупа, общата смъртност е била значително намалена с валсартан в сравнение с плацебо с 33% (95% CI: -6% до 58%) (17,3% валсартан спрямо 27,1%) плацебо), а съставната смъртност и рискът от заболяване са били значително понижени с 44%) (24,9% валсартан спрямо 42,5% плацебо).
При пациенти, получаващи АСЕ-инхибитор без бета-блокер, общата смъртност е била подобна (p=NS) в групите с валсартан (21,8%) и плацебо (22,5%). Съставната смъртност и риска от заболеваемост са били значително редуцирани с 18,3% (95% CI: 8% до 28%) за валсартан в сравнение с плацебо (31,0%) спрямо 36,3%).
В общата Val-HeFT популация, пациентите получавали валсартан са показали значително подобрение в класовете по NYHA и признаците и симптомите на сърдечната недостатъчност, включително диспнея, отпадналост, оток и хрипове в сравнение с плацебо. Пациентите лекувани с валсартан в крайната точка са имали по-добро качество на живот определено по промяната на показателите съгласно Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life, в сравнение c изходните стойности спрямо плацебо. Фракцията на изтласкване на пациентите лекувани с валсартан е била значително повишена, a LVIDD значително намалена от изходните в сравнение с плацебо.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
След перорално приложение на валсартан самостоятелно, пиковите плазмени концентрации се достигат за 2-4 часа. Средната абсолютна бионаличност е 23%). Храната понижава експозицията (измерена чрез AUC) на валсартан с около 40%, а пиковата плазмена концентрация (Cmax) с около 50%, въпреки че около 8 часа след приложението плазмената концентрация на валсартан е сходна в групите приемали го на гладно или след хранене. Това понижение на AUC обаче не е придружено от клинично значимо понижение на терапевтичния ефект и поради това валсартан може да се прилага независимо от храненето.
Разпределение
Обемът на разпределение на валсартан в стационарно състояние (steady-state) след интравенозно приложение е около 17 литра, което показва, че валсартан не се разпределя в тъканите в голяма степен. Валсартан се свързва във висока степен със серумните протеини (94-97%), предимно със серумния албумин.
Биотрансформация
Валсартан не се преработва в голяма степен и само около 20% от приложената доза се възстановява като метаболити. В плазмата в ниски концентрации (по-малко от 10% от AUC на валсартан) е бил идентифициран хидрокси метаболит. Този метаболит е фармакологично неактивен.
Екскреция
Валсартан демонстрира мултиекспоненциална крива на понижение (t1/2 <1 h и t1/2 около 9 часа). Валсартан се елиминира предимно чрез билиарна екскреция във фецеса (около 83% от дозата) и чрез бъбречна екскреция с урината (около 13% от дозата), най-вече в непроменена форма. След интравенозно приложение, плазменият клирънс на валсартан е около 2 l/h, а бъбречният клирънс е 0,62 в/h (около 30% от общия клирънс). Полуживотът на валсартан е 6 часа.
При пациенти със сърдечна недостатъчност
Средното време за достигане на пикова концентрация и елиминационният полуживот на валсартан при пациенти със сърдечна недостатъчност са сходни с тези наблюдавани при здрави доброволци. Стойностите на AUC и Сmах на валсартан са почти пропорционални на повишаване на дозата в клиничния интервал за дозиране (40 до 160 mg два пъти дневно). Средният фактор за кумулиране е около 1,7. Клирънсът на валсартан след перорално приложение е приблизително 4,5 l/h. Възрастта не повлиява общият клирънс при пациенти със сърдечна недостатъчност.
Специални групи пациенти
Пациенти в старческа възраст
При някои пациенти в старческа възраст е било наблюдавано известно повишение на системната експозиция в сравнение с по-младите индивиди; не е установено клинично значение.
Пациенти с увредена бъбречна функция
Както е известно за всички съединения, чийто бъбречен клирънс е около 30% от общия плазмен клирънс, и при валсартан не е била наблюдавана корелация между бъбречната функция и системната експозиция. По тази причина за пациентите с леко увредена бъбречна функция (креатининов клирънс > 10 ml/min), не се налага адаптиране на дозата. До момента няма опит по отношение безопасната употреба при пациенти с креатининов клирънс < 10 ml/min и такива на диализа, поради което в тази популация валсартан трябва да се прилага предпазливо (вж. точки 4.2 и 4.4). Валсартан се свързва във висока степен с плазмените протеини и не се отстранява посредством диализа.
Пациенти с увредена чернодробна функция
Приблизително 70% от абсорбираната доза се елиминира в жлъчката, предимно в непроменена форма. Валсартан не подлежи на каквато и да е съществена биотрансформация. При пациенти с леко до умерено увредена чернодробна функция е било наблюдавано удвояване на експозицията (АUС) в сравнение със здрави индивиди. Все пак не е била наблюдавана корелация между плазмената концентрация на валсартан и степента на чернодробна дисфункция. Валсартан не е бил проучван при пациенти с тежко увредена чернодробна функция (вж. точки 4.2, 4.3 и 4.4).
5.3 Предклинични данни за безопасност
Неклиничните данни не са показали особен риск за хората на база на конвенционалните фармакологични изпитвания за токсичност при многократно прилагане, генотоксичност и карциногенен потенциал.
При плъхове, токсични за майката дози (600 mg/kg/дневно) прилагани по време на бременност и кърмене са довели до по-ниска преживяемост, по-слабо повишаване на тегло и забавено развитие (отделяне на ушната мида и отворен ушен канал) на поколението (вж. точка 4.6). Такива дози при плъхове (600 mg/kg/дневно) са приблизително 18 пъти по-високи от максималната препоръчителна доза при хора на база mg/m2 (изчислението предполага доза от 320 mg дневно на пациент с тегло 60 kg).
В неклиничните изпитвания за безопасност, високи дози валсартан (200 до 600 mg/kg телесно тегло) са довели при плъхове до понижаване на показателите на еритроцитите (брой еритроцити, хемоглобин, хематокрит) и са били намерени доказателства за промени в бъбречната хемодинамика (лекостепенно повишение на плазмената урея и бъбречна тубуларна хиперплазия и базофилия при мъжки животни). Тези дози при плъхове (200 до 600 mg/kg/дневно) са приблизително 6 и 18 пъти по-високи от максималната препоръчителна доза при хора, изчислена на база mg/m2 (изчислението предполага доза от 320 дневно на пациент с тегло 60 kg).
При мармозети с подобни дози, наблюдаваните изменения са били сходни, но по-тежки като проява, особено по отношение на бъбреците, където промените са прогресирали до нефропатия, включваща повишение на уреята и креатинина.
Освен това и при двата вида е била наблюдавана хипертрофия на бъбречните юкстагломерулни клетки. Счита се, че всички промени се дължат на фармакологичното действие на валсартан, който предизвиква продължителна хипотония, особено при мармозети. В терапевтични дози на валсартан при хора, хипертрофията на бъбречните юкстагломерулни клетки изглежда няма клинично значение.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Съдържание на капсулата
Силициев диоксид, колоиден, безводен
Натриев нишестен гликолат (тип А)
Кросповидон (тип А)
Целулоза, микрокристална
Царевично нишесте
Магнезиев стеарат
Обвивка на капсула
Титанов диоксид (Е 171)
Желатин
Железен оксид, черен (Е 172)
160 mg само: железен оксид, червен (E172)
железен оксид, жълт (Е 172)
Мастило
Шеллак
Пропиленгликол
Железен оксид, черен (E172)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо.
6.3 Срок на годност
12 месеца.
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява под 25°С.
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
6.5 Данни за опаковката
Прозрачни PVC/PE/PVdC 200/30/90 -Алуминиеви блистери
Опаковки от:
[40 mg]: 1, 7, 14, 15, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 100 и 280 капсули. [160 mg]: 1, 14, 15, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 100 и 280 капсули.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания.
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се унищожават в съответствие с местните законови изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Тева Фармасютикълс България ЕООД ул. "H. В. Гогол" № 15, ет. 1 София 1124 България
8. РЕГИСТРАЦИОНЕН НОМЕР(А)
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Юни 2010
