КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Olanzapine Niolib tabl. film. 10 mg x 7; x 28; x 56; x 70/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
OLANZAPINE NIOLIB 2,5 mg film-coated tablets
OLANZAPINE NIOLIB 5 mg film-coated tablets
OLANZAPINE NIOLIB 7,5 mg film-coated tablets
OLANZAPINE NIOLIB 10 mg film-coated tablets
Оланзапин Ниолиб 2,5 mg филмирани таблетки
Оланзапин Ниолиб 5 mg филмирани таблетки
Оланзапин Ниолиб 7,5 mg филмирани таблетки
Оланзапин Ниолиб 10 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
OLANZAPINE NIOLIB 2,5 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 2,5 mg оланзапин (olanzapine).
Помощни вещества:
60.385 mg лактоза монохидрат/филмирана таблетка.
0,060 mg соев лецитин/филмирана таблетка.
OLANZAPINE NIOLIB 5 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 5 mg оланзапин (olanzapine).
Помощни вещества:
120.770 mg лактоза монохидрат/филмирана таблетка.
0,120 mg соев лецитин/филмирана таблетка.
OLANZAPINE NIOLIB 7.5 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 7.5 mg оланзапин (olanzapine). Помощни вещества:
181.155 mg лактоза монохидрат/филмирана таблетка.
0,180 mg соев лецитин/филмирана таблетка.
OLANZAPINE NIOLIB 10 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 10 mg оланзапин (olanzapine).
Помощни вещества:
241.540 mg лактоза монохидрат/филмирана таблетка.
0,240 mg соев лецитин/филмирана таблетка.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Olanzapine Niolib tabl. film. 10 mg x 7; x 28; x 56; x 70/
Филмирана таблетка:
• OLANZAPINE NIOLIB 2.5 mg: бели, кръгли, с диаметър 6,00-6,30 mm двойноизпъкнали таблетки.
• OLANZAPINE NIOLIB 5 mg: бели, кръгли, с диаметър 7,50-7,80 mm двойноизпъкнали таблетки с вдлъбнато релефно означение „5" от едната страна.
• OLANZAPINE NIOLIB 7.5 mg: бели, кръгли, с диаметър 9,00-9,30 mm двойноизпъкнали таблетки с вдлъбнато релефно означение „7.5" от едната страна.
• OLANZAPINE NIOLIB 10 mg: бели, кръгли, с диаметър 10,00-10,30 mm двойноизпъкнали таблетки с вдлъбнато релефно означение „10" от едната страна.
4. 4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Оланзапин е показан за лечение на шизофрения,
Оланзапин е ефективен за поддържане на клиничното подобрение по време на продължително лечение при пациенти, показали начален терапевтичен отговор.
Оланзапин е показан за лечение на умерени до тежки манийни епизоди.
Оланзапин е показан за профилактика на рецидиви на маниен епизод при пациенти е биполярни разстройства, при които по време на маниен епизод е бил постигнат клиничен отговор с оланзапин (вж. точка 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Шизофрения: Препоръчваната начална доза оланзапин е 10 mg дневно.
Манийни епизоди: Началната доза е 15 mg като единична дневна доза при монотерапия или 10 mg, дневно при комбинирано лечение (вж. точка 5.1.)
Профилактика на рецидив на биполярно разстройство: Препоръчваната начална доза е 10 mg/дневно. При пациенти, които са получавали оланзапин за лечение на манийни епизоди, за предотвратяване на рецидив се препоръчва продължаване на терапията със същата доза. При появата на нови епизоди на мания, смесени епизоди или епизоди на депресия, лечението с оланзапин трябва да продължи (с оптимизиране на дозата, ако е необходимо), с допълнително лечение на симптомите на нарушение на настроението, ако е клинично показано.
По време на лечението на шизофрения, манийни епизоди и при профилактика на рецидиви на биполярно разстройство, дневната доза може да бъде коригирана постепенно на базата на индивидуалното клинично състояние, в рамките на 5-20 mg/дневно. Повишаване на дозата до нива над препоръчваната начална доза се препоръчва, само след съответна клинична преоценка и трябва да става най-общо през интервали не по-малки от 24 часа.
Оланзапин може да се приема без връзка с храненето, тъй като абсорбцията не се повлиява от храната. При преустановяване приема на оланзапин трябва да се има предвид постепенното намаляване на дозата.
Няма опит с приложението при деца.
Пациенти в напреднала възраст: Обикновено не се препоръчва по-ниска от обичайната начална доза (5 mg/дневно), но такава доза може да се има предвид при пациенти на и над 65 години, тогава, когато клиничните фактори го налагат (вж. също точка 4.4).
Пациенти с бъбречно и/или чернодробно увреждане: при такива пациенти трябва да се има предвид по-ниска начална доза (5 mg). В случаи на умерена чернодробна недостатъчност (цироза, Child-Pugh клас А или В), началната доза трябва да бъде 5 mg и да се увеличава с повишено внимание.
Пол: Началната доза и дозовият диапазон не е необходимо рутинно да се променят при жени, спрямо мъже.
Пушачи: Началната доза и дозовият диапазон не е необходимо рутинно да се променя при непушачи, спрямо пушачи.
Когато е налице повече от един забавящ метаболизма фактор (женски пол, старческа възраст, непушач), трябва да се има предвид намаляване на началната доза. Повишаването на дозата, когато това е необходимо, трябва да става постепенно при тези пациенти.
(Вж. също точка 4.5 и точка 5.2).
4.3 Противопоказания/Olanzapine Niolib tabl. film. 10 mg x 7; x 28; x 56; x 70/
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества. Пациенти, при които е известно, че има риск от появата на тесноъгълна глаукома.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Много рядко е докладвана хипергликемия и/или развитие или влошаване на диабет понякога съчетан с кетоацидоза или кома, включително и случаи с фатален изход. В някои от случаите е докладвано предшестващо повишаване на теглото, което може да бъде предразполагащ фактор. Препоръчва се съответно клинично проследяване, особено при пациенти с диабет и пациенти с рискови фактори за развитието на захарен диабет.
Нежелани нарушения в липидите са наблюдавани при пациенти, лекувани с оланзапин в плацебо контролирани клинични проучвания (виж точка 4.8). Липидните нарушения трябва да се лекуват съгласно клиничната практика.
Остри симптоми като потене, безсъние, тремор, тревожност, гадене или повръщане са докладвани много рядко (<0,01%), когато приема на оланзапин се прекъсва рязко. Преустановяването на оланзапин трябва да става при постепенно намаляване на дозата.
Съпътстващи заболявания: Въпреки че, при ин - витро проучванията оланзапин показва антихолинергична активност, опитът от клиничните проучвания, показва ниска честота на подобни случаи. Тъй като клиничният опит с оланзапин при пациенти със съпътстващи заболявания е ограничен, препоръчва се той да бъде предписван с повишено внимание на пациентите с хипертрофия на простатата или паралитичен илеус и подобни състояния.
Не се препоръчва употребата на оланзапин при лечение на психози, свързани с допаминови агонисти при пациенти с болестта на Паркинсон. В клинични проучвания, влошаване на паркинсоновата симптоматика и халюцинации са докладвани много често и по-често в сравнение с плацебо, като оланзапин не е показал по-голяма ефективност, спрямо плацебо по отношение на лечението на психотичните симптоми (вж. също точка 4.8. Нежелани лекарствени реакции). В тези проучвания, пациентите, първоначално е трябвало да бъдат стабилизирани с най-ниската ефективна доза анти-паркинсоново лечение (допаминов агонист) и да останат на същото анти-паркинсоново лечение и дозировка по време на проучването. Лечението с оланзапин е започнато с доза 2,5 mg/ден и тигрирано до максимум 15 mg/ден по преценка на изследователя.
Оланзапин не е показан за лечение на свързана с деменция психоза поведенчески нарушения и не се препоръчва за употреба при тази специфична група пациенти, поради увеличаване на смъртността и риска от мозъчно-съдови инциденти. В плацебо-контролирани клинични проучвания (продължителност 6-12 седмици) при пациенти в напреднала възраст (средна възраст 78 години) със психоза и/или поведенчески нарушения, е наблюдавано 2-кратно увеличаване на смъртността при пациентите, лекувани с оланзапин, в сравнение с пациентите лекувани с плацебо (съответно 3,5% спрямо 1,5%). По-високата смъртност не е била свързана с дозата на оланзапин (средна дневна доза 4,4 mg) или продължителността на лечението. Рисковите фактори, които може да предразположат тази популация пациенти към увеличена смъртност, включват възраст >65 години, дисфагия, седиране, лошо хранене и дехидратация, белодробни състояния (напр. пневмония с или без аспирация) или едновременна употреба на бензодиазепини. Въпреки това, честотата на смъртните случаи е била по-висока при пациентите, лекувани с оланзапин в сравнение с плацебо, независимо от тези рискови фактори.
В същите клинични проучвания има съобщения за мозъчно-съдови нежелани събития (МСНС), напр. инсулт, преходно исхемично нарушение), включително и с фатален изход. Наблюдавано е 3-кратно увеличаване на МСНС при пациенти, лекувани с оланзапин в сравнение с пациентите, лекувани с плацебо (съответно 1,3 % спрямо 0,4%). Всички пациенти, лекувани с оланзапин или плацебо при които са наблюдавани МСНС, са имали предшестващи рискови фактори. Възраст >75 години и съдов/смесен тип деменция са били идентифицирани като рискови фактори за МСНС във връзка с лечението с оланзапин. В тези проучвания не е установена ефикасността на оланзапин.
По време на лечение с антипсихотици, подобрението в клиничното състояние на пациента може да отнеме от няколко дни до няколко седмици. През този период пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани.
Често е наблюдавано преходно, безсимптомно повишаване на чернодробните трансаминази, аланин трасфераза (ALT) и аспартат трансфераза (AST), особено в началото на лечението. Повишено внимание се изисква при пациентите с повишени ALT и/или AST, при пациентите с признаци и симптоми на чернодробно увреждане, както и при тези с предходни състояния, протичащи с ограничение на чернодробния функционален резерв или такива, които са били лекувани с потенциално хепатотоксични лекарствени продукти. В случай на повишаване на ALT и/или AST по време на лечението е необходимо проследяване и евентуално обсъждане на намаляване на дозата. В случаите, когато е диагностициран хепатит (включително хепатоцелуларно, холестатично или смесено чернодробно увреждане), лечението с оланзапин трябва да бъде преустановено.
Както и при другите невролептици, е необходимо внимание при пациентите, които по някаква причина са с нисък брой левкоцити и/или неутрофили, при пациентите за които е известно, че получават лекарствени продукти, водещи до неутропения, при пациентите с анамнеза за медикаментозно подтискане на костния мозък/костно-мозъчна токсичност, при пациентите с подтискане на костния мозък поради съпътстващо заболяване, лъчелечение или химиотерапия, както и при пациентите с хипереозинофилия или миелопролиферативни заболявания. Съобщава се за често наблюдавана неутропения при едновременно приложение на оланзапин с валпроат (вж. точка 4.8).
Има ограничени данни по отношение на съпътстващо лечение с литий и валпроат (вж. точка 5.1) Няма клинични данни относно едновременното приложение на оланзапин и карбамазепин въпреки, провеждането на фармакокинетични проучвания (вж. точка
4.5).
Невролептичен малигнен синдром (NMS): NMS е потенциално животозастрашаващо състояние, свързано с лечението с антипсихотици. Рядко са докладвани случаи на NMS свързани с приема на оланзапин. Клиничните прояви на NMS са хиперпирексия, мускулна ригидност, нарушения в мисловния процес, прояви на нарушения в автономната нервна система (неправилен пулс или промени в артериалното налягане, тахикардия, изпотявания и сърдечни аритмии). Допълнителните признаци може да включват повишение на креатинин фосфокиназата, миоглобинурия (рабдомиолиза) и остра бъбречна недостатъчност. Ако пациентът развие признаци и симптоми показателни за NMS или наличието на неясно състояние с висока температура, без други клинични прояви на NMS, приемът на всички антипсихотични лекарствени продукти, включително и оланзапин трябва да бъде преустановен.
Оланзапин трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза за гърчове или които са изложени на фактори, които могат да намалят гърчовия праг. Рядко са докладвани случаи на гърчове при пациенти, които са лекувани с оланзапин. Повечето от тези случаи са били с анамнеза за гърчове или рискови фактори за тяхната поява.
Тардивна дискинезия: В сравнителни проучвания с продължителност на лечението до една година, оланзапин е свързан със статистически значимо по-ниска честота на дискинезия при лечение. Рискът от поява на тардивна дискинезия нараства с продължителността на експозицията, поради което в случай на поява на признаци или симптоми на тардивна дискинезия при пациент на оланзапин е необходимо да се обмисли намаляване на дозата или преустановяване на лечението. Симптомите на тардивна дискинезия могат да се влошат временно или дори да се проявят след прекъсване на лечението.
Като се имат предвид основните ефекти на оланзапин върху централна нервна система, необходимо е повишено внимание при комбинирането на продукта с други централно действащи лекарствени продукти и алкохол. Тъй като оланзапин ин-еитро се проявява като антагонист на допамина. възможно е той да антагонизира ефекта на преките и непреки агонисти на допамина.
В клинични проучвания с оланзапин при пациенти в напреднала възраст не често е наблюдавана ортостатична хипотония. Както и при останалите антипсихотични средства, и тук се препоръчва периодично проследяване на артериалното налягане при пациентите на възраст над 65 г.
В клинични проучвания са наблюдавани нечести (0,1%-1%), клинично значими удължавания на QT- интервала (Fridericia QT корекция {QTcF} > 500 милисекунди [msec] по всяко време след изходното ЕКГ при пациенти с изходно QTcF < 500 msec), при пациенти лекувани с оланзапин, които нямат сигнификантни различия в кардиологичните събития спрямо плацебо. Необходимо е обаче, както и при другите антипсихотици, оланзапин да се предписва с повишено внимание заедно с лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc интервала, особено при пациенти в напреднала възраст, при пациенти със синдром на вроден удължен QT интервал, застойна сърдечна недостатъчност, сърдечна хипертрофия, хипокалиемия или хипомагнезиемия.
Много рядко (<0,01 %) е съобщавано за съчетание във времето на венозен тромбоемболизъм при лечение с оланзапин. Не е установена причинно-следствена връзка между появата на венозния тромбоемболизъм и лечението с оланзапин. Въпреки това, тъй като при пациентите с шизофрения често са налице придобити рискови фактори за венозен тромбоемболизъм, трябва да бъдат идентифицирани всички възможни рискови фактори за ВТЕ, напр. обездвижване на пациентите и да бъдат предприети профилактични мерки.
Лактоза: Таблетките OLANZAPINE NIOLIB съдържат лактоза. Пациенти с наследствена обремененост за галактозна непоносимост Lap- лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този продукт.
Соев лецитин: Таблетките OLANZAPINE NIOLIB съдържат соев лецитин:
Пациентите, алергични към фъстъци или соя, не трябва да приемат този лекарствен продукт.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Необходимо е повишено внимание при пациентите, приемащи лекарствени продукти, които може да причинят подтискане на централната нервна система.
Потенциални взаимодействия повлияващи оланзапин: Тъй като оланзапин се метаболизира от CYP1А2, веществата които могат специфично да индуцират или инхибират този изоензим могат да повлияят фармакокинетиката на оланзапин.
Индукция на CYP1А2: Метаболизмът на оланзапин може да бъде индуциран от тютюнопушене и карбамазепин, което може да доведе до понижаване на концентрацията на оланзапин. Наблюдавано е само леко до умерено повишаване клирънса на оланзапин. Клиничното значение по всяка вероятност е ограничено, но се препоръчва клинично проследяване и обсъждане на възможността за повишаване на дозата оланзапин при необходимост, (вж. точка 4.2).
Инхибиране на CYP1А2: Флувоксамин, специфичен CYP1А2 инхибитор, е показал значително инхибиране на метаболизма на оланзапин. Средното увеличаване на Сmах на оланзапин след флувоксамин е било 54% при жени непушачки и 77% при мъже пушачи. Средното увеличаване на площта под кривата на оланзапин е съответно 52% и 108%. При пациенти, които приемат флувоксамин или друг инхибитор на CYP1А2 като ципрофлоксацин трябва да се обмисли по-ниска начална доза. Намаляване на дозата на оланзапин трябва да се има предвид, в случай на започване на лечение с инхибитор на CYP1А2.
Намаляване на бионаличността: Активният въглен намалява бионаличността на пероралния оланзапин с 50% до 60% и трябва да се приема най-малко 2 часа преди или след оланзапин.
Няма данни, че флуоксетин (инхибитор на CYP2D6), единични дози антиацид (алуминий, магнезий) или симетидин повлияват значително фармакокинетиката на оланзапин.
Влияние на оланзапин върху други лекарствени продукти:
Оланзапин може да антагонизира ефектите на преките и непреки допаминови агонисти.
Оланзапин не инхибира основните CYP450 изоензими ин витро (напр. 1А2, 2Б6, 2С9, 2С19, ЗА4). Липсата на взаимодействие се потвърждава в ин виво проучвания, където не е наблюдавано инхибиране на метаболизма от следните активни вещества: трициклични антидепресанти (повлияващи предимно групата CYP2D6), варфарин (CYP2С9), теофилин (CYP1А2) или диазепам (CYPЗА4 и 2С19).
Не е установено взаимодействие на оланзапин с литий или бипериден, при едновременното им приложение.
Терапевтичното мониториране на плазмените нива на валпроат не показва необходимост от корекция на дозата на валпроат, след включването на оланзапин.
4.6. Бременност и кърмене
Няма съответни добре контролирани проучвания върху бременни жени .Пациентките трябва да бъдат съветвани да уведомяват своя лекар, ако забременеят или имат намерение да забременеят по време на лечението с оланзапин. Въпреки това, поради ограниченият опит при хора, оланзапин трябва да се прилага по време на бременност, само ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за плода.
Много рядко са докладвани спонтанни съобщения за тремор, хипертония, летаргия и сънливост при деца, родени от майки, които са приемали оланзапин през третия триместьр на бременността.
В проучване при здрави, кърмещи жени, е установено, че оланзапин се екскретира с майчиното мляко. Средната експозиция за кърмачето (mg/kg), при стационарни състояния е определена като 1,8 % от дозата, приета от майката (mg/kg). Пациентките трябва да бъдат съветвани да не кърмят децата си, ако приемат оланзапин.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания по отношение на ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Тъй като, оланзапин може да доведе до по появата на сънливост или замаяност, пациентите трябва да бъдат предупредени в случай на управление на машини, включително моторни превозни средства.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Olanzapine Niolib tabl. film. 10 mg x 7; x 28; x 56; x 70/
Много чести нежелани лекарствени реакции (>1/10), свързани с приложението на оланзапин в клинични изпитвания, са били сънливост и наддаване на тегло.
В клиничните проучвания при пациенти в напреднала възраст с деменция, лечението с оланзапин е свързвано с по-голяма честота на смъртни случаи и мозъчно-съдови нежелани събития, в сравнение с плацебо (вж. също 4.4). Много чести нежелани лекарствени реакции, свързани с употребата на оланзапин при тази група пациенти, са били нарушения в походката и падане. Често са наблюдавани пневмония, повишена телесна температура, летаргия, еритема, зрителни халюцинации и инконтиненция на урината (>1/100 до <1/10).
В клинични проучвания, при пациенти с лекарство-индуцирани психози (агонисти на допамина), свързани с болестта на Паркинсон, е докладвано влошаване на паркинсоновата симптоматика и халюцинации много често и по-често в сравнение с плацебо.
В едно клинично проучване при пациенти с биполярна мания, комбинираната терапия с валпроат и оланзапин е довела до неутропения в 4,1% от случаите. Вероятен фактор, допринасящ за това може би са високите плазмени нива на валпроат. Оланзапин приложен с литий или валпроат води до увеличаване случаите на тремор, сухота в устата, увеличаване на апетита и увеличаване на теглото. Нарушения в говора също са докладвани често. По време на лечението с оланзапин в комбинация с литий или дивалпроекс, повишаване с > 7% от изходното телесно тегло се наблюдава при 17,4% от пациентите по време на лечение на острото състояние (до 6-тата седмица). Продължителното лечение с оланзапин (до 12 месеца) по повод на профилактика на изостряния при пациенти с биполярни разстройства е била свързано с повишаване на телесното тегло от > 7% спрямо изходното телесно тегло при 39,9% от пациентите.
Представената таблица на нежелани лекарствени реакции е базирана на докладвани нежелани лекарствени реакции и лабораторни изследвания при клиничните проучвания.
Нарушения на кръвта и лимфната система :
Чести:Еозинофилия.
Нарушения на метаболизма и храненето
Много чести: Повишаване на теглото.
Чести: Повишен апетит. Повишени нива на глюкозата (вж. бележка 1 по-долу). Повишени нива на триглицеридите. Повишени нива на холестерол.
Нарушения на нервната система
Много Чести :Сомнолентност.
чести: Световъртеж, акатизия, паркинсонизъм, дискинезия (вж. също бележка 2 по-долу).
Сърдечни нарушения
Нечести(>1/1 000 до <1/100): Брадикардия с или без хипотония или синкоп, удължаване на QТ (вж. също точка 4.4).
Съдови нарушения
Чести: Ортостатична хипотония.
Стомашно-чревни нарушения
Чести: Лек, преходен amпения ихолинергичен ефект включващ запек и сухота в устата.
Хепато-билиарни нарушения
Чести: Преходно, асимптомно повишаване на чернодробните трансаминази (ALT, AST), особено в на[ения гго чалото на лечението (вж. също точка 4.4).
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Нечести: Реакция на фоточувствителност.
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Чести: Acтения, умора, отоци.
Изследвания
Много чести: повишаване плазмените нивата на пролактина, но свързаните с това клинични прояви (гинекомастия, галакторея и увеличаване на гърдите) се наблюдават рядко. При повечето пациенти нивата се връщат до нормалните стойности без прекратяване на лечението.
Нечести: Повишаване на креатин фосфокиназата.
1 В клинични проучвания с оланзапин при над 5 000 пациента с изходни плазмени нива на глюкозата измерена не на гладно < 7,8 mmol/l, честотата на стойности на глюкозата измерени не на гладно > 11 mmol/l, (подсказващи за диабет) е била 1,0%, сравнени с 0,9% при плацебо. Честотата на плазмените стойности на глюкозата, измерени не на гладно > 8,9 mmol/l, но < 11 mmol/l, (подсказващи за хипергликемия) е 2%, сравнена с 1,6% при плацебо. Хипергликемия също е докладвана като много рядка спонтанна реакция (<1/10 000).
2 В клинични проучвания, честотата на паркинсонизъм и дистония при пациенти, лекувани с оланзапин като численост е по-висока, но без статистически достоверни разлики, в сравнение с плацебо. При лекуваните с оланзапин пациенти се наблюдава по-ниска честота на паркинсонизъм, акатизия и дистония в сравнение с титрирани дози халоперидол. При липса на подробна информация в анамнезата на пациента за остри и късни екстрапирамидни двигателни нарушения, не може да се направи извод в настоящия момент, че оланзапин предизвиква по-малко случаи на тардивна дискинезия и/или други късни екстрапирамидни синдроми.
Представената таблица на нежелани лекарствени реакции е базирана на постмаркетингови спонтанни съобщения.
Нарушения на кръвта и лимфната система
Редки (>1/10 000 до <1/1 000): Левкопения.
Много редки: Тромбоцитопения, неутропения.
Нарушения на имунната система
Много редки: Алергични реакции (напр. анафилактоидна реакция, ангиоедем, сърбеж или уртикария).
Нарушения на метаболизма и храненето
Много редки: Хипергликемия и/или развитие или изостряне на диабет, понякога свързан с кетоацидоза или кома е докладвана спонтанно много рядко, вкл. някои фатални случаи (вж. също забележка 1 по-горе и точка 4.4). Хипертриглицеридемия, хиперхолестеролемия, хипотермия.
Нарушения на нервната система
Редки: Има докладвани редки случаи на гърчове при пациенти, лекувани с оланзапин. В повечето от тези случаи има анамнеза за предшестващи гърчове или рискови фактори за развитието им.
Много редки: Има докладвани случай за невролептичен малигнен синдром (NMS), свързани с оланзапин (вж. също точка 4.4). Много рядко при оланзапин са съобщавани паркинсонизъм, дистония (включително окулогирни кризи) и тардивна дискинезия. Остри симптоми като потене, безсъние, тремор, тревожност, гадене или повръщане са наблюдавани много рядко, когато оланзапин
се спре рязко.
Сърдечни нарушения
Много редки: Удължаване на QТс, камерна тахикардия/фибрилация и внезапна смърт (вж. също точка 4.4).
Съдови нарушения
Много редки: Тромбоемболизъм (включително белодробен емболизъм и дълбока венозна тромбоза)
Стомашно-чревни нарушения
Много редки: Панкреатит.
Хепато-билиарни нарушения
Редки: Хепатит (включително хепатоцелуларно, холестатично или смесено чернодробно увреждане).
Нарушения на мускулно-скелетната система, съединителната тъкан и костите
Много редки: Рабдомиолиза.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Редки: Раш.
Много редки: Алопеция.
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Много редки: Неефективни позиви за уриниране.
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата
Много редки: Приапизъм.
Изследвания
Повишаване на трансаминазите.
Много редки: Повишаване на алкалната фосфатаза. Повишаване на общия билирубин.
4.9 Предозиране
Признаци и симптоми
Много чести симптоми при предозиране (честота > 10%) включват тахикардия, възбуда/агресивност, дизартрия, различни екстрапирамидни симпроми с нарушение на съзнанието, вариращо от седиране до кома.
Други медицински значими последици на предозирането са делир, конвулсии, кома, възможен невролептичен малигнен синдром, потискане на дишането, аспирация, хипертония или хипотония, ритъмни нарушения на сърцето (< 2% от случаите на предозиране) кардиопулмонален арест. Фатални последици са докладвани при остро предозиране с доза от порядъка на 450 mg, но също е докладвано преживяване след остро предозиране с 1 500 mg.
Лечение на предозирането
За оланзапин няма специфичен антидот. Не се препоръчва предизвикване на повръщане. Може да са показани стандартните мерки за лечение на предозиране (т.е. стомашна промивка, приемане на активен въглен). Едновременното прилагане на активен въглен е показало намаляване на пероралната бионаличност на оланзапин с 50 до 60%.
Трябва да се започне симптоматично лечение и проследяване на жизнените функции в съответствие с клиничното състояние, включително и лечение на хипотонията и циркулаторния колапс и поддръжка на дихателната функция. Да не се използват адреналин, допамин или други симпатикомиметични средства с бета-агонистична активност, тъй като бета-стимулацията може да влоши хипотонията. Мониторирането на сърдечносъдовата система е необходимо за улавяне на възможни аритмии. Внимателното медицинско наблюдение и мониториране трябва да продължи до възстановяването на пациента.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1. Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: антипсихотици, диазепини, оксазепини и тиазепини,
АТСкод: N05AH03.
Оланзапин е антипсихотично, антиманийно и стабилизиращо настроението средство, което показва широк фармакологичен профил по отношение на множество рецепторни системи.
В предклинични проучвания е доказан афинитетът на оланзапин към редица рецептори (Кi; <100 nМ) за серотонин 5 НТ2А/2С, 5 НТЗ, 5 НТ6; допамин D1, D2, DЗ, D4, D5; холинергични мускаринови рецептори m1 - m5; алфа 1 адренергични; и хистаминови Н1 рецептори. Проучванията с оланзапин върху поведението при животни показва 5НТ, допаминов и холинергичен антагонизъм, отговарящ на рецептор-свързващия профил. Ин витро оланзапин показва по-голям афинитет към серотониновите 5НТ2, отколкото допаминовите D2 рецептори и по-голяма 5 НТ2 активност в сравнение с D2 активността при ин виво модели. Електрофизиологичните изследвания показват, че оланзапин селективно намалява активирането на мезолимбичните (А 10) допаминергични неврони, като в същото време ефектът му върху пътищата в стриатума, участващи в моторните функции (А9), е малък. Оланзапин намалява кондиционирания отговор на отбягването, което е тест показателен за антипсихотична активност в дози по-ниски от тези, водещи до катаксия, което е характерно за моторните нежелани ефекти.За разлика от някои други антипсихотични средства, оланзапин усилва отговора в условия на "анксиолитичен тест".
Проучвания с позитрон-емисионна томография (PET ) при здрави доброволци ,оланзапин в единична перорална доза (10 mg) показва показва по-голямо свързване с 5 НТ2А в сравнение с допаминовите D2 рецептори. Освен това, образно изследване чрез единична фотон-емисионна компютърна томография (SРЕСТ) при пациенти с шизофрения показва, че при пациентите чувствителни към оланзапин има по-малко свързване с D2 в стриатума в сравнение с пациентите, чувствителни към други антипсихотични средства и рисперидон, като тази находка е сравнима с тази при клозапин-чувствителните пациенти
В две от две плацебо-контролирани и в две от три сравнителни контролирани проучвания при повече от 2 900 пациенти с шизофрения, проявена както с наличието на положителни, така и отрицателни симптоми, оланзапин показва статистически значимо подобрение както на негативните, така и на позитивните симптоми.
В мултинационално, двойно-сляпо, сравнително проучване върху шизофренията, шизоафективните и подобни нарушения, включващо 1 481 пациента с различна степен на свързани с това симптоми на депресия (изходна средна стойност 16,6 по скалата на Montgomery-Asberg за класифициране на депресията), проспективния вторичен анализ на промяната на изходния спрямо крайния резултат на настроението, показва статистически достоверно подобрение (р=0,001) в полза на оланзапин (-6,0) спрямо халоперидол (-3,1).
При пациенти с манийни епизоди или смесени епизоди при биполярни разстройства, оланзапин показва по-висока ефективност както спрямо плацебо, така и спрямо валпроат сем и натрий (дивалпроекс) в намаляване на симптомите на мания за повече от 3 седмици. Оланзапин също показва сравнима с халоперидол ефикасност, изразена с частта пациенти, получили ремисия на симптоми на мания и на депресия за 6 и 12 седмици лечение. В проучване с оланзапин в комбинация с литий или валпроат за минимум 2 седмици, добавянето на оланзапин 10 mg (комбинирано лечение с литий или валпроат) е довело до по-голямо намаление на симптомите на мания в сравнение с монотерапия с литий или валпроат след 6 седмици.
В 12 месечно проучване на профилактика на рецидиви на манийни епизоди, при пациенти, получили ремисия при лечение с оланзапин и рандомизирани да получават оланзапин или плацебо, оланзапин е показал статистически достоверно превъзходство спрямо плацебо по отношение на първичните крайни точки за профилактика на рецидиви на манийни епизоди при биполярно разстройство. Оланзапин също е показал статистически достоверно предимство спрямо плацебо по отношение на предотвратяване на рецидиви както на мания, така и на депресия.
При второ 12 месечно проучване при профилактика на рецидиви на манийни епизоди, пациенти, при които е постигната ремисия с комбинирано лечение оланзапин и литий, рандомизирани да получават оланзапин или литий самостоятелно, оланзапин е показал статистически не по-лошо действие от лития по отношение на първичните крайни точки за профилактика на рецидиви на биполярно разстройство (оланзапин 30,0%, литий 38,3%; р=0,055).
При 18-месечно проучване на комбинирано лечение на манийни или смесени епизоди при пациенти, стабилизирани с оланзапин плюс лекарства стабилизиращи настроението (литий или валпроат), продължителното лечение с оланзапин, съвместно с литий или валпроат не е статистически достоверно по-добро спрямо литий или валпроат самостоятелно, по отношение отлагане на обострянето на биполярното разстройство, съгласно (диагностичните) критерии на синдрома.
5.2 Фармакокинетични свойства
Оланзапин се абсорбира добре след перорално приложение като достига максимални плазмени концентрации между 5-ия и 8-ия час. Абсорбцията не се повлиява от приема на храна. Абсолютната бионаличност след перорално приложение в сравнение с интравенозно приложение не е определяна.
Оланзапин се метаболизира в черния дроб чрез конюгиране и окисление. Главният метаболит в кръвта е Ю-М-глюкуронид, който не преминава през кръвно-мозъчната бариера. За образуването на метаболитите И-десметил и 2-хидроксиметил допринасят цитохроми Р450-CYP1А2 и Р450-CYP2D6. Ин ето и двата метаболита показват значително по-ниска фармакологична активност, отколкото оланзапин в изследвания при животни. Главната фармакологична активност се дължи на изходния оланзапин. След перорално приложение, средният терминален елиминационен полуживот на оланзапин при здрави лица варира в зависимост от възрастта и пола.
При здрави индивиди в напреднала възраст (65 г. и повече) средният елиминационен полуживот е удължен в сравнение с по-младите индивиди (51,8 срещу 33,8 часа), а клирънсът е намален (17,5 срещу 18,2 1/час). Фармакокинетичната вариабилност, която се наблюдава при индивидите в напреднала възраст не се отличава от тази при по-младите индивиди. При 44 пациенти с шизофрения на възраст над 65 г. дози от 5 до 20 mg/ден не са били свързани с някакъв различен профил на нежелани събития.
При жени средния елиминационен полуживот е леко удължен (36,7 срещу 32,3 часа) в сравнение с този при мъжете, а клирънсът е намален (18,9 срещу 27,3 l/час). Въпреки това, профилът на безопасност на оланзапин (5-20 mg) е сравним между жените (n=467) и мъжете (n=869).
Не е установена значима разлика в средния елиминационен полуживот (37,7 спрямо 32,4 часа), както и в клирънса (21,2 спрямо 25,0 l/час) между пациентите с увредена бъбречна функция (креатининов клирънс < 10 ml/min) и здравите индивиди. Проучванията показват, че около 57% от белязания с радиоактивен изотоп оланзапин се установява в урината главно под формата на метаболити.
При пушачи с лекостепенна чернодробна дисфункция, средният елиминационен полуживот (39,3 часа) е удължен, а клирънсът (18,0 l/час) намален, аналогично на здрави непушачи (съответно 48,8 часа и 14,1 l/час).
При непушачи (мъже и жени) средният елиминационен полуживот е удължен (38,6 спрямо 30,4 часа), а клирънсът е намален (18,6 срещу 27,7 l/час) в сравнение с пушачи.
Плазменият клирънс на оланзапин е по-нисък при пациентите в напреднала възраст, в сравнение с по-младите индивиди, при жените в сравнение с мъжете, както и при непушачите в сравнение с пушачите. Въпреки това, значимостта на влиянието на възрастта, пола или пушенето върху клирънса на оланзапин и върху неговия полуживот е твърде малка, в сравнение с общата вариабилност между отделните индивиди.
Не е установена разлика във фармакокинетичните параметри при проучванията проведени с европейци, японци и китайци.
Свързването на оланзапин с плазмените протеини е 93% при концентрации в рамките от 7 до около 1 000 ng/ml, Оланзапин се свързва главно с албумина и алфа-1 киселия гликопротеин.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Остра (еднократна доза) токсичност
Признаците на токсичност при перорален прием при гризачите са характерни за мощните невролептици: хипоактивност, кома, тремор, клонични гърчове, саливация и потискане на наддаването на тегло. Средните летални дози са приблизително 210 mg/kg (за мишки) и 175 mg/kg (за плъхове). Кучетата понасят единична орална доза до 100 mg/kg без да се наблюдава летален изход. Към клиничните признаци спадат седиране, атаксия, тремор, ускорена сърдечна честота, затруднено дишане, миоза, и анорексия. При маймуни единични перорални дози до 100 mg/kg водят до прострация, а високите дози и до непълна загуба на съзнание.
Токсичност при многократно приложение
В проучвания върху мишки с продължителност до 3 месеца и върху плъхове и кучета с продължителност съответно до 1 година, преобладаващи ефекти са потискане на ЦНС, антихолинергични ефекти и периферни хематологични нарушения. Развива се толеранс към потискането на ЦНС. Параметрите на растежа намаляват при високи дози. При плъховете са наблюдавани обратими ефекти, които са в резултат на повишени нива на пролактина и включват: намаляване теглото на яйчниците и матката, както и морфологични промени във влагалищния епител и в млечните жлези.
Хематологична токсичност:
Ефекти върху хематологичните параметри се установяват при всички изследвани видове животни, включително дозо-зависимо понижение на циркулиращите левкоцити при мишки и неспецифично намаление на броя на циркулиращите левкоцити при плъхове; не се установяват, обаче, доказателства за костномозъчна цитотоксичност. При ограничен брой кучета, лекувани с дози от 8 или 10 mg/kg/дeн (общата експозиция на оланзагшн [площ под кривата] е 12 до 15 пъти по-висока от тази при човека, при прием на доза от 12 mg дневно), се наблюдава обратима неутропения, тромбоцитопения или анемия. При цитопенични кучета не са наблюдавани нежелани ефекти върху прогениторните и пролифериращите клетки в костния мозък.
Репродуктивна токсичност
Оланзапин няма тератогенен ефект. Седацията повлиява купулативните способности на мъжките плъхове. Половият цикъл се засяга при дози от 1,1 mg/kg (3 пъти по-високи от максималната доза при хората), а репродуктивните параметри са засегнати при плъхове, на които е давана доза от 3 mg/kg (9 пъти по-висока от максималната доза при човека). В поколението на плъховете, на които е даван оланзапин се наблюдава забавяне на феталното развитие и намаляване нивото на активност на потомството.
Мутагенност
Оланзапин не е показал мутагенност или кластогенност, при проведените пълни стандартни тестове, включващи бактериалния мутационен тест и ин витро и ин виво тестовете при бозайници.
Карциногенност
Резултатите от изследванията върху мишки и плъхове водят до заключението ,че оланзапин не е карциногенен.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1. Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката
Лактоза монохидрат
Микрокристапна целулоза (Е-460)
Хидроксипропилцелулоза, ниско заместена (Е-463)
Кросповидон
Силициев диоксид, колоиден безводен
Магнезиев стеарат (Е-470)
Таблетна обвивка
Поливинилов алкохол
Титанов диоксид (Е-171)
Талк
Соев лецитин(Е-322)
Ксантанова гума (Е-415)
6.2. Несъвместимости
Не е приложимо.
6.3. Срок на годност
2 години.
6.4. Специални условия на съхранение
Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага.
6.5. Данни за опаковката
Блистер PA/Al/PVC//Al
Таблетки OLANZAPINE NIOLIB 2,5 mg се предоставят в PA/Al/PVC/Al блистери в кутии по 28 или 56 таблетки.
Таблетки OLANZAPINE NIOLIB 5 mg се предоставят в PA/Al/PVC/Al блистери в кутии по 28 или 56 таблетки.
Таблетки OLANZAPINE NIOLIB 7,5 mg се предоставят в PA/Al/PVC/Al блистери в кутии по 28 или 56 таблетки.
Таблетки OLANZAPINE NIOLIB 10 mg се предоставят в PA/Al/PVC/Al блистери в кутии по 28 или 56 таблетки. OLANZAPINE NIOLIB 10 mg може да се предлага в кутия по 7 таблетки.
Не всички видове опаковки може да бъдат пуснати в продажба.
6.6. Специални предпазни мерки при изхвърляне
Няма специални изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Laboratories Lesvi, S.L. Avda. Barcelona, 69 08970 Sant Joan Despf Barcelona - Испания
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
OLANZAPINE NIOLIB 2,5 mg филмирани таблетки
OLANZAPINE NIOLIB 5 mg филмирани таблетки
OLANZAPINE NIOLIB 7,5 mg филмирани таблетки
OLANZAPINE NIOLIB 10 mg филмирани таблетки
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Дата на първо разрешаване: 12 януарски 2008
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
март 2009
