Ranlozar Plus tabl. film 100 mg/25 mg x 10; x 20; x 28; x 30; x 56; x 98; x 100/Ранлозар
Original PDF
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Ranlozar Plus tabl. film 100 mg/25 mg x 10; x 20; x 28; x 30; x 56; x 98; x 100/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Ранлозар Плюс 100 mg/ 25 mg филмирани таблетки
Ranlozar Plus 100 mg/ 25 mg film- coated tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 100 mg лосартан калий и 25 mg хидрохлоротиазид.
Помощни вещества: 225 mg лактоза и 0. 30 mg соя в една филмирана таблетка
За пълния списък на помощните вещества вж. точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Ranlozar Plus tabl. film 100 mg/25 mg x 10; x 20; x 28; x 30; x 56; x 98; x 100/
Филмирана таблетка.
Жълти, кръгли, двойноизпъкнали, филмирани таблетки, с вдлъбнато релефно изображение „LH2" от едната страна и без надпис от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Ранлозар Плюс е показан за лечение на есенциална хипертония при пациенти, чието кръвно налягане не е адекаватно контролирано с лосартан или хидрохлоротиазид самостоятелно.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Начин на приложение:
Таблетките трябва да се приемат с достатъчно количество течност (например чаша вода). Таблетката може да се приема с или без храна.
Съвместна употреба:
Ранлозар Плюс може да се прилага с други антихипертензивни продукти.
Ранлозар Плюс не е предназначен за начална терапия, а при пациенти, чието кръвно налягане не е адекаватно контролирано с лосартан или хидрохлоротиазид самостоятелно.
Препоръчително е определяне на дозата на всеки един от компонентите (лосартан/хидрохлоротиазид).
Когато е клинично подходящо, директното преминаване от монотерапия към фиксираните комбинации може да се има впредвид при пациенти, чието кръвно налягане не е адекватно контролирано.
Обичайната поддържаща доза е една таблетка от 50 mg/12.5 mg веднъж дневно. При пациенти, които не отговарят адекватно, дозата може да бъде увеличена до една таблетка от 100 mg/25 mg веднъж дневно. Максималната доза е една таблетка от 100 mg/25 mg веднъж дневно. Като цяло антихипертензивен ефект се постига в рамките на три до четири седмици след започване на
Приложение при пациенти с бъбречна недостатъчност:
Не се налага корекция на началната доза при пациенти с умерено бъбречно увреждане (т.е. креатининов клирънс 30-50 ml/min). Ранлозар Плюс филмирани таблетки не се препоръчва при пациенти на хемодиализа. Продуктът не трябва да се използва при пациенти с тежко бъбречно увреждане (т.е. креатининов клирънс < 30ml /min) (вж. точка 4.3).
Приложение при пациенти с интраваскуларна обемна недостатъчност:
Обемът и/ или недостиг на натрий трябва да бъдат коригирани преди приложението на
Ранлозар Плюс филмирани таблетки.
Приложение при пациенти с чернодробна недостатъчност:
Ранлозар Плюс е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.3).
Приложение при пациенти в старческа възраст:
Обикновено не се налага приспособяване на дозата.
Употреба при деца и юноши (<18 години)
Няма опит при деца и юноши. Ето защо, Ранлозар Плюс не трябва да се прилага при тази възрастова група.
4.3 Противопоказания/Ranlozar Plus tabl. film 100 mg/25 mg x 10; x 20; x 28; x 30; x 56; x 98; x 100/
• Свръхчувствителност към лосартан, вещества, получени от сулфонамиди (като хидрохлоротиазид), фъстъчено или соево масло или някое друго помощно вещество.
• Терапевтично резистентна хипокалиемия или хиперкалциемия
• Тежко чернодробно увреждане; Холестаза и жлъчни обструктивни нарушения
• Рефрактерна хипонатриемия
• Симптоматична хиперурикемия / подагра
• 2-ри и 3-ти триместър на бременността (вж. точка 4.4 и 4.6)
• Тежко бъбречно увреждане (т.е. креатининов клирънс < 30ml/min)
• Анурия.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Лосартан
Ангиоедем
Пациенти с анамнеза за ангиоедем (подуване на лицето, устните, гърлото и/ или езика) трябва да се следят внимателно (вж. точка 4.8).
Хипотония и интраваскуларна обемна недостатъчност
Симптоматична хипотония, особено след първата доза, може да настъпи при пациенти, които са с обемна и /или натриева недостатъчност при лечение с мощни диуретици, на диета ограничаваща солта, диария или повръщане. Тези условия трябва да бъдат коригирани преди приложението на Ранлозар Плюс филмирани таблетки (вж. точки 4.2.и 4.3).
Електролитен дисбаланс
Електролитните нарушения са с честа проява при пациенти с бъбречна недостатъчност, с или без диабет, и това трябва да се има впредвид. Следователно, плазмените концентрации на калий и креатининовият клирънс трябва да се следят внимателно, особено при пациенти със сърдечна недостатъчност и креатининов клирънс между 30-50ml/ min.
Едновременната употреба на калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки и калий-съдържащи заместители на солта с лосартан не се препоръчва (вж. точка 4.5).
Увреждане на чернодробната функция
Въз основа на фармакокинетичните данни, които показват значимо повишаване на плазмените концентрации на лосартан при пациенти с цироза, Ранлозар Плюс трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с анамнеза за леко до умерено чернодробно увреждане. Няма терапевтичен опит с лосартан при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Затова Ранлозар Плюс е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точки 4.2, 4.3 и 5.2).
Увреждане на бъбречната функция
В резултат на инхибиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система, промени в бъбречната функция, включително бъбречна недостатъчност, са наблюдавани (по-специално при пациенти, чиято бъбречна функция зависи от ренин-ангиотензин-алдостероновата система, като тези с тежка сърдечна недостатъчност или предшестваща бъбречна дисфункция). Както и при другите лекарства, които повлияват ренин-ангиотензин-алдостероновата система, повишаване на кръвната урея и серумният креатинин също са били докладвани при пациенти с двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на артерията на единствен бъбрек; тези промени в бъбречната функция може да бъдат обратими при прекратяване на лечението. Лосартан трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на артерията на единствен бъбрек.
Бъбречна трансплантация
Няма опит при пациенти със скорошна бъбречна трансплантация.
Първичен хипералдостеронизъм
Пациентите с първичен хипералдостеронизъм обикновено не отговарят на антихипертензивни продукти, действащи чрез инхибиране на ренин-ангиотензиновата система. Следователно, използването на Ранлозар Плюс таблетки не се препоръчва.
Коронарна болест на сърцето и мозъчно-съдова болест:
Както при всички антихипертензивни продукти, прекомерното понижение на кръвното налягане при пациенти с исхемична сърдечно-съдова и мозъчно-съдова болест мсже да доведе до инфаркт на миокарда или инсулт.
Сърдечна недостатъчност:
При пациенти със сърдечна недостатъчност, с или без бъбречно увреждане, съществува, кактс и при други продукти, действащи върху ренин-ангиотензиновата система - риск от тежка артериална хипотония и (често остро) бъбречно увреждане.
Аортна стеноза и стеноза на митралната клапа, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия
Както и при останалите вазодилататори, е необходимо повишено внимание при пациенти, страдащи от аортна или митрална стеноза или обструктивна хипертрофична кардиомиопатия.
Етнически различия
Както е наблюдавано при инхибиторите на ангиотензин- конвертиращия ензим, лосартан и други антагонисти на ангиотензина, очевидно те са по-малко ефективни в понижаването на кръвното налягане при черната раса, отколкото при другите раси, вероятно поради по-широко разпространение на ниско ниво на ренин в популацията на чернокожи с хипертония.
Бременност
Ранлозар Плюс не трябва да се прилагат по време на бременност. Освен ако продължението на лечението с Ранлозар Плюс се счита за крайно необходимо, пациентките планиращи бременност трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност. При установяване на бременност, лечението с Ранлозар Плюс трябва да бъде преустановено незабавно и, ако е необходимо, да се започне алтернативно лечение (вж. точки 4.3 и 4.6).
Хидрохлортиазид
Хипотония и електролитен/воден дисбаланс:
Както при всяка антихипертензивна терапия, може да се наблюдава симптоматична хипотония при някои пациенти. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за клинични признаци на обемен или електролитен дисбаланс, например хиповолемия, хипонатриемия, хипохлоремична алкалоза, хипокалиемия или хипомагнезиемия, които могат да възникнат по време и успоредно с диария или повръщане. Периодично определяне на серумните електролити трябва да се извършва в подходящи интервали от време при такива пациенти. Дилуционна хипонатриемия може да възникне при пациенти, получаващи отоци в горещо време.
Метаболитни и ендокринни ефекти
Тиазидната терапия може да наруши глюкозния толеранс. Може да се наложи корекция на дозировката на антидиабетните продукти, включително инсулин (вж. точка 4.5). Латентен захарен диабет може да се прояви по време на лечението с тиазиди.
Тиазидите може да понижат екскрецията на калций и могат да предизвикат периодично и леко покачване на серумния калций. Значителната хиперкалциемия може да бъде доказателство за
скрит хиперпаратиреоидизъм. Тиазидите трябва да се прекратят преди провеждането на изследвания за функцията на паращитовидните жлези.
Повишението на нивата на холестерола и триглицеридите може да бъде свързано с диуретична терапия.
Тиазидните терапия може да предизвика хиперурикемия и/ или подагра при някои пациенти тъй като лосартан намалява пикочната киселина, лосартан в комбинация с хидрохлоротиазид понижава диуретик-индуцираната хиперурикемия.
Чернодробно увреждане
Тиазидите трябва да се използват с повишено внимание при пациенти с нарушена чернодробна функция или прогресивно чернодробно заболяване, тъй като това може да доведе до интрахепатална холестаза, и тъй като малки промени в нивото на течността и електролитния баланс могат да ускорят чернодробната кома.
Ранлозар Плюс е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.3 и 5.2).
Други
При пациенти, приемащи тиазиди, реакции на свръхчувствителност могат да се появят с или без анамнеза за алергия или бронхиална астма. Обостряне или активиране на системен лупус еритематозис е съобщено при употребата на тиазиди.
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа лактоза.
Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство (виж точка 6.1).
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Лосартан
Установено е, че рифампицин и флуконазол намаляват нивата на активния метаболит. Клиничните последици на тези взаимодействия не са проучени.
Както и при други лекарства, които блокират ангиотензин II и неговите ефекти, едновременна употреба на калий-съхраняващи диуретици (напр. спиронолактон, триамтерен, амилорид), калиеви добавки или заместители на солта, съдържащи калий, може да доведе до повишаване на серумния калий. Едновременното приложение не е препоръчително.
Както и при другите лекарства, които влияят на отделянето на натрий, литиевата екскреция може да бъде намалена. Поради това, серумните нива на литий трябва да се наблюдават внимателно, ако се налага едновременното прилагане на литиеви соли с инхибитори на ангиотензин II рецепторите.
При едновременната употреба на ангиотензин II с нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) (като селективни СОХ-2 инхибитори, ацетилсалицилова киселина в противовъзпалителни дози) и неселективни нестероидни противовъзпалителни средства може да се наблюдава намаляване на антихипертензивния ефект. Едновременната употреба на ангиотензин II антагонисти и нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) може да доведе до повишен риск от влошаване на бъбречната функция, включително възможността за поява на остра бъбречна недостатъчност, повишение на серумния калий, особено при пациенти с предшестващо увреждане на бъбречната функция. Комбинацията трябва да се прилага с повишено внимание, особено в старческа възраст. Пациентите трябва да бъдат адекватно хидратирани и трябва да се прилага проследяване на бъбречната функция след започване на комбинираното лечение и периодично след това.
При някои пациенти с нарушена бъбречна функция, които са били лекувани с НСПВС, включително селективни инхибитори на циклооксигеназа-2, едновременното приложение на ангиотензин II рецепторните антагонисти може да доведе до по-нататъшно влошаване на бъбречната функция. Тези реакции обикновено са обратими.
Други вещества, предизвикващи хипотония като антидепресанти, антипсихотици, баклофен амифостин:
Едновременната употреба с тези лекарства, които понижават кръвното налягане, като основна или нежелана реакция, може да повиши риска от хипотония.
Хидрохлоротиазид
Когато се прилагат едновременно, следните лекарства могат да взаимодействат с тиазидните диуретици:
Алкохол, барбитурати, наркотични вещества или антидепресанти:
Може да се наблюдава потенциране на ортостатична хипотония.
Антидиабетни продукти (перорални продукти и инсулин):
Лечението с тиазиди може да повлияе на глюкозния толеранс. Може да се наложи корекция на дозата на антидиабетните средства. Метформин трябва да се използва с повишено внимание, поради риск от лактатна ацидоза, индуцирана от възможна функционална бъбречна недостатъчност, свързана с хидрохлортиазид.
Други антихипертензивни продукти:
Адитивен ефект.
Холестирамин и холестиполови смоли:
Абсорбцията на хидрохлоротиазид е нарушена в присъствието на анионни обменни смоли. Единични дози на холестирамин или холестиполови смоли свързват хидрохлоротиазид и намаляват абсорбцията му от стомашно-чревния тракт с до съответно 85% и 43%.
Кортикостероиди, АКТХ:
Засилен недостиг на електролити, особено хипокалиемия.
Пресорни амини (например адреналин):
Възможно е намаляване на реакцията към пресорните амини, но не достатъчно, за да изключи възможността за тяхната употреба.
Скелетно- мускулни релаксанти, недеполяризиращи (напр. тубокурарин):
Възможна е повишена чувствителност към мускулни релаксанти.
Литий:
Диуретиците водят до намаляване на бъбречния клирънс на лития и до висок риск от литиева токсичност; едновременната употреба не се препоръчва.
Лекарствени продукти, използвани при лечение на подагра (пробенецид, сулфинпиразон и алопуринол):
Корекция на дозировката на урикозурични лекарствени продукти може да бъде необходима, тъй като хидрохлоротиазид може да повиши нивото на пикочната киселина. Може да се наложи увеличаване на дозата на пробенацид или сулфинпиразон. Едновременното приложение на тиазиди може да повиши честотата на реакциите на свръхчувствителност към алопуринол.
Антихолинергични продукти (напр. атропин, бипериден):
Увеличение на бионаличността на тиазидните диуретици чрез понижение на стомашно-чревния мотилитет и скоростта на изпразване на стомаха.
Цитотоксични агенти (например циклофосфамид, метотрексат):
Тиазидите може да намалят бъбречната екскреция на цитотоксични лекарствени продукти и да потенцират миелосупресивните им ефекти.
Салицилати:
В случай на високи дози салицилати, хидрохлоротиазид може да усили токсичния ефект на салицилатите върху централната нервна система.
Метилдопа:
Има изолирани съобщения за хемолитична анемия при едновременната употреба на хидрохлортиазид и метилдопа.
Циклоспорин:
Съпътстващо лечение с циклоспорин може да увеличи риска от хиперурикемия и подагроподобен тип усложнения.
Сърдечни гликозиди:
Тиазид-индуцирана хипокалиемия или хипомагнезиемия може да благоприятстват появата на дигиталис-индуцирани сърдечни аритмии.
Лекарствени продукти, повлияни от нарушението на серумния калий:
Периодично проследяване на серумния калий и ЕКГ се препоръчва, когато лосартан се прилага с лекарствени продукти, повлияни от нарушението на серумния калий (например дигиталисови гликозиди и антиаритмици) и със следните Torsades за Pointes (камерна тахикардия)-предизвикващи лекарствени продукти (включително някои антиаритмици), хипокалиемията се явява предразполагащ фактор за Torsades за Pointes (камерна тахикардия):
• Клас 1а антиаримични средства (напр. хинидин, хидрохинидин, дизопирамид).
• Клас III антиаритмични средства (напр. амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид).
• Някои антипсихотици (например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сулприд, султоприд,амисулпритиаприд, пимозид, халоперидол, дроперидол).
• Други (напр. бепридил, цизаприд, дифеманил, еритромицин IV, халофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин IV).
Калциеви соли:
Тиазидните диуретици могат да повишат серумните нива на калций, в резултат на понижена екскреция. Ако трябва да бъдат изписвани калциеви добавки ,серумните нива на калций трябва да се следят и дозата на калций трябва да се коригира съответно.
Повлияване на лабораторните изследвания:
Поради въздействието върху калциевата обмяна, тиазиди могат да се повлияят лабораторните изследвания за функцията на паращитовидните жлези (вж. точка 4.4).
Карбамазепин:
Риск от симптоматична хипонатриемия. Задължителен е клиничен и биологичен мониторинг.
Йод контрастни вещества:
В случай на диуретик-индуцирана дехидратация, съществува повишен риск от остра бъбречна недостатъчност, особено при високи дози на йоден продукт. Преди приема пациентите трябва да бъдат рехидратирани .
Амфотерицин Б (парентерално), кортикостероиди, АСТН или стимулант- лаксативи: Хидрохлоротиазид може да засили електролитения дисбаланс, води най-често до хипокалиемия.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност
Използването на Ранлозар Плюс не се препоръчва по време на първия триместър на бременността (вж. точка 4.4).
Използването на Ранлозар Плюс е противопоказан по време на 2-ри и 3-ти триместър на бременността (вж. точка 4.3 и 4.4).
Епидемиологичните данни относно риска от тератогенност след изпозване на ACE- инхибитори през първия триместър на бременността не са убедителни; леко повишение на риска не може да се изключи. Въпреки че няма контролирани епидемиологични данни за риска при ангиотензин-II рецепторни инхибитори (-AIIRA), сходни рискове могат да съществуват за този клас лекарства. Освен ако терапия с AIIRA не е много наложителна, пациентките планиращи бременност трябва да преминат на алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност при употреба по време на бременност. При установяване на бременност, лечението с Ранлозар Плюс трябва да бъде преустановено незабавно и, ако е необходимо трябва да започне алтернативно лечение.
Има данни, че терапията с Ранлозар Плюс по време на втория и третия триместър индуцира майчина токсичност (намалена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавена осификация на черепа) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия). (Виж също 5.3)
В случай на прием на AIIRA терапия по време на втория триместър на бременността се препоръчва ултразвукова проверка на бъбречната функция и черепа. Бебета, чиито майки са приемали Ранлозар Плюс трябва внимателно да се наблюдават за хипотония (вж. също точка 4.3 и 4.4).
Хидрохлортиазид се екскретира в майчиното мляко в малки количества. Тиазидите във високи дози водят до интензивна диуреза и могат да инхибират производството на кърма. Употребата на Ранлозар Плюс по време на кърмене не се препоръчва. Ако Ранлозар Плюс се употребява по време на кърмене, дозата трябва да е възможно най-ниската.
Кърмене .
Тъй като няма налична информация относно използването на Ранлозар Плюс по време на кърмене, той не се препоръчва, като за предпочитане е алтернативна терапия с по-добър профил на безопасност, установен по време на кърмене, особено докато се кърми новороденото или недоносено бебе.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини.
При шофиране или работа с машини трябва да се има предвид, че замайване или сънливост може да се появи при антихипертензивна терапия, по-специално при започване на лечението или когато дозата се увеличава.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Ranlozar Plus tabl. film 100 mg/25 mg x 10; x 20; x 28; x 30; x 56; x 98; x 100/
Нежеланите реакции по-долу са класифицирани според системно-органни класове и честота в съответствие със следните означения:
Много чести((>1/10)
Чести (>1/100 до <1 /10)
Нечести (>1/1 000 до<(>1/100)
Редки (>1/10 000 до<(>1/1 000)
Много редки (<1/10 000)
Не известни (не могат да бъде оценени от наличните данни)
В клинични проучвания с комбинирана таблетка лосартан калий и хидрохлоротиазид, не се наблюдават нежелани лекарствени реакции, характерни за тази комбинация. Нежеланите реакции са били ограничени до онези, които са били съобщени преди това за лосартан калий и/ или хидрохлоротиазид.
При контролирани клинични проучвания за есенциална хипертония, виенето на свят е единствената нежелана реакция, която е била съобщена като лекарствено-свързана, която възниква с честота по-голяма от плацебо при 1% или повече от пациентите, лекувани с лосартан и хидрохлоротиазид.
В допълнение следните нежелани реакции са докладвани след пускането на продукта на пазара, както следва:
Хепато-билиарни нарушения
Редки: Хепатит
Изследвания
Редки: Хиперкалиемия, повишаване на ALT
Допълнителни нежелани събития, които са били наблюдавани с един от отделните компоненти и могат да бъдат потенциални нежелани събития с лосартан калий/ хидрохлоротиазид, са следните:
Лосартан
Нарушения на кръвта и лимфната система
Нечести: Анемия, Henoch-Schonlein пурпура, екхимоза, хемолиза
Нарушения на имунната система
Редки: анафилактична реакция, ангиоедем, уртикария
Нарушения на метаболизма и храненето
Нечести: Анорексия, подагра
Психични нарушения
Чести: Безсъние
Нечести: Тревожност, тревожно разстройство, паническо разстройство, объркване, депресия, необичайни сънища, нарушение на съня, сънливост, нарушения на паметта
Нарушения на нервната система
Чести: главоболие, виене на свят
Нечести: нервност, парестезии, периферна невропатия, тремор, мигрена, синкоп
Нарушения на очите
Нечести: замъглено зрение, парене / смъдене в очите, конюнктивит, намаляване на зрителната острота
Нарушения на ухото и лабиринта
Нечести: Световъртеж, шум в ушите
Сърдечни нарушения
Нечести: хипотония, ортостатична хипотония, стерналгия, ангина пекторис,II-ра степен AV-блок, мозъчно-съдови инциденти, миокарден инфаркт, сърцебиене, аритмия (предсърдни фибрилации, синусова брадикардия, тахикардия, вентрикуларна тахикардия, камерно мъждене)
Съдови нарушения
Нечести: Васкулит
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Чести: кашлица, инфекция на горните дихателни пътища, запушване на носа, синузит, нарушения в синусите
Нечести: фарингеален дискомфорт, фарингити, ларингити, задух, бронхит, епистаксис, ринит, респираторни нарушения
Стомашно-чревни нарушения
Чести: коремна болка, гадене, диария, диспепсия
Нечести: запек, зъбна болка, сухота в устата, газове, гастрит, повръщане
Хепато-билиарни нарушения
Не е известно: аномалии в чернодробната функция
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Нечести: алопеция, дерматит, суха кожа, еритема, зачервяване на лицето, фоточувствителност, сърбеж, обрив, уртикария, изпотяване
Мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Чести: мускулни крампи, болка в гърба, болка в крака, миалгия
Нечести: болка в ръката, подуване на ставите, болки в коляното, мускулно-скелетни болки, болки в раменете, скованост, болки в ставите, артрит, коксалгия, фибромиалгия, мускулна слабост.
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Нечести: никтурия, често уриниране, инфекция на пикочните пътища
Нарушения на репродуктивната система и гърдата
Нечести: намалено либидо, импотентност
Общи нарушения и ефекти на мястото
Чести: астения, умора, болка в гърдите
Нечести: оток на лицето, повишена температура
Изследвания
Чести: хиперкалиемия, леко намаление на хематокрита и хемоглобина
Нечести: леко увеличение на серумните нива на уреята и креатинина
Много редки: увеличаване на чернодробни ензими и билирубин.
Хидрохлоротиазид
Нарушения на кръвта и лимфната система
Нечести: агранулоцитоза, апластична анемия, хемолитична анемия, левкопения, пурпура, тромбоцитопения
Нарушения на имунната система
Редки: анафилактична реакция
Нарушения на метаболизма и храненето
Нечести: анорексия, хипергликемия, хиперурикемия, хипокалиемия, хипонатриемия
Психични нарушения
Нечести: безсъние
Нарушения на нервната система Чести: цефалгия
Нарушения на очите
Нечести: преходно замъглено виждане, ксантопсия
Съдови нарушения
Нечести: некротичен ангиит (васкулит, кожен васкулит)
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Нечести: респираторен дистрес, включително пневмонит и белодробен оток
Стомашно-чревни нарушения
Нечести: сиалоаденит, спазми, стомашно дразнене, гадене, повръщане, диария, запек
Хепато-билиарни нарушения
Нечести: иктер (интрахепатална холестаза), панкреатит
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Нечести: фоточувствителност, уртикария, токсична епидермална некролиза
Мускулно-скелетна система и съединителната тъкан
Нечести: Мускулни крампи
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Нечести: Глюкозурия, интерстициален нефрит, бъбречна дисфункция, бъбречна недостатъчност
Общи нарушения и ефекти на мястото
Нечести: Висока температура, виене на свят
4.9 Предозиране
Няма специфична информация за лечение при предозиране с лосартан калий/ хидрохлоротиазид. Лечението е симптоматично и поддържащо. Лечението с лосартан калий/ хидрохлоротиазид трябва да се прекрати и пациентът да се наблюдава внимателно. Предложените мерки включват предизвикване на повръщане, ако продуктът е погълнат наскоро, и корекция на дехидратацията, електролитния дисбаланс, чернодробната кома и хипотонията с установените процедури. Ако се очаква да възникне симптоматична хипотония, трябва да се осигури поддържащо лечение.
Нито лосартан, нито активният метаболит може да бъде отстранен чрез хемодиализа.
Лосартан
На разположение са ограничени данни по отношение на предозиране при хора. Най-вероятната проява на предозиране би била хипотония и тахикардия; брадикардия може да настъпи при парасимпатичната (вагусова) стимулация.
Хидрохлоротиазид
Най-честите признаци и симптоми са тези, предизвикани от недостиг на електролити (хипокалиемия, хипохлоремия, хипонатриемия) и дехидратация, в резултат на прекомерната диуреза. Ако се приложи дигиталис, хипокалиемията може да изостри някои сърдечни аритмии.
Степента, до която хидрохлортиазид се отделя чрез хемодиализа не е установена.
5.ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: ангиотензин II антагонисти и диуретици
АТС код: C09DA01
Лосартан и хидрохлоротиазид
Компонентите на лосартан калий/ хидрохлоротиазид са показали, че имат адитивен ефект върху кръвното налягане, намалявайки го в по-голяма степен, отколкото всеки от компонентите по отделно. Счита се, че този ефект е резултат от сполучливото действие на двата компонента. Освен това, в резултат на диуретичния си ефект, хидрохлоротиазид увеличава плазмената активност на ренина, увеличава секрецията на алдостерон, намалява серумния калий и увеличава нивата на ангиотензин II. Приемът на лосартан блокира всички физиологични действия на ангиотензин II и чрез инхибиране на алдостерон може да предизвика намаляване на загубата на калий, свързана с диуретика.
Доказано е, че лосартан има лек и преходен урикозуричен ефект.
Доказано е, че хидрохлортиазид причинява умерено повишение на пикочната киселина, комбинацията от лосартан и хидрохлоротиазид води до отслабване на диуретик-индуцираната хиперурикемия.
Антихипертензивният ефект на лосартан калий/ хидрохлортиазид се поддържа за период от 24 часа. В клинични проучвания с продължителност най-малко една година, се отчита, че антихипертензивният ефект се запазва при продължаване на лечението. Въпреки значителното понижаване на кръвното налягане, приема на лосартан калий/ хидрохлортиазид няма клинично значим ефект върху сърдечната честота. В клинични проучвания, след 12-седмично лечение с лосартан 50 mg/ хидрохлортиазид 12.5mg в седнало положение диастолното артериално налягане е било намалено средно с до 13.2 mm Hg.
Лосартан калий/ хидрохлортиазид е ефективен при понижаване на кръвното налягане при мъже и жени, черната раса и нечерна раса и по-млади (<65 години) и по-възрастни (>65 години) пациенти и е ефективен при всички степени на хипертония.
Лосартан
Лосартан е синтетично получен перорален ангиотензин-II рецепторен (тип ATl) антагонист. Ангиотензин II, мощен вазоконстриктор, е основният активен хормон на ренин-ангиотензиновата система и важен фактор, определящ патологичната хипертония. Ангиотензин II се свързва с ATl рецептора, намиращ се в много тъкани (напр. гладката мускулатура на съдовете, надбъбречна жлеза, бъбреците и сърцето) и предизвиква няколко важни биологични действия, включващи вазоконстрикция и освобождаване на алдостерон. Ангиотензин II също така стимулира пролиферацията на гладко-мускулни клетки. Лосартан селективно блокира AT1 рецептора. Ин витро и ин виво лосартан и неговият фармакологично активен метаболит -карбоксилна киселина Е-3174 потискат всички физиологични действия на ангиотензин II, независимо от източника или пътя на синтез.
Лосартан не притежава действието на агонист и не повлиява или блокира рецептори на други хормони или йонни канали важни за сърдечно-съдовата регулация. Освен това, лосартан не инхибира ACE (киназа II), ензим който разгражда брадикинина. Следователно, по този начин не води до увеличение на брадикинин-медиирани нежелани лекарствени реакции.
По време на употребата на лосартан, отстраняването на ангиотензин-II отрицателната обратна връзка върху секрецията на ренин, води до повишаване на активността на плазмения ренин (ПРА). Повишаването на ПРА води до повишаване на ангиотензин II в плазмата. Въпреки това, повишаването на антихипертензивното действие и потискането на плазмения алдостерон са запазени, което показва ефективна ангиотензин-II рецепторна блокада. След прекъсване на приема на лосартан, ПРА стойностите на ангиотензин II падат до изходните стойности в рамките на 3 дни.
Както лосартан, така и основният му активен метаболит имат много по-голям афинитет към АТ1 рецептора, отколкото към АТ2 рецептора. Според телесната маса, активният метаболит е 10 - до 40-пъти по-активен.
В едно проучване, специално предназначено за оценка на честотата на кашлица при пациенти, лекувани с лосартан, в сравнение с пациентите, лекувани с ACE -инхибитори, появата на кашлица, отчетена при пациентите, получаващи лосартан или хидрохлортиазид е подобна и е значително по-малка в сравнение с тази при пациентите, лекувани с ACE -инхибитор .Освен това, в един цялостен анализ на 16 двойно-слепи клинични проучвания при 4131 пациенти , честотата на спонтанно съобщената кашлица при пациенти, лекувани с лосартан е подобна (3,1%) с тази на пациентите ,лекувани с плацебо (2,6%) или хидрохлоротиазид (4,1%) ,докато честотата при ACE-инхибитори е била 8,8%.
При лица без диабет, пациенти с хипертония и протеинурия, приема на лосартан калий значително намалява протеинурията, частична екскрецията на албумин и IgG. Лосартан поддържа скоростта на гломерулната филтрация и намалява филтрационната фракция. Като цяло, лосартан води до понижаване на пикочната киселина (обикновено <0.4mg/dL), което е постоянен ефект при продължително лечение.
Лосартан няма ефект върху автономните рефлекси и няма продължителен ефект върху плазменият норадреналин.
При пациенти с левокамерна недостатъчност, 25 mg и 50 mg дози от лосартан, водят до положителни хемодинамични и неврохормонални ефекти, характеризиращи се с увеличение на сърдечния индекс и намалява налягането в белодробните капиляри, системното съдово съпротивление, основното системно артериално налягане и сърдечната честота и намаляване на на циркулиращите нива на алдостерон и норепинефрин. Появата на хипотония при пациенти със сърдечна недостатъчност е дозо-зависима.
Проучвания при хипертония
При контролирани клинични проучвания на пациенти с лека до умерена есенциална хипертония, получаващи лосартан веднъж дневно се постига статистически значимо намаляване на систоличното и диастоличното налягане. Измерването на най- ниски стойности на кръвното налягане (24 часа след дозата), в сравнение с максимални стойности (5- 6 часа след дозата), показва относително плавна редукция на кръвното налягане за период от 24 часа; запазва се естествения циркаден ритъм. Редукцията на кръвното налягане към края на интервала между дозите е била, приблизително, 70- 80 % от ефекта, наблюдаван 5- 6 часа след прилагане на дозите.
Прекратяването на лосартан калий при хипертонични пациенти не води до рязко покачване на кръвното налягане (rebound). Въпреки значителното понижаване на кръвното налягане, лосартан няма клинично значим ефект върху сърдечната честота.
Лосартан е еднакво ефективен при мъже и жени, както по- млади (под 65 години), така и при хора в напреднала възраст.
LIFE-Проучване
Проучването [LIFE]- Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension е рандомизирано, тройно-сляпо, активно контрилирано проучване при 9193 пациенти с хипертония, с ЕКГ- доказана лявокамерна хипертрофия, на 55 до 80 годишна възраст. Пациентите били случайно разпределени на такива, приемащи един път дневно 50 mg лосартан калий или един път дневно 50 mg атенолол. Ако целевото кръвно налягане (< 140/90 mmHg) не се достига, първи се прилага хидрохлортиазид (12.5 mg) и ако има нужда, дозата на лосартан калий или атенолол се повишава на 100 mg веднъж дневно. Други антихипертензивни продукти, с изключение на АСЕ-инхибитори, ангиотензин II антагонисти или бета-блокери се добавят, ако се налага достигане на целевото кръвно налягане. Средната продължителност на проследяването е била 4.8 години.
Основната цел била отчитането на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност, измерени чрез общия риск от сърдечносъдова смърт, инсулт или миокарден инфаркт. Кръвното налягане било значително понижено до едни и същи нива в двете целеви групи. Лечението с лосартан калий дава намаляване на риска с 13.0% ( р=0.021, 95 % доверителен интервал 0.77- 0.98) сравнено с атенолол при пациенти, достигнали първичната целева точка. Това основно било обяснено с намаляване на инцидентите от инсулт. Лечението с лосартан калий намалява риска от инсулт с 25%, сравнено с атенолол (р=0.001 95% доверителен интервал 0.63-0.89). Нивата на сърдечносъдовата смърт и миокардния инфаркт нямали значителна разлика в изследваните групи.
Хидрохлоротиазид
Хидрохлоротиазид е тиазиден диуретик. Механизмът на антихипертензивния ефект на тиазидните диуретици не е напълно изяснен. Тиазидите влияят върху механизма на тубулна реабсорбция на електролитите, пряко увеличават отделянето на натрий и хлориди в приблизително еквивалентни количества. Диуретичното действие на хидрохлортиазид води до намаляване на плазмения обем, увеличаване активността на плазмения ренин и увеличаване секрецията на алдостерон с последващо увеличено отделяне на калий и бикарбонати, и намаляване нивата на серумния калий. Ренин-алдостероновата връзка се осъществява от ангиотензин II и следователно едновременното приложение на ангиотензин- II рецепторен антагонист е с тенденция за обръщане на загубата на калий, свързана с тиазидните диуретици. След перорална употреба, диуреза започва в рамките на 2 часа, достига пикове около 4 час и продължава около 6 до 12 часа и антихипертензивният ефект продължава до 24 часа.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Лосартан:
След перорално приложение лосартан калий се абсорбира добре и се метаболизира, като при първо преминаване през черния дроб, се формира активния метаболит карбоксилна киселина и други неактивни метаболити. Системната бионаличност на лосартан таблетки е приблизително 33 %. Средните върхови концентрации на лосартан и активния му метаболит се достигат съответно за 1 и 3-4 часа.
Разпределение
Както лосартан, така и активния му метаболит са в повече от 99 % свързани с плазмените протеини, основно албумини. Обемът на разпределение на лосартан е 34 литра.
Биотрансформация
Около 14% интравенозно или перорално приложената доза лосартан се конвертира в неговия активен метаболит. След перорално или интравенозно приложение на 14С-белязан лосартан калий циркулиращата плазмена радиоактивност се дължи на лосартан и активния му метаболит. Минимално конвертиране на лосартан до активния му метаболит се наблюдава при един процент от изследваните пациенти.
Освен основния метаболит се образуват и неактивни метаболити.
Елиминиране
Лосартан
Плазмният клирънс на лосартан и активния му метаболит е съответно около 600 mL/min и , 50 mL/ min, съответно. Бъбречният клирънс на лосартан и активният му метаболит е около 74 mL/min и 26 mL/min, съответно. Когато лосартан се прилага перорално около 4% от дозата се екскретират непроменени в урината и около 6 % от дозата се ексретират в урината като , активен метаболит. Фармакокинетиката на лосартан и активния му метаболит е линейна при орални дози лосартан калий до 200 mg.
При перорален прием, плазмената концентрация на лосартан и неговия активен метаболит се понижава полиекспоненциално с окончателен плазмен полуживот от около 2 часа и 6-9 часа респективно. При еднодневна доза от 100 mg, нито лосартан, нито активният му метаболит акумулират значително в кръвта.
Както и жлъчната, така и уринарната екскреция допринасят за елиминацията на лосартан и неговите метаболити. При перорална доза/ интравенозна апликация с 14С- белязан лосартан при хора, около 35% /43 % радиоктивност се открива в урината и 58% / 50% във фецеса.
Хидрохлоротиазид
Хидрохлортиазид не се метаболизира или елиминира бързо през бъбреците. Когато плазмените нива се проследят в рамките на 24 часа, се отчита вариране на плазмения полуживот между 5.6 и 14.8 часа. Най-малко 61% от пероралната доза се елиминира непроменена в рамките на 24 часа.
Характеристики при пациентите
Лосартан/ хидрохлортиазид
При пациенти с хипертония в старческа възраст, плазмените концентрации на лосартан и активният му метабилит не се различават особено от тези установени у млади пациенти с хипертония.
Лосартан
При пациенти с лека до умерена алкохолно- индуцирана цироза, плазмените нива на лосартан и активният му метаболит след перорален прием са съответно 5 и 1,7 пъти по- високи, отколкото при млади доброволци.
Нито лосартан, нито активният му метаболит могат да се отстранят от организма чрез хемодиализа.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Предклиничните данни не показват особен риск за хората, базирайки се на конвенционалните фармакологични проучвания на общите генотоксичност и карциногенен потенциал. Токсичност на комбинацията лосартан/хидрохлортиазид е оценена в изследванията за хронична токсичност за срок до шест месеца при кучета и плъхове след перорално приложение и наблюдаваните промени в тези проучвания с комбинацията се дължали главно на лосартана като компонент. Приема на лосартан/ хидрохлортиазид като комбинация предизвиква намаляване на червените кръвни клетки (еритроцити, хемоглобин, хематокрит), повишаване на уреята-И в серума, намаляване на тежестта на сърцето (без хистологична корелация), както и гастроинтестинални промени (лезии на мукозните мембрани, язви, ерозии, хеморагии). Няма доказателства за тератогенност при плъхове или зайци, лекувани с лосартан/ хидрохлортиазид комбинация. Фетална токсичност при плъхове, която се доказват с леко увеличение в ребрата в F1 поколение се наблюдава, когато женските са били лекувани основно преди и по време на бремеността. При наблюдаване на проучвания за употребата на лосартан самостоятелно, нежаните фетални и неонатални реакции са включвали бъбречна токсичност и смърт на плода и се наблюдавали, когато бременните плъхове били лекувани с лосартан/ хидрохлортиазид по време на късната бременност и/ или по време на кърмене
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Интрагрануларни съставки:
Микрокристална целулоза (Е460)
Лактоза, безводна
Прежелатинизирано царевично нишесте
Магнезиев стеарат (Е572)
Екстраглануларни помощни вещества
Микрокристална целулоза (Е460)
Прежелатинизирано царевично нишесте
Магнезиев стеарат (Е572)
Силициев диоксид колоиден безводен
Талк(Е553Ь)
Филмово покритие:
(покритие80W52385 (жълто)):
Поливинилов алкохол (частично хидролизиран)
Титанов диоксид (Е171)
Талк
Лецитин (соя) (Е322)
Хининов жълт алуминиев лак (Е 104)
Ксантанова гума (Е415)
6.2 Несъвместимости
Не е приложимо.
6.3 Срок на годност
3 години
6.4 Специални предпазни мерки при съхранение
Съхранявайте в оригиналната опаковка с цел предпазване от светлина. Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.
6.5 Данни за опаковката
Полиамид алуминий/ Поливинил хлорид/ Алуминий блистер
Опаковки от по: 10/20/28/30/56/98/100 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
RANBAXY UK LIMITED 20 Baiderton Street London WIK 6TL Великобритания
8. HOMEP(A) HA РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
18. 02. 2010
