Olstadryn tabl. film. 10 mg x 7; x 10; x 28; x 30; x 50; x 56; x 60; x 84; x 112/Олстадрин
Original PDF
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Olstadryn tabl. film. 10 mg x 7; x 10; x 28; x 30; x 50; x 56; x 60; x 84; x 112/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Олстадрин 5 mg филмирани таблетки
Олстадрин 10 mg филмирани таблетки
Olstadryn 5 mg film-coated tablets
Olstadryn 10 mg film-coated tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка 5 и 10 mg оланзапин.
Помощни вещества:
Всяка филмирана таблетка Олстадрин 5 mg съдържа 116,6 mg лактоза, безводна и ОД 28 mg соев лецитин (Е322).
Всяка филмирани таблетки Олстадрин 10 mg съдържа 233,2 mg лактоза, безводна и 0,256 mg соев лецитин.
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Olstadryn tabl. film. 10 mg x 7; x 10; x 28; x 30; x 50; x 56; x 60; x 84; x 112/
Филмирани таблетки.
Олстадрин 5 mg филмирани таблетки: Бели, кръгли, двойноизпъкнали таблетки с диаметър 8 mm и означение "O1" от едната страна.
Олстадрин 10 mg филмирани таблетки: Бели, кръгли, двойноизпъкнали таблетки с диаметър 10 mm и означение "O3" от едната страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Възрастни
Оланзапин е показан за лечение на шизофрения.
Оланзапин е ефективен за поддържане на клиничното подобрение по време на продължително лечение при пациенти, показали начален терапевтичен отговор.
Оланзапин е показан за лечение на умерени до тежки манийни епизоди.
Оланзапин е показан за профилактика на рецидив -на маниен епизод при пациенти с биполярно разстройство, при които по време на маниен епизод е бил постигнат клиничен отговор с оланзапин (вж. точка 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Възрастни:
Шизофрения:
Препоръчваната начална доза оланзапин е 10mg/дневно.
Маниен епизод:
Началната доза е 15 mg като еднократна дневна доза при монотерапия или 10 дневно при комбинирано лечение (вж. точка 5.1.)
Профилактика на рецидив на биполярно разстройство:
Препоръчваната начална доза е 10 mg/дневно. При пациенти, които са получавали оланзапин за лечение на маниен епизод, за предотвратяване на рецидив се препоръчва продължаване на терапията със същата доза. При появата на нов епизод на мания, смесен епизод или епизод на депресия, лечението с оланзапин трябва да продължи (с оптимизиране на дозата, ако е необходимо), с допълнително лечение на симптомите на разстройство на настроението, ако е клинично показано.
По време на лечението на шизофрения, маниен епизод и при профилактика на рецидиви на биполярно разстройство, дневната доза може да бъде коригирана постепенно на базата на индивидуалното клинично състояние, в рамките на 5-20 mg/дневно. Повишаване на дозата до нива над препоръчваната начална доза се препоръчва, само след съответна клинична преоценка и трябва да става най-общо през интервали не по-малки от 24 часа.
Оланзапин може да се приема без връзка с храненето, тъй като абсорбцията не се повлиява от храната. При преустановяване приема на оланзапин трябва да се има предвид постепенното намаляване на дозата.
Деца и юноши
Оланзапин не се препоръчва за употреба при деца и юноши под 18 години поради липса- -на данни за безопасност и ефикасност. При краткосрочни клинични проучвания проведени при юноши е доказано, че повишаването на теглото и промените в нивата на пролактина и липидите в кръвта е изразено в по-голяма степен при тях, отколкото при възрастни (вижте точка 4.4,4.8, 5.1 и 5.2).
Пациенти в старческа възраст:
Обикновено не се препоръчва по-ниска от обичайната начална доза (5 mg/дневно), но такава доза може да се има предвид при пациенти на и над 65 години, тогава, когато клиничните фактори го налагат (вж. също точка 4.4).
Пациенти с бъбречно и/или чернодробно увреждане:
при такива пациенти трябва да се има предвид по-ниска начална доза (5mg. В случаи на умерена чернодробна недостатъчност (цироза, Child-Pugh клас А или В), началната доза трябва да бъде 5 mg и да се увеличава с повишено внимание.
Пол:
Началната доза и дозовият интервал обикновено не е необходимо да се променят при жени, спрямо тези при мъже.
Пушачи:
Началната доза и дозовият интервал обикновеноне е необходимо да се променят при непушачи, спрямо тези при пушачи.
Когато е налице повече от един забавящ метаболизма фактор (женски пол, старческа възраст, непушач), трябва да се има предвид намаляване на началната доза. При тези пациенти повишаването на дозата, когато е необходимо, трябва да става постепенно.
4.3 Противопоказания/Olstadryn tabl. film. 10 mg x 7; x 10; x 28; x 30; x 50; x 56; x 60; x 84; x 112/
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. Пациенти, при които е известно, че има риск от появата на глаукома със затворен ъгъл.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
По време на лечение с антипсихотици, подобрението в клиничното състояние на пациента може да отнеме от няколко дни до няколко седмици. През този период пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани.
Психоза, с вързана с деменция и/или поведенчески нарушения
Оланзапин не е показан за лечение на психоза, свързана с деменция и/или поведенчески нарушения и не се препоръчва за употреба при тази специфична група пациенти, поради увеличаване на смъртността и риска от мозъчно-съдови инциденти. В плацебо-контролирани клинични проучвания (продължителност 6-12 седмици) при пациенти в напреднала възраст (средна възраст 78 години) с психоза, свързана с деменция и/или поведенчески нарушения, е наблюдавано 2-кратно увеличение на смъртността при пациентите, лекувани с оланзапин, в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо (съответно 3,5 % спрямо 1,5%). По-високата смъртност не е била свързана с дозата на оланзапин (средна дневна доза 4,4 mg) или продължителността на лечението. Рисковите фактори, които може да предразположат тази популация пациенти към увеличена смъртност, включват възраст >65 години, дисфагия, седиране, лошо хранене и дехидратация, белодробни заболявания (напр. пневмония с или без аспирация) или едновременна употреба на бензодиазепини. Въпреки това, честотата на смъртните случаи
е била по-висока при пациентите, лекувани с оланзапин в сравнение с тези на плацебо, независимо от тези рискови фактори.
В същите клинични проучвания има съобщения за мозъчно-съдови нежелани събития (МОК), напр. инсулт, преходно исхемично нарушение), включително и с фатален изход. Наблюдавано е 3-кратно увеличаване на МСНС при пациенти, лекувани с оланзапин в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо (съответно 1,3 % спрямо 0,4%). Всички пациенти, лекувани с оланзапин или плацебо при които са наблюдавани МСНС, са имали предшестващи рискови фактори. Възраст>75 години и съдов/смесен тип деменция са били идентифицирани като рискови фактори за МСНС във връзка с лечението с оланзапин. В тези проучвания не е установена ефикасността на оланзапин.
Болест на Паркинсон
Не се препоръчва употребата на оланзапин при лечение на психози, свързани
с допаминови агонисти при пациенти с болестта на Паркинсон. В клинични проучвания,
влошаване на паркинсоновата симптоматика и халюцинации са докладвани
много често и по-често в сравнение с плацебо, като оланзапин не е показал по-голяма
ефективност, спрямо плацебо по отношение на лечението на лсихотичните симптоми (вж.
също точка 4.8. Нежелани лекарствени реакции). В тези проучвания, пациентите,
първоначално е трябвало да бъдат стабилизирани с най-ниската ефективна доза анти-
паркинсоново лечение (допаминов агонист) и да останат на същото антипаркинсонов
лекарствен продукт и дозировка по време на проучването. Лечението с оланзапин
е започнато с доза 2,5 mg/ден и титрирано до максимум 15 mg/ден по преценка на
изследователя.
Невролептичен малигнен синдром
Невролептичен малигнен синдром (NMS) е потенциално животозастрашаващо състояние, свързано с лечението с антипсихотици. Рядко са докладвани случаи на NMS, свързани с приема на оланзапин. Клиничните прояви на NMS са хиперпирексия, мускулна ригидност. нарушения в мисловния процес, прояви на нарушения във вегетативната нервна система (неправилен пулс или промени в артериалното налягане, тахикардия, изпотявания и сърдечни аритмии). Допълнителните прояви може да включват повишение на креатин фосфокиназата, миоглобинурия (рабдомиолиза) и остра бъбречна недостатъчност. Ако пациентът развие признаци и симптоми показателни за NMS или наличието на неясно състояние с висока температура, без други клинични прояви на NMS, приемът на всички антипсихотични лекарствени продукти, включително и оланзапин трябва да бъде преустановен.
Хипергликемия и диабет
Много рядко е докладвана хипергликемия и/или поява или декомпенсация на диабет понякога съчетан с кетоацидоза или кома, включително и случаи с фатален изход (вижте точка 4.8). В някои от случаите е докладвано предшестващо повишаване на теглото, което може да бъде предразполагащ фактор. Препоръчва се съответно клинично проследяване, особено при пациенти с диабет и пациенти с рискови фактори за развитието на захарен диабет, за които е препоръчителен редовен контрол на кръвната глюкоза.
Промени в липидните показатели
Нежелани промени в серумните нива на лишщите са наблюдавани при пациенти, лекувани с оланзапин в плацебо контролирани клинични проучвания (вижточка 4.8). Липидниге нарушения трябва да се лекуват съгласно клиничната практика, особено при пациенти с дислипедимии и при пациенти с рискови фактори за развитие на липидни нарушения.
Антихолинергична активност
Въпреки че, при ш виптро проучванията оланзапин показва ангихолинергична активност, опитът от клиничните проучвания, показва ниска честота на подобни случаи. Тъй като клиничният опит с оланзапин при пациенти със съпътстващи заболявания е ограничен, препоръчва се той да бъде предписван с повишено внимание на пациентите с хипертрофия на простатата или паралитичен илеус и подобни състояния.
Чернодробна функция
Често е наблюдавано преходно, безсимптомно повишаване на чернодробните трансаминази, аланин амино трасфераза (ALT) и аспаргат аминотрансфераза (AST), особено в началото на лечението. Повишено внимание се изисква при пациентите с повишени ALT и/или AST, при пациентите с признаци и симптоми на чернодробно увреждане, както и при тези с предходни състояния, протичащи с ограничение на чернодробния функционален резерв или такива, които са били лекувани с потенциално хепатотоксични лекарствени про дукти. В случай на повишаване на ALT и/или AST по време на лечението е необходимо проследяване и евентуално обсъждане на намаляване на дозата. В случаите, когато е диагностициран хепатит (включващ хепатоцелуларно, холестатично или смесено чернодробно увреждане), лечението с оланзапин трябва да бъде преустановено.
Неутропения
Необходимо е повишено внимание при пациентите, които по някаква причина са с нисък брой левкоцити и/или неугрофили, при пациентите за които е известно, че получават лекарствени продукти, водещи до неутропения, при пациентите с анамнеза за медикаментозно подтискане на костния мозък/костно-мозъчна токсичност, при пациентите с потискане на костния мозък поради съпътстващо заболяване, лъчелечение или химиотерапия, както и при пациентите с еозинофилия или миелопролиферативни заболявания. Съобщава се за често наблюдавана неутропения при едновременно приложение на оланзапин с валпроат (вж. точка 4.8).
Прекъсване на лечението
Симптоми като потене, безсъние, тремор, тревожност, гадене или повръщане са докладвани много рядко (<0,01%), когато приема на оланзапин се прекъсва рязко. Преустановяването на оланзапин трябва да става при постепенно намаляване на дозата.
QT интервал
В клинични проучвания са наблюдавани нечести (0,1%-1%), клинично значими удължавания на QT-ингервала (FridericiaQTкорекция {QTcF}> 500 милисекунди [msec] по всяко време след изходното ЕКГпри пациенти с изходно QTcF< 500 msec), при пациенти лекувани с оланзапин. които нямат сигнификантни различия в кардиологичните събития спрямо плацебо. Необходимо е обаче, както и при другите антипсихстаци, оланзапин да се предписва с повишено внимание заедно с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc интервала, особено при пациенти в старческа възраст, при пациенти със синдром на вроден удължен QT интервал, застойна сърдечна недостатъчност, сърдечна хипертрофия, хипокалиемия илихипомагаезиемия.
Тромбемболизъм
Много рядко (<0,01 %) е съобщавано за съчетание във времето на венозен тромбемболизъм при лечение с оланзапин. Въпреки това, тъй като при пациентите с шизофрения са налице придобити рискови фактори за венозен тромбемболизъм, трябва да бъдат идентифицирани всички възможни рискови фактори заВТЕ, например обездвижване на пациентите и да бъдат предприети профилактични мерки.
Основни ефекти върху ЦНС
Като се имат предвид основните ефекти на оланзапин върху централна нервна система, необходимо е повишено внимание при комбинирането на продукта с други централно действащи лекарствени продукти и алкохол. Тъй като оланзапин ин витро се проявява като антагонист на допамина. възможно е той да антагонизира ефекта на директни и индиректни агонисти на допамина.
Гърчове
Оланзапин трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза за гърчове или които са изложени на фактори, които могат да намалят гьрчовия праг. Рядко са докладвани случаи нагърчове при пациенти, които са лекувани с оланзапин. Повечето оттези случаи са били с анамнеза за гърчове или рискови фактори за тяхната поява.
Тардивна дискинезия
В сравнителни проучвания с продължителност на лечението до една година, оланзапин е свързан със статистически значимо по-ниска честота на дискинезия при лечение. Рискът от поява на тардивна дискинезия нараства с продължителността на експозицията, поради което в случай на поява на признаци или симптоми на тардивна дискинезия при пациент на лечение с оланзапин е необходимо да се обмисли намаляване на дозата или преустановяване на лечението. Симптомите на тардивна дискинезия могат да се влошат временно или дори да се проявят след прекъсване на лечението.
Ортостатична хипотония
В клинични проучвания с оланзапин при пациенти в старческа възраст нечесто е наблюдавана ортостатична хипотония. Както и при останалите антипсихотични средства, и тук се препоръчва периодично проследяване на артериалното налягане при пациентите на възраст над 65 г.
Употреба при деца и юноши под 18 години
Оланзапин не е предназначен за лечение на деца и юноши. Проучвания при пациенти на възраст между 13 и 17 години показват различни нежелани реакции, включително увеличаване на теглото, промени в метаболитните параметри и повишено ниво на пролактина. Не са проучени последиците за по-дълъг период от време оттези събития и затова те остават неизвестни (вижте точка 4.8 и точка 5.1).
Лактоза
Олстадрин филмирани таблетки съдържат лактоза. Пациенти с редки наследствени форми на непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Соев лецитин
Пациенти, алергични към фъстъци и соя не трябва да приемат този лекарствен продукт. 4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Проучвания за специфични взаимодействия са провеждани само при възрастни.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Проучвания за специфични взаимодействия са провеждани само при възрастни.
Потенциални взаимодействия повлияващи оланзапин:
Тъй като оланзапин се метаболизира от CYP1А2, веществата които могат специфично да индуцират или инхибираттози изоензим могат да повлияят фармакокинетиката на оланзапин.
Индукция CYP1A2.
Метаболизмът на оланзапин може да бъде индуциран оттюпонопушене и карбамазепин, което може да доведе до понижаване на концентрацията на оланзапин. Наблюдавано е само леко до умерено повишаване клирънса на оланзапин. Клиничното значение по всяка вероятност е ограничено, но се препоръчва клинично проследяване и обсъждане на възможността за повишаване на дозата оланзапин при необходимост, (вж. точка 4.2).
Инхибиране на CYP1A2:
Флувоксамин, специфичен CYP1А2 инхибитор, е показал значително инхибиране на метаболизма на оланзапин. Средното увеличаване на Cmax на оланзапин след флувоксамин е било 54% при жени непушачки и 77% при мъже пушачи. Средното увеличаване на AUC на оланзапин е съответно 52%и 108%. При пациенти, които приемат флувоксамин или друг инхибитор на CYP1А2 като ципрофлоксацин трябва да се обмисли по-ниска начална доза. Намаляване на дозата на оланзапин трябва да се има предвид, в случай на започване на лечение с инхибитор на CYP1А2, какъвто е ципрофлоксацин. Ако започне лечение с инхибитор на CYP1А2, дозата на оланзапин трябва да се намали.
Намаляване на бионаличността
Активния въглен намалява бионаличността на пероралния оланзапин с 50% до 60% и трябва да се приема най-малко 2 часа преди или след оланзапин. Няма данни, че флуоксетин (инхибитор на CYP 2Dб), еднократни дози антиацид (алуминий, магнезий) или циметидин повлияват значително фармакокинетиката на оланзапин.
Влияние на оланзапин върху други лекарствени продукти
Оланзапин може да антагонизира ефектите на директните и индиректни допаминови агонисти.
Оланзапин не инхибира основните CYP450 изоензими ин витро (напр. 1А2,2D6.2С9,2С19, 3А4). Липсата на взаимодействие се потвърждава в инвнвопроучвания, където не е наблюдавано инхибиране на метаболизма на следните активни вещества: трициклични антидепресанти (Неселективни инхибитори на обратното захващане на моноамините ) (метаболизиращи се предимно чрез CYP2D6), варфарин (CYP2C9), теофилин (CYP1A2) или диазепам (CYP3А4и2С19).
Не е установено взаимодействие на оланзапин с литий или бипериден, при едновременното им приложение.
Терапевтичното лекарствено мониториране на плазмените нива на валпроат не показва необходимост от корекция на дозата на валпроат след включване на оланзапин.
Основни ефекти върху ЦНС
Необходимо е повишено внимание при пациенти, консумиращи алкохол или приемащи лекарствени продукти, които потискат ЦНС.
Не се препоръчва едновременно приложение на оланзапин и антипаркинсонови лекарствени продукти при пациенти с болест на Паркинсон и деменция (вижте точка 4.4).
QTc интервал
Особено внимание трябва да се обърне ако оланзапин се прилага едновременно с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc интервала.
4.6 Бременност и кърмене
Няма достатъчен брой добре контролирани проучвания при бременни жени. Па1щентките трябва да бъдат съветвани да уведомяват своя лекар, ако забременеят или имат намерение да забременеят по време на лечението с оланзапин. Въпреки това, поради ограниченият опит при хора, оланзапин трябва да се прилага по време на бременност, само ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за плода.
Много рядко са докладвани спонтанни съобщения за тремор, хипертония, летаргия и сънливост при деца, родени от майки, които са приемали оланзапин през третия триместьр на бременността. В проучване при здрави, кърмещи ясени, е установено, че оланзапин се екскретира с майчиното мляко. Средната експозиция за кърмачето (mg/кф, при стационарно състояние е определена като 1,8 % от дозата, приета от майката (тфф. Пациентките трябва да бъдат съветвани да не кърмят децата си, ако приемат оланзапин.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания по отношение на ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Тъй като. оланзапин може да доведе до по появата на сънливост или замаяност, пациентите трябва да бъдат предупредени в случай, че им се налага да управляват машини, включително моторни превозни средства
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Olstadryn tabl. film. 10 mg x 7; x 10; x 28; x 30; x 50; x 56; x 60; x 84; x 112/
Възрастни:
Много чести нежелани лекарствени реакции (>1 %), свързани с приложението на оланзапин в клинични изпитвания, са били сънливост и наддаване на тегло, еозинофилия, повишени нива на пролактин, холестерол, глюкоза и триглицериди (вижте точка 4.4), глюкозурия, повишен апетит, замаяност, акатизия, паркинсонизъм (вижте точка 4.4), дискинезия, ортостатична хипотония, антихолинергични ефекти, преходно асимптоматично повишение на нивата на серумните трансаминази (вижте точка 4.4), обрив, астения, умора и едем.
В таблицата по-долу са изброени нежелани реакции и отклонения на лабораторни показатели, по данни от спонтанни съобщения и клинични проучвания .При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Термините за честота са определени, както следва:
Много чести (>1/10)
Чести (>1/100 до<1/10)
Нечести (>1/1,000 до<1/100)
Редки (>1/10,000 до <1/1,000)
Много редки (<1/10,000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Изследвания
Много чести: Повишено ниво на пролактин 1
Нечести: Високо ниво на креатин фосфокиназа, повишен общ билирубин
С неизвестна честота: Повишено ниво на алкална фосфатаза
Сърдечни нарушения ,
Нечести- Брадикардия, удължен QTc интервал
С неизвестна честота:
Камерна тахикардия / мъждене, внезапна смърт (вижте точка 4.4).
Нарушения на кръвта и лимфната система
Чести: Еозинофилия
Нечести: Левкопения
С неизвестна честота: Тромбоцитопения
Нарушение на нервната система
Много чести: Сомнолентност
Чести- Замаяност, акатизия2, паркисонизъм \ дискинезия2
С неизвестна честота: Гърчове, като в повечето оттези случаи има анамнеза за предшестващи гърчове или рискови фактори за появата им.; невролептичен малигнен синдром (вижте точка 4.4), дистония (включително окулогирация), тардивна дискинезия, симптоми на отнемане.3
Стомашно-чревни нарушения
Чести: Леки, преходни антихолинергични ефекти, включващи запек и сухота в устата
С неизвестна честота: Панкреатит
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
С неизвестна честота: Изчакване началото на микцията
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Чести: Обрив
Нечести: Реакции на фоточувствителност, алопеция
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
С неизвестна честота: Рабдомиолиза
Нарушения на метаболизма и храненето
Много чести. Увеличаване на теглото .
Чести: Повишено ниво на холестерол5'6, повишено ниво на кръвната захар7, повишено ниво на триглицеридите5'8, глюкозурия, повишен апетит
С неизвестна честота: Поява или декомпенсация известен на диабет, свързано понякога с кетоацидоза или диабетна кома, включително случаи с фатален изход (вижте точка 4.4), хипотермия
Съдови нарушения
Чести: Ортостатична хипотония
Нечести: Тромбемболизъм (включително белодробен емболизъм и дълбока венозна тромбоза).
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Чести: Астения, умора, едем
Нарушения на имунната система
С неизвестна честота: Алергични реакции
Хепато-билиарни нарушения
Чести: Преходно, асимптоматично повишение на серумните трансаминази (АЛАТ, АСАТ), особено в началото на лечението (вижте точка 4.4).
С неизвестна честота. Хепатит (включващ хепатоцелуларно, холестатично или смесено чернодробно увреждане).
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата
С неизвестна честота: Приапизъм
1 Свързаните с това клинични прояви (например гинекомастия, галакторея и увеличаване на бюста) са наблюдавани рядко. При повечето пациенти нивото се връща в референтни граници, без да се налага спиране на лечението.
2 В клиничните проучвания честотата на паркинсонизъм и дистония при лекувани с оланзапин пациенти е била значително по-висока, но статистически не е значително по-различна от тази, наблюдавана при плацебо. При лекуваните с оланзапин пациенти се наблюдава по-ниска честота на паркинсонизъм, акатизия и дистония в сравнение с титрирани дози халоперидол. Поради липса на подробна информация в анамнезата на пациента за епизоди на остри и късни екстрапирамидни двигателни нарушения, не може да се направи извод в настоящия момент, че оланзапин предизвиква по-малко случаи на тардивна дискинезия и/или други късни екстрапирамидни синдроми.
3 Симптоми като потене, безсъние, тремор, безпокойство, гадене и повръщане са докладвани при внезапно спиране на лечението с оланзапин.
4 Клинично значимо увеличаване на теглото е наблюдавано при всички групи по BML, формирани на базата на теглото в началото на изпитването. Увеличаване на теглотос>7 %от първоначалното тегло е много често и с 15 % от първоначалното тегло- често. При дългосрочно прилагане на лекарствения продукт щвдентите увеличават теглото си с 25 %
5 Слабо повишение в стойностите на липидите(общхолесгерол, холестерсл bLTX итр1слицериди) е по-изразено при пациенти без анамнеза за нарушена липидна обмяна в началото на изпитването.
6 Наблюдава се при нормални изходни нива нахолестерола нагладно(< 5.17 mmol/l), които се увеличават до високи (> 6.2 mmol/l). Промените в нивата на общия холестерол, измерени на гладно от гранични изходни (> 5.17-< 6.2 mmol) до високи (> 6.2 mmol) са много чести.
7 Наблюдава се при нормални изходни нива на глюкоза на гладно (< 5.56 mmol/l), които се увеличават до високи (> 7 mmol/l). Промените в нивата на кръвната захар от гранични изходни (> 5.56 - < 7 mmol/l) до високи (> 7 mmol/l) са много чести.
8 Наблюдава се при нормални изходни нива на триглицеридите на гладно (< 1.69 mmol/l), които се увеличават до високи (> 2. mmol/l). Промените в нивата на триглицеридите, измерени на гладно от гранични изходни (> 1.69 mmol/l - < 2. mmol/l) до високи (> 2. mmol/l) са много чести.
Продължителна експозиция (поне 48 седмици)
Процентът на пациентите, които са имали нежелани, клинично значими промени в покачване на теглото, глюкозата, общ LDL/HDL холестерол илитриглицериди се увеличава стечение на времето. При възрастни пациенти, които завършват 9-12 месечна терапия, степента на увеличение на средното ниво на глюкозата се понижава след около 4-6 месеца.
Специални групи пациенти
8 клиничните проучвания при пациенти в старческа възраст с деменция, лечението соланзапин е свързвано с по-голяма честота на смъртни случаи и мозъчно-съдови нежелани събития, в сравнение с плацебо (вж. също 4.4). Много чести нежелани лекарствени реакции, свързани с употребата на оланзапин при тази група пациенти, са били нарушения в походката и падане. Често са наблюдавани пневмония, повишена телесна температура, летаргия, еритема, зрителни халюцинации и инконтиненция на урината.
В клинични проучвания, при пациенти с лeкaрствeнo-индyциpaни психози (агонисти на допамина), свързани с болестта на Паркинсон, е докладвано влошаване на паркинсоновата симптоматика и халюцинации много често и по-често в сравнение с плацебо.
В едно клинично проучване при пациенти с биполярна мания, комбинираната терапия с валпроат и оланзапин е довела до неугропения в 4,1% от случаите. Вероятен фактор, допринасящ затова може би са високите плазмени нива на валпроат. Оланзапин приложен с литий или валпроат води до увеличаване броя на случаите натремор, сухота в устата, увеличаване на апетита и увеличаване на теглото. Нарушения в говора също са докладваш! често. По време на лечението с оланзапин в комбинация с литий или дивалпроекс, повишаване с> 7% от изходното телесно тегло се наблюдава при 17,4% от пациентите по време на лечение на острото състояние (до 6-тата седмица). Продължителното лечение с оланзапин (до 12 месеца) по повод на профилактика на рецидив при пациенти с биполярно разстройство е била свързано с повишаване на телесното тегло от> 7% спрямо изходното телесно тегло при 17,4 % от пациентите по време на острото състояние (до 6-та седмица). Продължкителното лечение с оланзапин (до 12 месеца) по повод на профилактика на рецидив при пациенти с биполярно разстройство са свързани с повишаване на изходното телесно тегло със 7 % при 39,9 % от пациентите.
Деца и юноши
Оланзапин не е предназначен за лечение на деца и юноши под 18 годишна възраст. Въпреки че не са проведени клинични проучвания, чиито дизайн да направи паралелно сравнение на влиянието на оланзапин между юноши и възрастни, данните от проучвания при юноши са сравнени с тези от проучванията при възрастни.
Следващата таблица обобщава нежеланите реакции, докладвани с по-висока честота при юноши (между 13-17 години), в сравнение с възрастни пациенти или нежелани реакции, наблюдавани само при краткосрочни клинични проучвания при юноши. Клинично значимо увеличаване на теглото (> 7%) се среща по-често при юношеската популация, в сранение с тази при възрастни, при сравнима експозиция. Степента на увеличаване на теглото и процентът на юношите, които имат значително повишение на теглото е по-голям при продължителна експозиция (поне 24 седмици), отколкото при краткосрочна експозиция.
При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Термините за честота са определени, както следва:
Много чести (> 10%)
Чести (> 1%и<10%).
Изследвания
Много чести: Понижен общ билирубин, увеличен гама-глутамил транспептидаза (GGT), повишени плазмени нива на пролактин9.
Нарушения на нервната система
Много чести: Седация (включително: хиперсомния, летаргия, сомнолентност).
Стомашно-чревни нарушения
Чести: Сухота в устата
Нарушения на метаболизма и храненето
Много чести: Увеличаване на теглото10, повишени нива на триглицеридите11, повишен апетит.
Чести: Повишени нива на холестерол
Хепато-билиарни нарушения
Много чести: Повишени нива на серумните трансаминази (ALT/AST; вижте точка 4.4).
9 Повишени плазмени нива на пролактин са докладвани при 47,4% от юношите.
10 Увеличаване на теглото с > 7% от изходното телесно тегло (kg) е много често, а повишаване с > 15% от изходното телесно тегло е често. При продължителна експозиция (поне 24 седмици), около половината от юношите достигнаха с > 15% и почти една трета достигнаха с > 25% увеличение на изходното си телесно тегло. Между юношите средното увеличение на теглото е най-голямо при пациенти с изходно наднормено тегло и тези със затлъстяване.
11 Наблюдават се при изходни нормални нива на гладно (< 1.016 rrmiol/l), конто се повишават до високи (> 1.467 nmiol/l) и промени при изходни нива на триглицериди, измерени на гладно от гранични (> 1.016 mmol/l - < 1.467 mmol/l) до високи (> 1.467 rnmol/l).
12 Промени в изходното ниво на общия холестерол, измерен на гладно от нормални (< 4.39 mmol/l) до високи (> 5.17 mmol/l) са често наблюдавани. Много често се наблюдават промени в нивата на общия холестерол от изходни гранични (> 4.39 -< 5.17 mmol/l) до високи (> 5.17 mmol/l).
4.9 Предозиране
Признаци и симптоми
Много чести симптоми при предозиране (честота> 10%) включваттжикардия, възбуда/агресивност, дизартрия, различни екстрапирамидни симптоми нарушение на съзнанието, вариращо от седиране до кома.
Други медицински значими последици на предозирането са делир, конвулсии, кома, възможен невролептичен малигнен синдром, потискане на дишането, аспирация, хипертония или хипотония, ритьмни нарушения на сърцето (<2% от случаите на предозиране) кардиопулмонален арест. Фатални последици са докладвани при остро предозиране с доза от порядъка на 450 mg, но също е докладвано преживяване след остро предозиране с 1 500 mg.
Лечение на предозирането
За оланзапин няма специфичен антидот. Не се препоръчва предизвикване на повръщане. Може да са показани стандартните мерки за лечение на предозиране (т.е. стомашна промивка, приемане на активен въглен). Едновременното прилагане на активен въглен е показало намаляване на пероралната бионаличност на оланзапин с 50 до 60%.
Трябва да се започне симптоматично лечение и проследяване на жизнените функции в съответствие с клиничното състояние, включително и лечение на хипотонията и циркулаторния колапс и поддръжка на дихателната функция. Да не се използват адреналин, допамин или други симпатикомиметични средства с бета-агонистична активност, тъй като бетачяимулаиията може да влоши хипотонията. Мониторирането на сърдечносъдовата функция е необходимо за улавяне на възможни аритмии. Внимателното медицинско наблюдение и мониториране трябва да продължи до възстановяването на пациента.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: антипсихотици
АТС код:N05AH03.
Оланзапин е антипсихотичен, антиманиен и стабилизиращ настроението лекарствен продукт, което показва широк фармакологичен профил по отношение на множество рецепторни системи.
Впредклинични проучвания е доказан афинитетът на оланзапин към редица рецептори (Ki; <100 пМ) за серотонин 5 HT2А/2С, 5 HT 3, 5 HT6; допамин D1, D2, D3, D4, D5; холинергични мускаринови рецептори m1 - m5; алфа1 адренергични;ихистаминовиН I рецептори. Проучванията с оланзапин върху поведението при животни показва 5HT, допаминов и холинергичен антагонизъм, отговарящ на рецептор-свързващия профил. Инвитро оланзапин показва по-голям афинитет към серотониновите 5НТ2, отколкото допаминовите D2 рецептори и по-голяма 5 HT2 активност в сравнение с активността при ин виво модели. Електрофизиологичните изследвания показват, че оланзапин селективно намалява активирането на мезолимбичните (А 10) допаминергични неврони, като в същото време ефектът му върху пътищата в стриатума, участващи в моторните функции (А9), е малък. Оланзапин потиска условния рефлекс на отбягване, което е тест, показателен за анпшсихотичната активност, в дози по-ниски от тези, водещи до каталепсия - ефект, подсказващ нежелано повлияване на моторните функции. За разлика от някои други антипсихотични средства, оланзапин усилва отговора в условия натестване на анксиолитична активност.
Проучвания с позитрон-емисионна томография (PET) при здрави доброволци, оланзапин в еднократна перорална доза (10 mg) показва по-голямо свързване с 5HT/2А, в сравнение с допаминовите D2 рецептори. Освен това, образно изследване чрез единична фотон-емисионна компютърна томография с емисия на единичен фотон (SPECI) при пациенти с шизофрения показва, че при пациентите чувствителни към оланзапин има по-малко свързване с D2b стриатума в сравнение с пациентите, чувствителни към други антипсихотични средства и рисперидон, като тази находка е сравнима с тази при клозапин-чувствителните пациенти.
В две от две плацебо-контролирани и в две оттри контролирани с лекарствен продукт за сравнение проучвания при повече от 2 900 пациенти с шизофрения, проявена както с наличието на положителни, така и отрицателни симптоми, оланзапин показва статистически значимо подобрение както на негативните, така и на позитивните симптоми. В мултинационално, двойно-сляпо, сравнително проучване върху шизофренията, шизоафективните и подобни нарушения, включващо 1481 пациента с различна степен на свързани с това симптоми на депресия (изходна средна стойност 16,6 по скалата на Montgomery-Asberg за класифициране на депресията), проспективния вторичен анализ на промяната на изходния спрямо крайния резултат на настроението, показва статистически достоверно подобрение (р=0,001) в полза на оланзапин (-6,0) спрямо халоперидол (-3,1).
При пациенти с манийни епизоди или смесени епизоди при биполярни разстройства, оланзапин показва по-висока ефективност както спрямо плацебо, така и спрямо валпроат семинатрий (дивалпроекс) в намаляване на симптомите на мания за повече от 3 седмици- Оланзапин също показва сравнима с халоперидол ефикасност, изразена с частта пациенти, получили ремисия на симптоми на мания и на депресия за 6 и 12 седмици лечение. В проучване с оланзапин в комбинация с литий или валпроатза минимум 2 седмици, добавянето на оланзапин 10 mg (комбинирано лечение с литий или валпроат) е довело до по-голямо намаление на симптомите на мания в сравнение с монотерапия с литий или валпроат след 6 седмици. В12 месечно проучване на профилактика на рецидиви на манийни епизоди, при пациенти, получили ремисия при лечение с оланзапин и рандомизирани да получават оланзапин или плацебо, оланзапин е показал статистически достоверно превъзходство спрямо плацебо по отношение на първичните крайни точки за профилактика на рецидиви на манийни епизоди при биполярно разстройство. Оланзапин също е показал статистически достоверно предимство спрямо плацебо по отношение на предотвратяване на рецидиви както на мания, така и на депресия. При второ 12 месечно проучване при профилактика на рецидиви на манийни епизоди, пациенти, при които е постигната ремисия с комбинирано лечение оланзапин и литий, рандомизирани да получават оланзапин или литий самостоятелно, оланзапин е показал статистически сходна клинична ефикасност като тази на лшш по отношение на първичните крайни точки за профилактика на рецидиви на биполярно разстройство (оланзапин 30,0%, литий 38,3%; р=О,055).
При 18-месечно проучване на комбинирано лечение на маниен или смесен епизод при пациенти, стабилизирани с оланзапин плюс лекарства стабилизиращи настроението (Литий или валпроат),
продължителното лечение с оланзапин, съвместно с литий или валпроат не е със статистически
значима по-добра клинична ефикасност спрямо литий или валпроат самостоятелно, по отношение
отлагане на обострянето на биполярното разстройство съгласно диагаостичните критерии на синдрома.
Педиатрична популация
Опитът при юноши (между 13 и 17 години) е ограничен до данни за кратковременна ефикасност при шизофрения (6 седмици) и мания, свързана с биполярно разстройство тип I (3 седмици), включващи по-малко от 200 юноши. Оланзапин е прилаган като флексибилна начална доза от 2,5 mg, като се достига до 20 mg / дневно. По време на лечението с оланзапин, юношите значително са повишили телесното си тегло, в сравнение с възрастните. Степента на промените в нивата на общ холестерол, холестерол вШЦтриглицериди и пролактин (вижте точка 4.4 и 4.8) са по-големи при юноши, отколкото при възрастни. Няма данни за поддържане на ефекта, данните за безопасност при продължителна употреба са ограничени (вижте точка 4.4 и 4.8).
5.2 Фармакокинетични свойства
Оланзапин се абсорбира добре след перорално приложение като достига максимални плазмени концентрации между 5-ия и 8-ия час. Абсорбцията не се повлиява от приема на храна. Абсолютната бионаличност след перорално приложение в сравнение с интравенозно приложение не е определяна.
Оланзапин се метаболизира в черния дроб чрез конюгаране и окисление. Основният метаболит в кръвта е Ю-К-глюкуронид, който не преминава през кръвно-мозъчната бариера. За образуването на метаболититегЧ-десметил и 2-хидроксиметил допринасят цитохроми Р450-CYP1А2 и Р450-CYP2D6. Пнвизон двата метаболита показват значително по-ниска фармакологична активност, отколкото оланзапин в изследвания при животни. Главната фармакологична активност се дължи на изходния оланзапин. След перорално приложение, времето полуживот на оланзапин при здрави лица варира в зависимост от възрастта и пола.
При здрави индивиди в старческа възраст (65 г. и повече) времето на полуживот е удължен в сравнение с по-младите индивиди (51,8 срещу 33,8 часа), а клирънсът е намален (17,5 срещу 18,2 l/час). Фармакокинетичната вариабилност, която се наблюдава при индивидите в старческа възраст не се отличава от тази при по-младите индивиди. При 44 пациенти с шизофрения на възраст над 65 г. дози от 5 до 20 mg/ден не са били свързани с някакъв различен профил на нежелани събития.
При жени времето полуживот е леко удължено (36,7 срещу 32,3 часа) в сравнение с това при мъжете, а клирънсът е намален (18,9 срещу 27,3 l/час). Въпреки това, профилът на безопасност на оланзапин (5-20 mg) е сравним между жените (п=467) и мъжете (п=869).
Не е установена значима разлика в средния елиминационен полуживот (37,7 спрямо 32,4 часа), както и в клирънса(21,2 спрямо 25,0 l/час) между пациентите с увредена бъбречна функция (креатининов клирънс < 10 ml/min) и здравите индивиди. Проучванията показват, че около 57% от белязания с радиоактивен изотоп оланзапин се установява в урината главно под формата на метаболита.
При пушачи с лекостепенна чернодробна дисфункция, времето на полуживот (39,3 часа) е удължено, а клирънсът (18,0 l/час) намален, аналогично на здрави непушачи (съответно 48,8 часа и 14,1 l/час).
При непушачи (мъже и жени) времето на полуживот е удължено (3 8,6 спрямо 3 0,4 часа), а клирънсът е намален (18,6 срещу 27,7 l/час) в сравнение с пушачи.
Плазменият клирънс на оланзапин е по-нисък при пациентите в старческа възраст, в сравнение с по-младите индивиди, при жените в сравнение с мъжете, както и при непушачите в сравнение с пушачите. Въпреки това, значимостта на влиянието на възрастта, пола или пушенето върху клирънса на оланзапин и върху неговото време наполуживот е твърде малка, в сравнение с общата интериндивидуална вариабилност. Не е установена разлика във фармакокинетичните параметри при проучвания, проведени с европейци, японци и китайци.
Свързването на оланзапин с плазмените протеини е в 93%при концентрации в рамките от 7 до около 1000 ng/ml. Оланзапин се свързва главно с албумин и а 1 -кисел гликопротеин.
Педиатрична популация
Юноши (между 13 и 17 години):
Фармакокинетиката на оланзапин е подобна на тази при възрастни. При клинични проучвания средната експозиция на оланзапин е с около 27% по-висока при юноши. Демографските раличия между юноши и възрастни включват по-ниско средно телесно тегло и по-малък брой пушачи при юношите. Тези фактори вероятно водят до по-висока средна експозиция, наблюдавана при юноши.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Остра (при еднократна доза) токсичност
Признаците на токсичност при перорален прием при гризачите са характерни за мощните невролептици: хипоактивност, кома, тремор, клонични гърчове, саливация и потискане увеличаването на теглото. Средните летални дози са приблизително 210 mg/kg (за мишки) и 175 mg/kg (за плъхове). Кучетата понасят еднократна перорална доза до 100 mg/kg без да се наблюдава летален изход. Към клиничните признаци спадат седиране, атаксия, тремор, повишена сърдечна честота, затруднено дишане, миоза, и анорексия. При маймуни еднократни перорални дози до 100 mg/kg водят до прострация, а високите дози и до непълна загуба на съзнание.
Хронична токсичност
В проучвания върху мишки с продължителност до 3 месеца и върху плъхове и кучета с продължителност съответно до 1 година, преобладаващи ефекти са потискане на ЦНС, антихолинергични ефекта и периферни хематологични нарушения. Развива се толеранс към потискането на ЦНС. Параметрите на растежа намаляват при високи дози. При плъховете са наблюдавани обратими ефекти, които са в резултат на повишени нива на пролактина и включват: намаляване теглото на яйчниците и матката, както и морфологични промени във влагалищния епител и в млечните жлези.
Хематологична токсичност'.
Ефекти върху хематологичните параметри се установяват при всички изследвани видове животни, включително дозо-зависимо понижение на циркулиращите левкоцити при мишки и неспецифично намаление на броя на циркулиращите левкоцити при плъхове; не се установяват, обаче, доказателства за костномозъчна цитотоксичност. При ограничен брой кучета, лекувани с дози от 8 или 10 mg/kg/ден (общата експозиция на оланзапин [AUC] е 12 до 15 пъти по-висока от тази при човека, при прием на доза от 12 mg дневно), се наблюдава обратима неугропения, тромбоцитопения или анемия. При кучета с цитопения не са наблюдавани нежелани ефекти върху прогениторните и пролифериращите клетки в костния мозък.
Репродуктивна токсичност
Оланзапин няматератогенен ефект. Седацията повлиява кумулативните способности на мъжките плъхове. Половият цикъл се засяга при дози от 1,1 mg/kg (3 пъти по-високи от максималната, доза при хората), а репродуктивните параметри са засегнати при плъхове, на които е давана доза от 3 (9 пъти по-висока от максималната доза при човека). В поколението на плъховете, на които е даван оланзапин се наблюдава забавяне на феталното развитие и намаляване нивото на активност.
Мугагенност
Оланзапин не е показал мугагенност или кластогенност, при проведените в пълен обем стандартни тестове, включващи бактериални мугационни тест и ин витро и ин виво тестовете при бозайници.
Канцерогенност
Резултатите от изследвания върху мишки и плъхове водят до заключението, че оланзапин не е канцерогенен.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката
Лактоза безводна
Микрокристална целулоза
Кросповидон
Магнезиев стеарат
Обвивка на таблетката
Поливинил алкохол
Титанов диоксид (Е171)
Талк
Соев лецитин (Е322)
Ксантанова гума (Е 415)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо.
6.3 Срок на годност
2 години
6.4 Специални условия на съхранение
Блистери:
Съхранявайте в оргиналната опаковка, за да се защити от светлина и влага.
6.5 Данни за опаковката
Блистерни опаковки (Алуминий/Алуминий)
Олстадрйн 5 mg филмирани таблетки: Опаковки от 10,28, 30, 50, 56, 84,112 филмирани таблетки
Олстадрйн 10 mg филмирани таблетки: Опаковки от 7,10,28, 30, 50,56,60, 84 и112 филмирани таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Няма специални изисквания
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се унищожат в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА Médis ehf.
Reykjavikurvegur 78,
220 Hafnarfjorôur, Исландия
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Октомври 2009
