КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. НАИМЕНОВАНИЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Quetiapine Astra Zeneca/ Кветиапин Астра Зенека
Quetiapine Astra Zeneca 25 mg филмирани таблетки
Quetiapine Astra Zeneca 100 mg филмирани таблетки
Quetiapine Astra Zeneca 200 mg филмирани таблетки
Quetiapine Astra Zeneca 300 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Quetiapine Astra Zeneca 25 mg съдържа 25 mg кветиапин (quetiapine) (като кветиапин фумарат)
Помощно вещество: 18 mg лактоза (безводна) в таблетка
Quetiapine Astra Zeneca 100 mg съдържа 100 mg кветиапин (quetiapine) (като кветиапин фумарат)
Помощно вещество: 20 mg лактоза (безводна) в таблетка
Quetiapine Astra Zeneca 200 mg съдържа 200 mg кветиапин (quetiapine) (като кветиапин фумарат)
Помощно вещество: 39 mg лактоза (безводна) в таблетка
Quetiapine Astra Zeneca 300 mg съдържа 300 mg кветиапин (quetiapine) (като кветиапин фумарат)
Помощно вещество; 59 mg лактоза (безводна) в таблетка
Quetiapine Astra Zeneca комбинирана опаковка съдържа 6 таблетки
Quetiapine Astra Zeneca 25 mg, 3 таблетки
Quetiapine Astra Zeneca 100 mg и 1 таблетка
Quetiapine Astra Zeneca 200 mg
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирани таблетки
Quetiapine Astra Zeneca 25 mg таблетки са с прасковен цвят Quetiapine Astra Zeneca 100 mg таблетки са жълти
Quetiapine Astra Zeneca 200 mg таблетки са бели
Quetiapine Astra Zeneca 300 mg таблетки са бели
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1. Терапевтични показания
Quetiapine Astra Zeneca е показан за лечение на:
Шизофрения. е Биполярно разстройство включително:
• Умерени до тежки манийни епизоди.
• Големи депресивни епизоди.
• Предотвратяване на рецидив от биполярно разстройство (манийни, смесени или депресивни епизоди)
4,2. Дозировка и начин на приложение
Quetiapine Astra Zeneca може да се приема със или без храна.
Възрастни:
За лечение на шизофрения:
За лечение на шизофрения Quetiapine Astra Zeneca трябва да се приема два пъти дневно.
Общата дневна доза за първите четири дни от лечението е 50 mg (1-ви ден), 100 mg (2-ри ден), 200 mg (3-ти ден) и 300 mg (4-ти ден),
След четвъртия ден нататък препоръчваната дневна доза е от 300-450 mg. Тя може да се коригира в зависимост от клиничния отговор и поносимостта на отделния пациент в границите от 150 до 750 mg дневно.
За лечение на манийни епизоди, асоциирани с биполярно разстройство:
За терапия на манийни епизоди, асоциирани с биполярно разстройство Quetiapine Astra Zeneca трябва да се приема два пъти дневно. Общата дневна доза за първите четири дни на лечението е 100 mg (ден 1 -ви), 200 mg (ден 2-ри), 300 mg (ден 3-ти) и 400 mg (ден 4-ти). Последващо коригиране на дозата до 800 mg дневно до ден 6-ти трябва да става чрез увеличение на дозата с не повече от 200 mg на ден.
Дозата може да се коригира в зависимост от клиничния отговор и поносимост на всеки пациент в рамките на 200 mg до 800 mg на ден. Обичайната ефективна доза е в границите от 400 mg до 800 mg на ден.
За лечение на депресивни епизоди при биполярно разстройство:
За лечение на депресивни епизоди при биполярно разстройство Quetiapine Astra Zeneca трябва да се приема веднъж дневно преди лягане. Дневната доза за първите четири дни от терапията е 50 mg (ден 1-ви), 100 mg (ден 2-ри), 200 mg (ден 3-ти) и 300 mg (ден 4-ти). Не са установени по-добри резултати при по-висока доза (600 mg). Quetiapine Astra Zeneca може да се титрира до 400 mg на Ден 5 и до 600 mg до Ден 8.
Демонстрирана е антидепресивна ефикасност при 300 mg и 600 mg дневно, въпреки че не е наблюдавана допълнителна полза при групата на краткосрочна терапия с 600 mg (Вж. Раздел 5.1).
За предотвратяване на рецидиви при биполярно разстройство
За предотвратяване на манийни, депресивни и смесени епизоди при биполярно разстройство, пациентите които са отговорили на лечението с quetiapine трябва да продължат лечението на същата доза. Дозата може да бъде коригирана в зависимост от клиничния отговор и поносимост на всеки пациент, в дозовия диапазон 300 mg до 800 mg на ден, разпределена два пъти дневно.
Пациенти в напреднала възраст:
Както при другите антипсихотици, Quetiapine Astra Zeneca трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти в напреднала възраст, особено в началния период на дозиране. Честотата на титриране на дозата на Quetiapine Astra Zeneca може да е необходимо да става по-бавно, а дневната терапевтична доза да е по-ниска, отколкото при по-млади пациенти. Средният плазмен клиърънс на quetiapine е редуциран с 30 %-50 % при лица в напреднала възраст в сравнение с по-млади пациенти.
Деца и юноши:
Quetiapine AstraZeneca не е показан при деца и подрастващи под 18 години. Данните от четири плацебо-контролирани клинични проучвания са поместени в раздел 4.4, 4.8, 5.1 и 5.2.
Бъбречно увреждане:
Не са необходими корекции на дозата при пациенти с бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане:
Quetiapine се метаболизира значително от черния дроб. Поради това Quetiapine AstraZeneca трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с известно чернодробно увреждане, особено по време на началния период на дозиране. Лечението на пациенти с чернодробно увреждане трябва да започне с 25 mg дневно. Дозата трябва да се повишава е 25 до 50 mg дневно до достигане на ефективната доза, в зависимост от клиничния отговор и поносимостта при отделния пациент.
4.3. Противопоказания
Свръхчувствителност към някоя от съставките на този продукт.
Съпътстващото приложение на инхибитори на цитохром Р450 3А4, каквито са HIV-протеазните инхибитори, азоловите антимикотици, erythromycin, clarithromycin и nefazodone е противопоказано. (Вж. Раздел 4.5 Взаимодействия с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие)
4.4. Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба
Съпътстващо заболяване:
Quetiapine AstraZeneca трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с известно сърдечно-съдово заболяване, мозъчно-съдова болест или други състояния, предразполагащи към хипотония. Quetiapine AstraZeneca може да предизвика ортостатична хипотония, особено по време на началния период на повишаване на дозата и следователно, трябва да се прецени нуждата от намаляване на дозата или по-постепенно титриране на дозата, ако това се случи. Дисфагия (вж, точка 4.8 Нежелани лекарствени реакции) и аспириране са съобщени при употреба на Quetiapine AstraZeneca. Въпреки че не е установена причинно-следствена връзка по отношение на аспирационна пневмония, Seroquel трябва да се използва с внимание при пациенти с риск за аспирационна пневмония.
Гърчове
При контролираните клинични изпитвания не е имало разлика в честотата на поява на гърчове между пациентите, лекувани със Quetiapine AstraZeneca и плацебо. Както при другите антипсихотични средства, препоръчва се повишено внимание при лечение на пациенти с анамнеза за гърчове (Вж. раздел 4.8. Нежелани лекарствени реакции).
Тардивна дискинезия и екстрапирамидни симптоми (ЕПС)
Тардивната дискинезия е еиндром на потенциално необратими, непредизвикани, дискинетични движения, които могат да се развият при пациенти лекувани с антипсихотици, включително и яиейарте. При поява на признаци и симптоми на тардивна дискинезия, трябва да се предвиди понижаване на дозата или спиране на приема на quetiapine. Симптомите на тардивна дискинезия могат да се влошат или дори да се появят отново след прекъсване на лечението (вж. точка 4.8).
В плацебо-контролирани клинични проучвания при възрастни пациенти с шизофрения и биполярна мания, честотата от екстрапирамидни симптоми в препоръчвания дозов диапазон не е по-различна от тази при плацебо. Това предполага, че в сравнение с типичните антипсихотици Quetiapine има по-малък потенциал да предизвиква тардивна дискинезия при пациенти с шизофрения и биполярна мания. В краткосрочни плацебо-контролирани клинични проучвания при възрастни пациенти с биполярна депресия, честотата от ЕПС е по-висока при пациенти лекувани със Quetiapine Astra Zeneca в сравнение с тези на плацебо. (вж. точка 4.8 Нежелани лекарствени реакции за нивата на ЕПС при всички индикации и възрастови групи).
Късна дискинезия
Ако се появят признаци или симптоми на късна дискинезия, трябва да се обмисли намаляване на дозата или преустановяване на Quetiapine Astra Zeneca (Вж. раздел 4.8. Нежелани лекарствени реакции).
Невролептичен малигнен синдром
Невролептичният малигнен синдром се свързва с лечението с антипсихотични лекарства, включително Quetiapine (вж. точка 4.8 Нежелани лекарствени реакции). Клиничните прояви включват хипертермия, променен психичен статус, мускулна ригидност, вегетативна нестабилност и повишена креатинфосфокиназа. В такъв случай Quetiapine Astra Zeneca трябва да се преустанови и да се започне подходящо лечение.
Тежка неутропения:
По време на клинични проучвания със (Quetiapine Astra Zeneca нечесто се съобщава за тежка неутропения (неутрофилен брой <0.5 X 109/L). Повечето случаи на тежка неутропения са наблюдавани в рамките на няколко месеца след започване на терапията със Quetiapine Astra Zeneca. Няма явна зависимост от дозата.
Постмаркетинговият опит сочи, че след прекъсване на терапията със Quetiapine Astra Zeneca левкопенията и/или неутропенията е отзвучала. Възможни рискови фактори за неутропенията включват предшестващ малък брой бели кръвни клетки и анамнеза за лекарствено индуцирана неутропения. Приемът на Quetiapine Astra Zeneca трябва да се преустанови при пациенти с брой на неутрофилите <1.0 X 109/L. Пациентите трябва да се наблюдават за , признаци и симптоми на инфекция, а броя на неутрофилите да се следи (за нарастване над 1.5 X 109/L). (Вж. точка 4.8 Нежелани реакции).
Взаимодействия
Вижте също точка 4.5. Взаимодействия с други лекарствени средства и други форми на взаимодействие.
Съпътстващото приложение на Quetiapine Astra Zeneca с мощни индуктори на чернодробните ензими като carbamazepine или phenytoin значително намалява системната плазмена концентрация на quetiapine, което може да повлияе ефикасността на терапията със Quetiapine Astra Zeneca. При пациенти, получаващи индуктор на чернодробните ензими, започването на терапия със Quetiapine Astra Zeneca трябва да стане само ако лекуващият лекар прецени, че ползата от Quetiapine Astra Zeneca превишава риска от отстраняване на индуктора на чернодробните ензими. Важно е всяка промяна в дозата на индуктора да бъде постепенна и ако е необходимо да се замени с не-индуктор (напр, натриев валпроат).
Хипергликемия
Хипергликемия или екзацербация на съществуващ диабет са докладвани при лечение с quetiapine. Подходящото клинично мониториране е желателно при диабетици и пациенти с рискови фактори за развитие на диабет (вж. също раздел 4,8 Нежелани лекарствени реакции).
Липиди
По време на клинични изпитвания с quetiapine се наблюдава увеличение на триглицеридите и холестерола и понижаване на НDL-холестерола (вж. точка 4.8 Нежелани лекарствени реакции). Променените липидни нива се овладяват както е клинично обосновано.
Удължаване на QТ-интервала
По време на клинични изпитвания и при приложение съобразно кратката характеристика на продукта, приложението на quetiapine не е свързано с персистиращо удължаване на абсолютния QT-интервал. При постмаркетинговия опит, обаче, е наблюдавано удължаване на QT-интервала при предозиране (вж, точка 4.9 Предозиране). Както при другите антипсихотици, циейарте трябва да се прилага с повишено внимание, когато е предписан при пациенти със сърдечно-съдово заболяване или фамилна анамнеза за удължаване на ОТ-интервала. Оиейарте трябва да се прилага с повишено внимание и когато е предписан заедно с лекарства, които увеличават QТ-интервала и съпътстващи невролептици, особено при пациенти с повишен риск за удължаване на QT-интервала, т.е. такива в старческа възраст, със синдром на конгенитално удължен QT-интервал, застойна сърдечна недостатъчност, сърдечна хипертрофия, хипокалиемия или хипомагнезиемия (вж. точка 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие).
Реакции на отнемане
Остри симптоми на отнемане като гадене, повръщане и безсъние са описани след внезапно спиране на антипсихотици, включително и Quetiapine Astra Zeneca. Препоръчва се постепенно спиране на терапията (вж. точка 4.8).
Деца и подрастващи (10 до 17 години)
Quetiapine Astra Zeneca не е показан за употреба при деца и подрастващи (10 до 17 години). Въпреки че не всички нежелани реакции, наблюдавани при възрастни пациенти са наблюдавани в клинични проучвания със Quetiapine Astra Zeneca при деца и подрастващи, специалните предупреждения и специалните предпазни мерки при възрастни трябва да бъдат взети под внимание и при педиатрични пациенти. Освен нежеланите реакции характерни за възрастни пациенти при деца и подрастващи се наблюдават също така промени в артериалното налягане и във функционалните изследвания на щитовидната жлеза, повишаване на теглото и нивата на пролактин (виж раздел 4.8). Дългосрочни данни за безопасност, включително данни за растеж, съзряване и поведенческо развитие след -та седмица от иницииране на лечението със Quetiapine AstraZeneca, не еа наличнипри деца и подрастващи на възраст 10-17 години.
Пациенти в напреднала възраст с психоза свързана с деменция
Quetiapine AstraZeneca не е одобрен за лечение на психоза, свързана с деменция.
Приблизително 3-кратно увеличен риск от мозъчно-съдови нежелани събития е установен при рандомизирани, плацебо контролирани проучвания с някои атипични антипсихотици при популация от дементно болни. Механизмът за този увеличен риск е неизвестен. Увеличеният риск не може да бъде изключен за други антипсихотици или други популации пациенти. Quetiapine AstraZeneca трябва да се използва с внимание при пациенти с рискови фактори за мозъчен инсулт.
При мета-анализ на атипични антипсихотични лекарства, е съобщено, че пациентите в напреднала възраст с психоза, свързана с деменция, са с повишен риск от смърт в сравнение с плацебо. При две 10-седмични плацебо-контролирани проучвания с quetiapine при същата популация пациенти (n=710); средна възраст 83 години (диапазон 56-99 години), рискът от смъртност при третираните със quetiapine пациенти е 5,5 % срещу 3,2 % при плацебо групата. Пациентите в тези проучвания са починали от различни причини, съответстващи на очакванията за тази популация. Тези данни не установяват причинно-следствена връзка между лечението с quetiapine и смъртта при пациенти с деменция в напреднала възраст.
Лактоза
Quetiapine Astra Zeneca таблетки съдържат лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp-лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Допълнителна информация
Данните за Quetiapine AstraZeneca в комбинация с divalproex или lithium при средно тежки до тежки манийни епизоди са ограничени, въпреки че комбинираната терапия е добре толерирана (вж. точки 4.8 и 5.1). Данните показват адитивен ефект през седмица 3. Второто проучване не демонстрира адитивен ефект през седмица 6. Няма налични данни за комбинациите след седмица 6.
4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
С оглед на първичните ефекти върху централната нервна система на quetiapine, Quetiapine AstraZeneca трябва да се прилага с внимание в комбинация с други лекарства с централно действие и с алкохол.
Цитохром Р450 (CYP) ЗА4 е ензим, който е първично отговорен за цитохром Р450 медиирания метаболизъм на quetiapine. В едно проучване за лекарствени взаимодействия на quetiapine при здрави доброволци, едновременното приложение на quetiapine (доза от 25 mg) с ketoconazole, CYP3A4 инхибитор, е довело до 5-8 кратно повишение на AUC на quetiapine. Въз основа на това едновременната употреба на quetiapine с CYP3A4 инхибитори е противопоказано.
Също така не се препоръчва приема на quetiapine със сок от грейпфрут.
При проучване с многократно дозиране при пациенти за оценка на фармакокинетиката на quetiapine, прилаган преди и по време на лечение с carbamazepine (известен индуктор на чернодробни ензими), едновременното приложение на carbamazepine значително е увеличило клирънса на quetiapine. Това увеличение на клирънса е намалило системната експозиция на quetiapine (измерена чрез AUC) до средно 13 % от експозицията при самостоятелно прилагане на quetiapine, въпреки че при някои пациенти е наблюдаван по-голям ефект. В резултат от това взаимодействие, може да възникнат по-ниски плазмени концентрации, което може да засегне ефикасността на терапията със Quetiapine AstraZeneca,
Едновременното приложение на Quetiapine AstraZeneca с Phenytoin (друг индуктор на микрозомалните ензими) предизвиква значително повишение на клирънса на quetiapine с приблизително 450 %. При пациенти, получаващи индуктор на чернодробните ензими, започването на терапия със Quetiapine Astra Zeneca трябва да стане само ако лекарят прецени, че ползата от Quetiapine Astra Zeneca надвишава риска от отстраняване на ензимния индуктор. Важно е всяка промяна на индуктора да е постепенна и ако е необходимо да се замества с не-индуктор (напр. натриев валпроат) (вж. също 4.4. Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба).
Фармакокинетиката на quetiapine не се променя значимо от едновременното приложение на антидепресанта Imipramine (известен CYP 2D6 инхибитор) или fluoxetine (известен CYP ЗА4 и CYP 2D6 инхибитор).
Фармакокинетиката на quetiapine не се променя значимо при едновременно приемане с антипеихотиците risperidone или Haloperidol. Съпътстващото приложение на Quetiapine AstraZeneca и thioridazine е предизвиквало увеличение на клирънсклирънса на quetiapine с приблизително 70 %.
Фармакокинетиката на quetiapine не се променя значимо след едновременно приложение с Cimetidine.
Фармакокинетиката на лития не се променя при едновременно прилагане със Quetiapine Astra Zeneca.
Фармакокинетиката на натриев валпроат и Quetiapine Astra Zeneca не се променят в клинично значима степен, когато са прилагани едновременно.
Съответни проучвания за взаимодействие с най-често прилаганите сърдечносъдови лекарства не са провеждани.
Трябва да се внимава, при едновременнот приложение на quetiapine с лекарства, които предизвикват електролитен дисбаланс или увеличават QT-интервала (вж. точка точка 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба).
4.6. Бременност и кърмене
Безопасността и ефективността на Quetiapine AstraZeneca по време на бременността при човека не са установени. До сега няма индикации за увреждания от тестове при животни, въпреки че не са изследвани възможните ефекти върху феталното око. Поради това по време на бременност Quetiapine AstraZeneca трябва да се употребява само ако ползата оправдава потенциалния риск. При проследяване на бременности, при които е прилаган Quetiapine AstraZeneca са наблюдавани неонатални симптоми на отнемане.
Степента на екскреция на quetiapine в кърмата при човека е неизвестна. Поради това жени, които кърмят, трябва да се съветват да избягват кърменето по време на приема на Quetiapine AstraZeneca.
4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Като се имат предвид първичните ефекти върху централната нервна система, quetiapine може да повлияе дейностите, изискващи психична концентрация. Поради това пациентите трябва да се съветват да не шофират или да не работят с машини до изясняване на индивидуалната им чувствителност.
4.8. Нежелани лекарствени реакции
Най-честите нежелани реакции при Quetiapine AstraZeneca са сомнолентност, световъртеж, сухота в устата, лека астения, запек, тахикардия, ортостатична хипотония и диспепсия.
Както при другите антипсихотични средства, лечението със Quetiapine AstraZeneca може да се съпровожда от синкоп, невролептичен малигнен синдром, левкопения, неутропения и периферни отоци.
Нежеланите лекарствени реакции, свързани с приема на Quetiapine AstraZeneca, са поместени във формат, препоръчан от Council of International Organizations of Medical Sciences - Съвета на Международните Организации за Медицински Науки (CIOMS III Working Group; 1995).
Честотите на нежеланите реакции са степенувани както следва: много чести (>1/10), чести (>1/100, <1/10), нечести (>1/1000, <1/100), редки (>1/10,000, <1/1000) и много редки (<1/10,000).
Нарушения на кръвта и лимфната система
Чести: Левкопения1
Нечести: Еозинофилия
Нарушения на имунната система
Нечести: Свръхчувствителност
Много редки: Анафилактична реакция6
Нарушения на метаболизма и храненето
Чести: Повишен апетит
Много редки: Diabetes Mellitus5'6
Нарушения на нервната система
Много чести: Замаяност4'13, сомнолентност2'13, главоболие
Чести: Синкоп 4'13, Екстрапирамидни симптоми1,14
Нечести: Дизартрия, гърч синдром на неспокойните крака, тардивна дискинезия
Сърдечни нарушения
Чести: Тахикардия4
Нарушения на очите
Чести: Замъглено зрение
Съдови нарушения
Чести: Ортостатична хипотензия4'13
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Чести: Ринит
Стомашно-чревни нарушения
Много чести: Сухота в устата
Чести: Запек, диспепсия
Нечести: Дисфагия9
Хепато-билиарни нарушения,
Редки: Жълтеница6
Много редки: Хепатит6
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Много редки: Ангиоедем6, синдром на Stevens-Johnson6
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата
Редки:Приапизъм Галакторея
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Много чести:Симптоми на отнемане (прекъсване)
Чести:Лека астения, периферен едем, раздразнителност
Редки:Злокачествен невролептичен синдром 1
Проучвания
Много чести:Увеличение в нивата на серумните триглицериди11
Чести:
Нечести:
Увеличение на общия холестерол (предимно LDL холестерола)12
Покачване на теглото15
Понижаване на HDL-холестерола17
Увеличение на серумните трансаминази (ALT, AST)3, понижен брой на неутрофилите7, увеличение на кръвната захар до хипергликемични нива
Повишаване на серумния пролактин Увеличения на гама-GT нивата3
(1) Вж. раздел 4.4 Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба.
(2) Сомнолентност може да се появи по време на първите две седмици на лечение и обикновено изчезва с продължаване на лечението със Quetiapine AstraZeneca.
(3) Асимптоматично повишаване нивото на серумната трансаминаза (ALT, AST) или gamma-GT нива е наблюдавано при някои пациенти на Quetiapine AstraZeneca. Това повишение обикновено е обратимо при продължение на лечението със Quetiapine AstraZeneca.
(4) Както при други антипсихотици с алфа -1 адренергична блокадна активност, Quetiapine AstraZeneca може обичайно да предизвика ортостатична хипотензия, свързана със замайване, тахикардия и при някои пациенти синкоп, особено по време на първоначалното титриране на дозата (Вж. раздел 4.4 Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба)
(5) Екзацербация на предшестващ диабет са съобщавани в много редки случаи
(6) Изчисляването на честотата за тези нежелани реакции е въз основа само на постмаркетинговите данни.
(7) При проучавания с плацебо-контролирана монотерапия при пациенти с първоначален неутрофилен брой >1.5 X 109/L честотата на поява на поне един случай с неутрофилен брой < 1.5 X 109/L е 1.72% при пациенти, лекувани със QUETIAPINE ASTRAZENECA, в сравнение със 0.73% при плацебо. При всички клинични проучвания (плацебо-контролирани, отворени, с активна сравнителна терапия; пациенти с базален неутрофилен брой >1,5 X 109/L) честотата на поява на поне един случай с неутрофилен брой <0.5 X 109/L е 0.21% при пациенти, лекувани със QUETIAPINE ASTRAZENECA, и 0% при плацебо, а честота на случаи с неутрофилен брой >0.5 - <1.0 X 109/L е 0.75% при, у пациенти, лекувани със QUETIAPINE ASTRAZENECA, и 0.11 % при плацебо
(8) Стойности на кръвната захар на гладно >1mg/dL или след хранене >200 mg/dL, отчетени поне веднъж. , (
(9) Увеличение на нивата на дисфагия със QUETIAPINE ASTRAZENECA спрямо плацфбр е наблюдавано само в проучванията при биполярна депресия ' , -
(10) При клинични изпитвания с плацебо-контролирана монотерапия в острата фаза, кои$о . оценяват симптомите на отнемане, сумарната честота на тези симптоми след внезапно»--,.
прекъсване на терапията е 16.0% при quetiapine и 7.3% при плацебо. Общата честота на отеделните нежелани еъбития (като инеомния, замаяност, главоболие, диария, повръщане, световъртеж и раздразнителност) не превишава 6.7% при нито една терапевтична група и обикновено те изчезват след първата седмица от прекъсване на терапията.
(11) Триглицериди >200 mg/dL (>2.258 mmol/L) (пациенти >18 години) или >150 mg/dL (> 1.694 mmol/L) (пациенти <18 години) отчетени поне веднъж
(12) Холестерол >240 mg/dL (£6.2064 mmol/L) (пациенти >18 години) или >200 mg/dL (>5.172 mmol/L) (пациенти <18 години) отчетен поне веднъж
(13) Може да доведе до падане.
(14) Виж текста по-долу.
(15) На базата на >7% увеличаване на телесното тегло спрямо изходните стойности
(16) Нива на пролактин (пациенти >18 години): мъже >20 ug/L; жени >30 ug/L по всяко време
( 17) HDL-холестерол: <40 mg/dL при мъже; <50 mg/dL при жени по всяко време
Случаи на увеличение на QT-интервала, вентрикуларна аритмия, внезапна необяснима смърт, сърдечен арест и torsades de pointes са докладвани много рядко при употребата на невролептици и се счита, че са класови ефекти.
При краткосрочни, плацебо-контролирани клинични изпитвания при шизофрения и биполярна мания сумарната честота на екстрапирамидни симптоми е сходна със тази на плацебо (шизофрения: 7.8 % за quetiapine и 8.0 % за плацебо); биполярна мания: 11.2 % за quetiapine и 11.4 % за плацебо). При краткосрочни, плацебо-контролирани клинични изпитвания при биполярна депресия сумарната честота на екстрапирамидни симптоми е 8.9 % за quetiapine, в сравнение с 3.8% за плацебо, въпреки че честотата на индивидуалните нежелани събития (като акатизия, екстрапирамидално нарушение, тремор, дискинезия, дистония, безпокойство, неволеви мускулни контракции, психомоторна хиперактивност и мускулна ригидност) като цяло са ниски и не надвишават 4% при всяка терапевтична група. При дългосрочни проучвания при шизофрения и биполярно разстройство сумарната честота на възникналите по време на лечението екстрапирамидни симптоми е сходна между quetiapine и плацебо.
Лечението със Quetiapine AstraZeneca е свързано със слабо дозо-зависимо намаление на нивата на тироидните хормони, особено на общия Т4 и свободния Т4. Понижението на общия и свободния Т4 е максимално в първите 2 до 4 седмици от лечението със Quetiapine AstraZeneca без по-нататъшно снижаване в периода на дългосрочно лечение. В почти всички случаи спирането на лечението със Quetiapine AstraZeneca е свързано с обратно развитие на ефектите върху общия и свободен Т4 независимо от продължителността на лечението. По-малки снижения на общия ТЗ и обратим ТЗ са установявани само при по-високи дози. Нивата на TBG не са се променяли и като цяло не са наблюдавани реципрочни повишения в TSH без данни quetiapine да причинява клинично значим хипотиреоидизъм.
Деца и подрастващи (10 до 17 години)
НЛР описани по-горе при възрастни трябва да бъдат взети под внимание и при деца и подрастващи. Следната таблица обобщава нежелните лекарствени 'V' реакции, които се наблюдават по-често при деца и подрастващи (10-17 години) < отколкото при възрастни или НЛР, които не са наблюдавани при възрастни.
Честотите на нежеланите реакции са степенувани както следва: много чести (>1/10), чести (>1/100,<1/10), нечести (>1/1000, <1/100), редки (>1/10,000, <1/1000) и много редки (<1/10,000).
Нарушения на метаболизма и храненето
Много чести:Повишен апетит
Изследвания
Много чести;Повишен пролактин1, повишено артериално налягане2, повишаване на теглото3
Нарушения на нервната система
Много чести:Екстрапирамидни симптоми3
1. Нива на пролактин (пациенти < 18 години): по всяко време мъже >20 ug/L (>869.56 pmol/L); жени > ug/L (>1130.428 pmol/L). При по-малко от 1% от пациентите нивото на пролактин нараства >100 ug/L
2. Въз основа на промени надхвърлящи прага за клинична значимост (адаптирано от Национални институти за здравни критерии) или повишаване >20mmHg за систолното или > 10 mmHg за диастолното артериално налягане по всяко време, в две остри (3-6 седмични) плацебо-контролирани проучвания при деца и подрастващи.
3. Вж текста по-долу.
Повишаване на теглото при деца и подрастващи (възраст 10-17 години) В краткосрочни клинични проучвания при педиатрични пациенти (възраст 10-17 години), средното нарастване на теглото при пациентите третирани със Quetiapine AstraZeneca е 2 kg и при 17% има нарастване на телесното тегло >7%. След -седмично лечение средното нарастване на теглото при пациенти третирани със Quetiapine AstraZeneca е 4.4% и 45% от пациентите имат нарастване на теглото >7%, без корекция спрямо нормалния растеж. За корекция спрямо нормалния растеж през периода от седмици, за измерване на клинично сигнификантна промяна се използва нарастване на индекса на телесната маса с най-малко 0.5% стандартно отклонение спрямо началните стойности; 18.3% от пациентите изпълняват този критерий след -седмична терапия.
Екстрапирамидни симптоми при деца и подрастващи (10 до 17 години) В краткосрочно плацебо-контролирано проучване с монотерапия при подрастващи пациенти (възраст 13-17 години) с шизофрения, общата честота на екстрапирамидни симптоми е 12.9% за Quetiapine AstraZeneca и 5.3% за плацебо, въпреки че честотата на отделните нежелани реакции (акатизия, тремор, хипокинезия, безпокойство, психомоторна хиперактивност, мускулна ригидност, дискинезия) в повечето случаи е ниска и не надвишава 4.1% в нито една от третираните групи. В краткосрочно плацебо-контролирано проучване с монотерапия при деца и подрастващи пациенти (възраст 10-17 години), общата честота на екстрапирамидни симптоми е 3.6% за Quetiapine AstraZeneca и 1.1% за плацебо.
4.9. Предозиране
При клинични проучвания е съобщено за преживяване при остро предозиране до 30 g quetiapine. Повечето пациенти, които са предозирали не съобщават "за нежелани събития или се възстановяват напълно от съобщаваните събития .
При едно клинично проучване се съобщава за случай на смърт след свръхдоза от 13,6 g на самостоятелно приложен quetiapine.
От пост-маркетинговия опит има много редки съобщения за самостоятелно предозиране на quetiapine, които да са довели до смърт или кома.
От постмаркетинговия опит има съобщения за предозиране на quetiapine, което е довело до удължаване на QT-интервала.
Пациенти с предшестващо тежко сърдечно-съдово заболяване са с вероятно повишен риск от ефектите на предозиране (вж. точка 4.4 Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба: Съпътстващи заболявания).
Като цяло, съобщените признаци и симптоми са тези, в резултат от засилване на познатите фармакологични ефекти на лекарството, т.е. сънливост и седация, тахикардия и хипотензия.
Няма специфичен антидот на quetiapine. В случаи на тежки признаци трябва да се има предвид възможността за участие на множество лекарства, като се препоръчват интензивни грижи, включващи установяване и поддържане на свободни дихателни пътища на пациента, осигуряване на адекватно кислородно подаване и вентилация и мониториране и поддържане на сърдечно-съдовата система. Тъй като превенцията на абсорбцията при свръхдоза не е проучена, трябва да се има предвид прилагането на стомашна промивка (ако пациентът е в безсъзнание след интубция) и на активен въглен заедно с лаксатив.
Внимателното лекарско наблюдение и мониториране трябва да продължи до възстановяването на пациента,
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антипсихотици
Терапевтична класификация: N05A Н04
Механизъм на действие
Quetiapine е атипично антипсихотично средство. Quetiapine и активният човешки плазмен метаболит norquetiapine взаимодейства с широк спектър невротрансмиторни рецептори. Quetiapine и norquetiapine показват висок афинитет към мозъчните серотонинови (5HT2) рецептори и допаминовите D1- и D2-рецептори. Предполага се, че тази комбинация на рецепторен антагонизъм с по-висока селективност към 5НТ2 рецептори в сравнение с D2-рецепторите допринася за клиничните антипсихотични свойства и ниския екстрапирамиден нежелан ефект на Quetiapine AstraZeneca спрямо типичните антипсихотици, В допълнение, norquetiapine има висок афинитет към норадреналиновия транспортер (NET) Quetiapine и norquetiapine имат също така и висок афинитет -към хистаминергичните и адренергичните α1-рецептори, с по-нисък афинитет-към адренергичните α2 и серотонин 5НТ1A -рецептори. Quetiapine няма забележим афинитет към холинергичните, мускариновите или бензодиазепиновите рецептори.
5.2.Фармакодинамични свойства
Quetiapine е активен при тестове за антипсихотична активност като условно рефлекторно избягване. Той също така блокира действието на агонисти на допамина, което има поведенчески или електрофизиологичен израз и повишава концетрациите на метаболитите на допамина, неврохимичен индекс на блокадата на D2-допаминовия рецептор.
При предклинични тестове, предвиждащи ЕПС, quetiapine се различава от типичните антипсихотици и има атипичен профил. Quetiapine не продуцира свръхчувствителност на D2-донаминовия рецептор след хронична употреба. Quetiapine предизвиква само слаба каталепсия в дози, ефективно блокиращи допаминовите рецептори. Quetiapine демонстрира селективност към лимбичната система като блокира деполяризацията на мезолимбичните, но не и на нигростриатусни допамин-съдържащи неврони след хронично приложение. Quetiapine показва минимална способност за предизвикване на дистония в сенсибилизирани с халоперидол или при нетретирани с лекарства Cebus маймуни след остро и хронично приложение
Клинична ефективност
Резултатите от три плацебо контролирани клинични изпитвания при пациенти с шизофрения, включително едно, в което дозировката варира от 75 до 750 mg дневно, не показват разлика между Quetiapine AstraZeneca и плацебо по отношение на увеличение на ЕПС или придружаващо лечение с антихолинергици. Плацебо-контролираното проучване, оценяващо фиксирани дози на quetiapine в диапазона от 75 до 750 mg/ден, не даде доказателство за увеличение на ЕПС или употребата на съпровождащи холинергетици.
В четири контролирани проучвания, където се изпитва дозировка на Quetiapine AstraZeneca до 800 mg/ ден за лечение на манийни епизоди при биполярно ефективно разстройство, две от които като монотерапия и две като допълнителна терапия към литий или валпроат, няма разлика между Quetiapine AstraZeneca и плацебо по отношение на случаите на ЕПС или едновременна употреба на антихолинергици.
При плацебо-контролирани проучвания при пациенти в напреднала възраст със свързана с деменцията психоза, рискът от цереброваскуларни инциденти на 100 пациенти за година не е по-висок при лекуваните с quetiapine в сравнение с плацебо.
При лечението на средно тежки до тежки манийни епизоди, монотерапия със Quetiapine AstraZeneca демонстрира много по-висока ефикасност от плацебо за понижаване на манийните симптоми в 3-та и 12-та седмица, при две проучвания. Данните за Quetiapine AstraZeneca в комбинация с divalproex или lithium при средно тежки до тежки манийни епизоди на 3-та и 6-та седмици са ограничени. Данните показват адитивен ефект на 3-та седмица. Второто проучване не демонстрира адитивен ефект на седмица 6. Няма достъпни данни за комбинацията след седмица 6. . Средната доза Quetiapine AstraZeneca в последната седмица при отговорилите на лечението е приблизително 600 mg, и приблизително 85 % от отговорилите, са и дозовата граница между 400 и 800 mg на ден.
При 4 клинични проучвания, включващи пациенти с депресивни епизоди при биполярно I или II разстройство със или без бързо циклиращи епизоди 64% от пациентите, лекувани е яие1:1арте, получават най-малко 50% подобрение в общата оценка по скалата MADRS в сравнение с 46% от пациентите, лекувани с плацебо. Антидепресивният ефект е сигнификантен на ден 8 (седмица 1), Наблюдавани еа по-малко епизоди на мания, възникнала по време на лечение, със Quetiapine Astra Zeneca отколкото при плацебо. Антидепресивният ефект е продължил до 52-ра седмица и Quetiapine Astra Zeneca е намалил риска от възникване на рецидивирашо разстройство на настроението (манийно или депресивно) с 49% (рискът от възникване на разстройство на настроението при quetiapine спрямо плацебо е бил редуциран с 41% за доза от 300 mg и с 55% за доза от 600 mg). Quetiapine превъзхожда плацебо при лечение на симтомите на тревожност, свързани с биполярна депресия, оценено чрез средната промяна от изходно ниво до седмица 8 в общата оценка по скалата НАМ-А.
В две проучвания за профилактика на рецидивите, оценяващи Quetiapine Astra Zeneca в комбинация с тимостабилизатори, при пациенти с манийни, депресивни или смесени епизоди комбинацията с quetiapine е превъзхождала монотерапията с тимоетабилизатори по отношение на удължаване на времето до рецидивиране, на което и да е разстройство на настроението (манийно, смесено или депресивно). Рискът от рецидивиране на събитието е бил редуциран със 70%. Quetiapine Astra Zeneca е прилаган два пъти дневно в доза от 400 mg до 800 mg на ден като комбинирана терапия с литий или валпроат.
Няма повишен риск от суицидно поведение или идеация с quetiapine в сравнение с плацебо при биполярна депресия или при проучвания за профилактика на рецидивирането.
В едно дългосрочно проучване за оценка на предотвратяването на рецидиви при пациенти с манийни, депресивни или смесени епизоди quetipaine превъзхожда плацебо по отношение на увеличаване продължителността на времето до рецидив (маниен, смесен или депресивен) при пациенти с биполярно I разстройство. Ефикасността на quetipaine не се ограничава до специфични подгрупи пациенти (по отношение на възраст, пол, раса, честота на цикличност на епизодите или регион). Понижението на риска е със 74%, 73% и 75% за смесени, манийни и депресивни епизоди. При сравняване на продължително лечение с quetiapine спрямо превключване на литий, резултатите показват, че при пациенти отговорили на остро лечение с quetiapine, превключването на литий не предлага допълнителна полза по отношение предотвратяването на рецидив.
Не е наблюдаван повишени риск от суицидно поведение или мисли с quetiapine в сравнение с плацебо при проучвания за биполярна депресия или предотвратяване на рецидиви.
Клиничните проучвания демонстрираха, че Quetiapine Astra Zeneca е ефективен при шизофрения и мания, когато се дава два пъти дневно, въпреки че quetiapine има фармакокинетичен полуживот от приблизително 7 часа. Това се потвърждава и от данните от позитронно-емисионната томография (ПЕТ), тсоят"6
идентифицира, че за quetiapine има окупиране на 5НТ2- и D2-рецепторите до 12 часа. Сигурността и ефикасността на дози над 800 mg/ден не са оценявани.
Дългосрочната ефикасност на quetiapine за превенция на рецидивите не е проверявана в слепи клинични проучвания. В открити проучвания, при пациенти с шизофрения quetiapine е ефективен за поддържането на клиничното подобрение при продължаване на терапията при пациенти, показали първоначален терапевтичен отговор, което предполага известна дългосрочна ефективност.
Деца и подрастващи (възраст 10 до 17 години)
Ефикасността и безопасността на Quetiapine AstraZeneca е изследвана в 3-седмично плацебо-контролирано проучване за лечение на мания (n=284 пациенти на възраст 10-17 години) и в 6-седмично плацебо-контролирано проучване за лечение на шизофрения (n=222 пациенти на възраст 13-17 години). Лечението със Quetiapine AstraZeneca започва с доза от 50пщ/дн, която на 2-я ден е повишена до 100 mg/дн, с последващо титриране с нарастване от 100 mg/дн до таргетната доза (мания 400-600 mg/дн; шизофрения 400-800 mg/дн), разпределена в два или три приема дневно. Открито -седмично удължаване на острите проучвания (n=380 пациенти), с приложение на Quetiapine Astra Zeneca в доза 400-800 mg/дн осигурява допълнителни данни по отношение на безопасността. Съобщава се за повишаване на артериалното налягане при деца и подрастващи и за повишаване на апетита, наддаване на тегло, екстрапирамидни симптоми и повишаване на серумния пролактин, с по-висока честота при деца и подрастващи в сравнение с възрастни пациенти (вж. точки 4.4 и 4.8)
5.3. Фармакокинетични свойства
Quetiapine се резорбира добре и се метаболизира в голяма степен след перорално приложение. Quetiapine се свързва с плазмените протеини около 83 %. Равновесните пикови моларни концентрации на активния метаболит на norquetiapine са 35 % от тези, наблюдавани за quetiapine. Фармакокинетиките на quetiapine и norquetiapine са линейни в рамките на одобрения дозов диапазон, Кинетиката на quetiapine не се различава при мъже и жени. Елиминационният полуживот на norquetiapine и quetiapine е приблизително 7 и 12 часа, респективно.
Средният клирънс на quetiapine при лица в напреднала възраст е приблизително с 30 % до 50 % по-нисък от този при възрастните между 18 до 65 години.
Средният плазмен клирънс на quetiapine се намалява приблизително с 25 % при лица с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 ml/min/1.73 m2), но индивидуалните стойности на клирънса са в граници при нормални лица. Средната моларна дозова фракция на свободния quetiapine и активния човешки плазмен метаболит norquetiapine е < 5 %, екскретирани в урината.
Quetiapine се подлага на значителен метаболизъм в черния дроб, като на изходното съединение се падат под 5 % от непроменения лекарствен препарат в урината или фекалиите след въвеждане на белязан quetiapine. Приблизително 70 % от радиоактивността се екскретира с урината и 21 % с фекалиите. Средният плазмен клирънс на quetiapine намалява с приблизително 25 % при лица е установено чернодробно увреждане (стабилна алкохолна цироза). Тъй като quetiapine се метаболизира екстензивно в черния дроб, се очакват увеличени плазмени нива при популация с увреден черен дроб. При тези пациенти може да се наложи коригиране на дозата (вж. точка 4.2 Дозировка и начин на приложение).
Проучванията in vitro са установили, че CYP3A4 е основният ензим, отговорен за цитохром Р450 медиирания метаболизъм на quetiapine. Norquetiapine е първично формиран и елиминиран през CYP3A4.
Доказано е, че quetiapine и няколко негови метаболити (вкл. norquetiapine) са слаби инхибитори на активността на човешките цитохром Р450 1А2, 2С9,2С19, 2D6 и ЗА4, но само в концентрации поне 5 до 50 пъти по-високи от тези, наблюдавани при препоръчваната дневна доза за човека от 300 до 800 mg дневно. Въз основа на тези резултати in vitro, малко вероятно е едновременното приложение на quetiapine с други лекарства да доведе до клинически значимо лекарствено инхибиране на цитохром Р450 медиирания метаболизъм на другото лекарство. От проучвания при животни се установява, че quetiapine може да индуцира цитохром Р450 ензимите. Въпреки това, в проучване за специфични лекарствени взаимодействия при психотични пациенти, не се откри нарастване на цитохром Р450 активността след прием на quetiapine.
Деца и подрастващи (възраст 10 до 17 години)
При стационарна концентрация, фармакокинетиката на изходното съединение при деца и подрастващи (10-17 години) е сходна на тази при възрастни, докато AUC и Сmах на активния метаболит, е по-висока при деца и подрастващи, отколкото при възрастни, съответно 45% и 31%. Обаче, при корекция спрямо теглото, AUC и Сmах на изходното съединение при деца и подрастващи е по-ниско отколкото при възрастни, съответно 41% и 39%, докато фармакокинетиката на метаболита norquetiapine е сходна.
5.3. Предклинични данни за безопасност
Няма данни за генотоксичност в серии от in vitro и in vivo проучвания за генотоксичност. При лабораторни животни, изложени на клинично значими нива на експозиция , бяха наблюдавани следните девиации, които все още не са потвърдени в дългосрочно клинично проучване:
При плъхове бе наблюдавана депозиция на пигмент в щитовидната жлеза; при маймуни cynomolgus - хипертрофия на фоликуларните клетки, понижаване на плазмените ТЗ нива, понижаване на концентрацията на хемоглобина и броя на червени и бели кръвни клетки; при кучета - помътняване на лещата и катаракта. Въз основа на тези находки ползата от лечението с quetiapine трябва да бъде балансирана спрямо рисковете за безопасност на пациента.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощните вещества:
Сърцевина:
Микрокристална целулоза
Натриев цитрат
Лактоза монохидрат
Магнезиев стеарат
Хипромелоза
Обвивка:
Хипромелоза
Мактрогол 400
Титанов диоксид (Е171)
Железен оксид, жълт (Е 172) (25 mg, 100 mg таблетки)
Железен оксид, червен (Е 172) (25 mg таблетки)
6.2. Несъвместимости
Не са известни.
6.3. Срок на годност
3 години.
6.4. Специални предпазни мерки при съхранение
Да се съхранява под 30°С.
6.5. Естество и съдържание на опаковката
РVС/Aluminium блистери
Таблетки Съдържание на 1 Блистери опаковка
25 mg, 100 mg, 200 mg 60 таблетки 6 блистера от 10 таблетки
или 300 mg таблетки
Комбинирана опаковка 10 таблетки 1 блистер от 6 х 25 mg, 3 х 100 mg и 1 х 200 mg таблетки
6.6. Указания за употреба / работа с препарата
Няма специални изисквания
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
AstraZeneca Pharmaceuticals АВ
S-151 85 S6dertulje
Швеция
8. НОМЕР НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Quetiapine AstraZeneca 25 mg: 9900253
Quetiapine AstraZeneca 100 mg: 9900257
Quetiapine AstraZeneca 200 mg: 9900258
Quetiapine AstraZeneca 300 mg: 20050190
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА/ ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО
1999-08-16/2005-04-04
10. ДАТА НА ЧАСТИЧНА АКТУАЛИЗАЦИЯ НА ТЕКСТА
2009-07-10
