КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Olanzapin Accord 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20 mg film-coated tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Оланзапин Акорд 2,5 mg филмирани таблетки
Olanzapine Accord 2.5 mg film-coated tablets
Оланзапин Акорд 5 mg филмирани таблетки
Olanzapine Accord 5 mg film-coated tablets
Оланзапин Акорд 7,5 mg филмирани таблетки
Olanzapine Accord 7,5 mg film-coated tablets
Оланзапин Акорд 10 mg филмирани таблетки
Olanzapine Accord 10 mg film-coated tablets
Оланзапин Акорд 15 mg филмирани таблетки
Olanzapine Accord 15 mg film-coated tablets
Оланзапин Акорд 20 mg филмирани таблетки
Olanzapine Accord 20 mg film-coated tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
За 2.5 mg:
Всяка филмирана таблетка съдържа 2,5 mg оланзапин.
Помощни вещества с известно действие: Лактоза 58,61 mg
За 5 mg:
Всяка филмирана таблетка съдържа 5 mg оланзапин.
Помощни вещества с известно действие: Лактоза 56,24
За 7.5 mg:
Всяка филмирана таблетка съдържа 7,5 mg оланзапин.
Помощни вещества с известно действие: Лактоза 84,36 mg
За 10 mg:
Всяка филмирана таблетка съдържа 10 mg оланзапин.
Помощни вещества с известно действие: Лактоза 112,48 mg
За 15 mg:
Всяка филмирана таблетка съдържа 15 mg оланзапин.
Помощни вещества с известно действие: Лактоза 168,72 mg
За 20 mg:
Всяка филмирана таблетка съдържа 20 mg оланзапин.
Помощни вещества с известно действие: Лактоза 224,96 mg
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Olanzapin Accord 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20 mg film-coated tablets/
Филмирана таблетка
За 2.5 mg:
Бели до почти бели кръгли двойноизпъкнали филмирани таблетки с диаметър 5,6 mm, гладки и от двете страни.
За 5 mg:
Бели до почти бели кръгли двойноизпъкнали филмирани таблетки с диаметър 6,4 mm, с вдлъбнато релефно обозначение 'O3 от едната страна и гладки от другата.
За 7.5 mg:
Бели до почти бели кръгли двойноизпъкнали филмирани таблетки с диаметър 7,2 mm, с вдлъбнато релефно обозначение O2' от едната страна и гладки от другата.
За 10 mg:
Бели до почти бели кръгли двойноизпъкнали филмирани таблетки с диаметър 8.0 mm, с вдлъбнато релефно обозначение 'O3' от едната страна и гладки от другата.
За 15 mg:
Оцветени в светлосиньо кръгли двойноизпъкнали филмирани таблетки с диаметър 8,8 mm, гладки и от двете страни.
За 20 mg:
Оцветени в светлорозово кръгли двойноизпъкнали филмирани таблетки с диаметър 9,6 mm, гладки и от двете страни.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Възрастни
• Оланзапин Акорд е показан за лечение на шизофрения.
• Оланзапин Акорд е ефективен за поддържане на клиничното подобрение по време на продължаващо лечение при пациенти, показали начално терапевтично повлияване.
• Оланзапин Акорд е показан за лечение на умерен до тежък маниен епизод.
• Оланзапин Акорд е показан за профилактика на рецидиви при пациенти с биполарно разстройство, при които манийният епизод се е повлиял от лечението с Оланзапин Акорд (вж. точка 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Възрастни
Шизофрения:
Препоръчваната начална доза за Оланзапин Акорд е 10 mg/дневно.
Маниен епизод:
Началната доза е 15 mg като еднократна дневна доза при монотерапия или 10 mg/дневно при комбинирано лечение (вж. точка 5.1.)
Профилактика на рецидиви при биполярно разстройство:
Препоръчваната начална доза е 10 mg/дневно. При пациенти, които са получавали Оланзапин Акорд за лечение на маниен епизод, за профилактика на рецидиви се препоръчва продължаване на терапията със същата доза. При появата на нови маниен, смесен или депресивен епизод лечението с Оланзапин Акорд трябва да продължи (с оптимизиране на дозата при нужда), с допълнително лечение на симптомите на нарушение на настроението по клинични показания.
По време на лечението на шизофрения или маниен епизод и при профилактика на рецидиви на биполярно разстройство дневната доза може впоследствие да бъде коригирана на базата на индивидуалното клинично състояние в рамките на 5-20 mg/дневно. Повишаване до доза над препоръчителната начална доза се препоръчва само след съответна клинична преоценка и по принцип трябва да става през интервали, не по-малки от 24 часа. Оланзапин Акорд може да се приема без оглед на часовете за хранене, тъй като абсорбцията не се повлиява от храната. При преустановяване на приема на Оланзапин Акорд трябва да се има предвид постепенно намаляване на дозата.
Педиатрична популация:
Оланзапин Акорд не се препоръчва за употреба от деца и юноши под 18-годишна възраст поради липса на данни за безопасността и ефективността. При краткосрочни проучвания на пациенти в юношеска възраст са докладвани по-високи стойности за увеличение на телесното тегло и изменения в нивата на липидите и пролактина в сравнение с проучвания на възрастни пациенти (вж. точки 4.4, 4.8, 5.1, и 5.2).
Пациенти в старческа възраст:
Обикновено не се препоръчва по-ниска начална доза (5 mg/дневно), но такава доза може да се има предвид при пациенти на и над 65-годишна възраст, когато клиничните фактори налагат това (вж. точка 4.4).
Пациенти с бъбречно и/или чернодробно увреждане:
При такива пациенти трябва да се има предвид по-ниска начална доза (5 mg). В случаи на умерена чернодробна недостатъчност (цироза, Child-Pugh клас А или В) началната доза трябва да бъде 5 mgи да се увеличава с повишено внимание.
Пол:
Не е необходимо рутинно да се променят началната доза и дозовият диапазон при жени спрямо стойностите при мъже.
Пушачи:
Не е необходимо рутинно да се променят началната доза и дозовият диапазон при непушачи спрямо стойностите при пушачи.
Когато е налице повече от един фактор, който може да доведе до забавяне на метаболизма (женски пол, старческа възраст, статус на непушач), трябва да се има предвид намаляване на началната доза. Повишаването на дозата, когато това е показано, при тези пациенти трябва да става постепенно.
(Вижте точка 4.5 и точка 5.2.)
4.3 Противопоказания/Olanzapin Accord 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20 mg film-coated tablets/
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в т. 6.1.
Пациенти, за които е известно, че са с риск от поява на тесноъгълна глаукома.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
По време на антипсихотично лечение подобрение в клиничното състояние на пациента може да настъпи за няколко дни до няколко седмици. Пациентите трябва да бъдат стриктно наблюдавани в този период.
Психоза, свързана с деменция, и/или поведенчески нарушения:
Оланзапин не е одобрен за лечение на психоза, свързана с деменция, и/или поведенчески нарушения, и не се препоръчва за употреба при тази специфична група пациенти поради увеличаване на смъртността и риска от мозъчносъдов инцидент. В плацебо-контролирани клинични изпитвания (с продължителност 6-12 седмици) при пациенти в напреднала възраст (средна възраст 78 години) с психоза, свързана с деменция, и/или поведенчески нарушения е наблюдавано 2-кратно увеличаване на смъртността при пациентите, лекувани с оланзапин, в сравнение с пациентите, третирани с плацебо (съответно 3,5% спрямо 1,5%). По-високата смъртност не е свързана с дозата на оланзапин (средна дневна доза 4,4 mg) или с продължителността на лечението. Рисковите фактори, които могат да предразположат тази популация пациенти към увеличена смъртност, включват възраст > 65 години, дисфагия, седиране, недоимъчно хранене и дехидратация, белодробни заболявания (напр. пневмония със или без аспирация) или едновременна употреба на бензодиазепини. Въпреки това честотата на смъртните случаи е била по-висока при пациентите, лекувани с оланзапин, в сравнение с плацебо-третираните пациенти независимо от тези рискови фактори.
В същите клинични изпитвания има съобщения за мозъчносъдови нежелани събития (МСНС - напр. инсулт, преходен исхемичен пристъп), включително и с фатален изход. Наблюдавано е 3-кратно увеличаване на МСНС при пациенти, лекувани с оланзапин, в сравнение с плацебо-третираните пациенти (съответно 1,3% спрямо 0,4%). Всички пациенти, лекувани с оланзапин или третирани с плацебо, при които са наблюдавани мозъчносъдови нежелани събития, са били с предшестващи рискови фактори. Възраст > 75 години и съдов/смесен тип деменция са идентифицирани като рискови фактори за МСНС във връзка с лечението с оланзапин. В тези изпитвания не е установена ефикасността на оланзапин.
Болест на Паркинсон:
Не се препоръчва употребата на оланзапин за лечение на психози, свързани с прием на допаминов агонист, при пациенти с болестта на Паркинсон. В клинични изпитвания много често и по-често в сравнение с плацебо са докладвани влошаване на паркинсоновата симптоматика и халюцинации (вж. точка 4.8), а оланзапин не е по-ефективен от плацебо при лечение на психотични симптоми. В тези изпитвания се изисква пациентите да бъдат първоначално стабилизирани с най-ниската ефективна доза антипаркинсонови лекарствени продукти (допаминов агонист) и да останат на същите антипаркинсонови лекарствени продукти и дозировки по хода на проучването.
Оланзапин е започван в дози от 2,5 mg/дневно и титриран до максимум 15 mg/дневно по преценка на изследователя.
Невролептичен малнгнен синдром (НМС):
НМС е потенциално животозастрашаващо състояние, свързано с антипсихотични лекарствени продукти. Редки случаи, докладвани като НМС, са били свързани и с оланзапин. Клиничните прояви на НМС са хиперпирексия, мускулна ригидност, нарушения в психичния статус и данни за вегетативна нестабилност (промени в пулса или артериалното налягане, тахикардия, обилно изпотяване и отклонения в сърдечния ритъм). Допълнителните признаци могат да включват повишение на креатин фосфокиназата, миоглобинурия (рабдомиолиза) и остра бъбречна недостатъчност. Ако пациент развие признаци и-симптоми, показателни за НМС, или има неясно температурно състояние без други клинични прояви на НМС, приемът на всички антипсихотични лекарства, включително и на оланзапин, трябва да бъде преустановен.
Хипергликемия и диабет:
Хипергликемия и/или развитие или влошаване на диабет, понякога свързан с кетоацидоза или кома, са докладвани рядко, включително и случаи с фатален изход (вж. точка 4.8). В някои от случаите е докладвано предшестващо повишаване на телесното тегло, което може да бъде предразполагащ фактор.
Препоръчва се съответно клинично проследяване съгласно указанията за използваните антипсихотични средства, например измерване на кръвната захар на изходно ниво, на 12-та седмица след започване на лечението с оланзапин и след това ежегодно.
Пациентите, лекувани с антипсихотични средства, включително оланзапин, трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на хипергликемия (като например полидипсия, полиурия, полифагия и слабост), а пациентите със захарен диабет или с рискови фактори за захарен диабет трябва да се проследяват периодично за влошаване на гликемичния контрол. Теглото трябва да се следи редовно, например на изходно ниво, на 4-та, 8- та и 12-та седмица след започване на лечението с оланзапин и след това на всеки три месеца.
Промени в липидите:
Наблюдават се нежелани промени в липидите при пациенти, лекувани с
оланзапин, в плацебо-контролирани клинични изпитвания (вж. точка 4.8). Промените в липидите трябва да се лекуват както е клинично уместно, особено при пациенти с дислипидемия и при пациенти с рискови фактори за развитие на липндни нарушения. При пациентите, лекувани с антипсихотични средства, включително оланзапин, трябва да се проследяват периодично за нивата на липидите съгласно указанията за използваните антипсихотични средства. например на изходно ниво, на 12-та седмица след започване на лечението с оланзапин и след това на всеки 5 години.
Антихолинергична активност:
Въпреки че оланзапин показва антихолинергична активност in vitro, опитът по време на клиничните изпитвания показва ниска честота на подобни събития.
Тъй като обаче клиничният опит с оланзапин при пациенти със съпътстващи
заболявания е ограничен, препоръчва се повишено внимание при предписването му на пациенти с хипертрофия на простатата или паралитичен илеус и подобни състояния.
Чернодробна функция:
Често са наблюдавани преходни, безсимптомни повишения на чернодробните аминотрансферази - аланин трансфераза (ALT) и аспартат трансфераза (AST), особено в началото на лечението. Изисква се повишено внимание й проследяване при пациентите с повишени ALT и/или AST, при пациентите с признаци и симптоми на чернодробно увреждане, както и при тези с предходни състояния, свързани с ограничени чернодробни функционални резерви, или такива, които са били лекувани с потенциално хепатотоксични лекарства. В случаите, когато е диагностициран хепатит (включително хепатоцелуларно, холестатично или смесено чернодробно увреждане), лечението с оланзапин трябва да бъде преустановено.
Неутропения:
Необходимо е повишено внимание при пациенти, които по някаква причина са с нисък брой левкоцити и/или неутрофили, при получаващите лекарства, за които е известно, че причиняват неутропения, при пациенти с анамнеза за лекарствено индуцирано потискане на костния мозък/костномозъчна токсичност, при пациенти с потискане на костния мозък от съпътстващо заболяване, лъчелечение или химиотерапия, както и при пациенти с хипереозинофилия или
миелопролиферативни заболявания. Неутропения е докладвана често при едновременно приложение на оланзапин с валпроат (вж. точка 4.8).
Прекратяване на лечението:
Остри симптоми като потене, безсъние, тремор, тревожност, гадене или повръщане са докладвани много рядко (<0,01%) при рязко спиране на оланзапин.
QT интервал:
В клинични изпитвания са наблюдавани нечести (0,1% до 1%) клинично значими удължавания на QTcF-интервала (QT корекция Fridericia [QTcF] > 500 милисекунди [msec] по всяко време след изходното ЕКГ при пациенти с изходно QTcF< 500 msec) при пациенти, лекувани с оланзапин, които нямат значими различия в свързаните кардиологични събития при сравнение с плацебо. Необходимо е обаче, както и при други антипсихотични средства, оланзапин да се предписва с повишено внимание заедно с лекарства, за които е известно, че удължават QTc-интервала, особено при хора в напреднала възраст, при пациенти със синдром на вроден удължен QT, застойна сърдечна недостатъчност, хипертрофия на сърцето, хипокалиемия или хипомагнезиемия.
Тромбоемболизъм:
Нечесто (> 0,1% и < 1%) се съобщава за връзка във времето между лечение с оланзапин и венозен тромбоемболизъм. Не е установена причинна връзка между появата на венозен тромбоемболизъм и лечението с оланзапин. Въпреки това, тъй като при пациентите с шизофрения често са налице придобити рискови фактори за венозен тромбоемболизъм, трябва да бъдат идентифицирани всички възможни рискови фактори за ВТЕ, напр, обездвижване на пациентите, и да бъдат взети профилактични мерки.
Общо действие върху ЦНС:
Като се имат предвид основните ефекти на оланзапин върху ЦНС, необходимо е повишено внимание при комбинирането на продукта с други централнодействащи лекарства и алкохол. Тъй in vitro се проявява като антагонист на допамина, възможно е оланзапин да антагонизира ефектите на преки и непреки допаминови агонисти.
Припадъци:
Оланзапин трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза за гърчове или експозиция на фактори, които могат да понижат гърчовия праг. Рядко са докладвани гърчове при пациенти по време на лечение с оланзапин. Повечето от тези случаи са били с анамнеза за гърчове или рискови фактори за поява на гърчове.
Късна дискинезия:
В сравнителни проучвания с продължителност една година или по-малко оланзапин е свързан със статистически значимо по-ниска честота на дискинезия в резултат на лечението. Рискът от поява на късна дискинезия обаче нараства с продължителността на експозицията, поради което в случай на поява на признаци или симптоми на късна дискинезия при пациент на оланзапин е необходимо да се обмисли намаляване на дозата или прекратя ване на лечението. Тези симптоми могат временно да се влошат или дори да възникнат след прекратяване на лечението.
Ортостатична хипотония:
В клинични изпитвания на оланзапин при пациенти в напреднала възраст ортостатична хипотония не е наблюдавана често. Както и при други антипсихотични средства се препоръчва периодично измерване на артериалното налягане при пациенти на възраст над 65 години.
Внезапна сърдечна смърт:
В постмаркетингови съобщения при пациенти с оланзапин е съобщавано за случай на внезапна сърдечна смърт. В ретроспективно обсервационно кохортно проучване рискът от предполагаема внезапна сърдечна смърт при пациенти, лекувани с оланзапин, е приблизително два пъти по-висок от риска при пациентите, които не употребяват антипсихотици. В проучването рискът от оланзапин е съпоставим с риска от атипичните антипсихотици, които са включени в сборен анализ.
Педиатрична популация:
Оланзапин не е показан за употреба при лечението на деца и юноши . Проучвания при пациенти на възраст между 13 и 17 години показват различни нежелани реакции, включително наддаване на тегло, промени в метаболитните параметри и повишаване на пролактиновите нива. Не се проучвани дългосрочните последствия от тези нежелани събития и те остават непознати (вж. точки 4.8 и 5.1).
Лактоза:
Оланзапин Акорд филмирани таблетки съдържа лактоза. Пациенти с наследствена обремененост за непоносимост към галактоза, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Педиатрична популация:
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Потенциални взаимодействия, повлияващи оланзапин
Тъй като оланзапин се метаболизира от CYP1A2, веществата, които могат специфично да индуцират или инхибират този изоензим, могат да повлияят фармакокинетиката на оланзапин.
Индукция на CYP1A2:
Метаболизмът на оланзапин може да бъде индуциран от тютюнопушене и карбамазепин, което може да доведе до понижени на концентрации на оланзапин. Наблюдавано е само леко до умерено увеличаване на клирънса на оланзапин. Клиничните последици по всяка вероятност са ограничени, но се препоръчва клинично проследяване и обмисляне на възможността за повишаване на дозата оланзапин при нужда (вж. точка 4.2).
Инхибиране на CYP1A2:
Флувоксамин, който е специфичен CYP1A2 инхибитор, е показал значително инхибиране на метаболизма на оланзапин. Средното увеличаване на Cmax на оланзапин след флувоксамин е 54% при жени непушачки и 77% при мъже пушачи. Средното увеличаване на AUC на оланзапин е съответно 52% и 108%. При пациенти, които приемат флувоксамин или друг инхибитор на CYP1A2 като ципрофлоксацин, трябва да се обмисли по-ниска начална доза оланзапин. Намаляване на дозата на оланзапин трябва да се има предвид при започване на лечение с инхибитор на CYP1А2.
Намалена бионаличност:
Активният въглен намалява бионаличността на пероралния оланзапин с 50% до 60% и трябва да се приема най-малко 2 часа преди или след оланзапин.
Няма данни, че флуоксетин (инхибитор на CYP2D6), еднократни дози антиацидни средства (алуминий, магнезий) или циметидин повлияват значително фармакокинетиката на оланзапин.
Потенциал на оланзапин за повлияване на други лекарствени продукти
Оланзапин може да антагонизира ефектите на преки и непреки допаминови агонисти.
Оланзапин не инхибира основните CYP450 изоензими in vitro (напр. 1А2, 2D6, 2С9, 2С19, 3А4). Следователно не се очаква особено взаимодействие, както се потвърждава в in vivo проучвания, където не е установено инхибиране в метаболизма от следните активни вещества: трициклични антидепресанти ,(представящи предимно групата CYP2D6), варфарин (CYP2С9), теофилин (CYP1А2) или диазепам (CYP3A4 и 2С19).
Не е установено взаимодействие, когато оланзапин е прилаган заедно с литий или бипериден.
Терапевтичното мониториране на плазмените нива на валпроат не показва необходимост от корекция на дозата на валпроат след включването на оланзапин.
Общо действие върху ЦНС
Необходимо е повишено внимание при пациенти, които консумират алкохол или приемат лекарствени продукти с потискащо действие върху централната нервна система.
Не се препоръчва едновременното приложение на оланзапин с антипаркинсонови лекарствени продукти при пациенти с болестта на Паркинсон и деменция (вж. точка 4.4). <
QTc интервал
Необходимо е повишено внимание, ако оланзапин се прилага едновременно с лекарствени продукти, за които е известно, че увеличават QTс интервала (вж. точка 4.4).
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Бременност:
Няма съответни добре контролирани проучвания при бременни жени. Пациентките трябва да бъдат съветвани да уведомяват своя лекар, ако забременеят или имат намерение да забременеят по време на лечение с оланзапин. Въпреки това, поради ограниченият опит при хора, оланзапин трябва да се прилага по време на бременност само ако потенциалната полза оправдава потенциалния риск за плода.
Новородени, изложени на антипсихотици (включително Оланзапин) по време на третия триместър на бременността, са изложени на риск от нежелани реакции, включително екстрапирамидни симптоми и/или симптоми на отнемане, които могат да варират по тежест и продължителност след раждането. Има съобщения за възбуда, хипертония, хипотония, тремор, сънливост, респираторен дистрес или хранително разстройство. Следователно, новородените трябва да се наблюдават внимателно.
Кърмене:
В проучване при здрави кърмачки е установено, че оланзапин се отделя в кърмата. Средната експозиция за кърмачето (mg/kg) при стационарно състояние се определя като 1,8 % от дозата, приета от майката (mg/kg). Пациентките трябва да бъдат съветвани да не кърмят децата си, ако приемат оланзапин.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Тъй като оланзапин може да доведе по появата на сънливост или замаяност, пациентите трябва да бъдат предупредени в случай на управление на машини, включително моторни превозни средства.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Възрастни
НаЙ-често (наблюдавани при > 1% от пациентите) докладваните нежелани
лекарствени реакции, свързани с приложението на оланзапин в клинични
изпитвания, са сънливост, наддаване на тегло, еозинофилия, повишени нива на
пролактин, холестерол, глюкоза и триглицериди (вж. точка 4.4), глюкозурия, увеличен апетит, световъртеж, акатизия, паркинсонизъм (вж точка 4.4), дискинезия, ортостатична хипотония, антихолинергични ефекти, преходни безсимптомни увеличения на чернодробните аминотрансферази (вж. точка 4.4), обрив, астения, умора и оток.
Табличен списък на нежеланите реакции:
В следващата таблица са изброени нежелани лекарствени реакции и лабораторни изследвания по данни от спонтанни съобщения и клинични изпитвания. При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Термините за честота са дефинирани както следва: много чести (> 1/10), чести (> 1/100 до < 1/10), нечести (> 1/1 000 до < 1/100), редки (> 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (не може да бъде оценена от наличните данни).
| Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Еозинофилия | Левкопения Неутропения |
Тромбоцитопения |
|
| Нарушения на имунната система | Алергична реакция | |||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Наддаване на тегло | Повишени нива на холестерол2,3 Повишени нива на глюкоза4 Повишени нива на триглицериди2'5 Глюкозурия Повишен апетит |
Развитие или обостряне на диабет, понякога свързан с кетоацидоза или кома, включително фатални случаи (вж. точка 4.4) Хипотермия |
|
| Нарушения на нервната система | Сомнолентност |
Замаяност Акатизия 6 Паркинсонизъм 6 Дискинезия 6 |
Гърчове, при които в повечето случаи са докладвани анамнестични данни за гърчове или рискови, фактори за поява на гърчове. Невролептичен малигнен синдром (вж. точка 4.4) Дистония (включително окулогирни смущения) Късна дискинезия Симптоми на прекратяване7 |
|
| Сърдечни нарушения | Брадикардия Удължаване на QTc интервала (вж. точка 4.4) |
Камерна тахикардия/фибрилация, внезапна смърт (вж. точка 4.4) | ||
| Съдови нарушения | Ортостатична хипотония | Тромбоемболизъм (включително белодробен емболизъм и дълбока венозна тромбоза) (вж. точка 4.4) | ||
| Стомашно-чревни нарушения | Леки, преходни антихолинергични ефекти, включващи запек и сухота в устата | Панкреатит | ||
| Хепато-билиарни нарушения |
Преходни, безсимптомни повишения на чернодробните трансаминази (ALT, AST), особено в началото на лечението (вж. точка 4.4) | Хепатит (включително хепатоцелуларно, холестатично или смесено чернодробно увреждане) | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив | Реакция на фоточувствителност, алопеция | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Рабдомиолиза | |||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Задръжка на урината,инконтиненция | Затруднено уриниране | ||
| Бременност, пуерпериум и перинатални състояния |
Неонатален синдром на отнемане на лекарството (вж. точка 4.6) | |||
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | Еректилна дисфункция при мъже, намалено либидо при мъже и жени | Аменорея, уголемяване на гърдите, галакторея при жените, гинекомастия, уголемяване на гърдата при мъжете | Приапизъм | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение |
Астения, умора, оток |
|||
| Изследвания | Повишени плазмени нива на пролактин8 | Високи стойности на креатинфосфокиназа Повишен общ билирубин |
Повишена алкална фосфатаза |
1 Клинично значимо наддаване на тегло е наблюдавано през всички изходни категории на индекса на телесна маса (ИТМ). След краткосрочно лечение (медиана на продължителност 47 дни) наддаването на тегло > 7% спрямо изходното телесно тегло е много често (22,2%), > 15% е често (4,2%), а > 25% е нечесто (0.8%). При пациенти с дългосрочна експозиция (поне 48 седмици) много често се наблюдава наддаване > 7%, > 15% и > 25% от изходното им телесно тегло (съответно 64,4%, 31,7% и 12,3%).
2 Средни повишения в стойностите на липидите на гладно (общ холестерол, LDL холестерол и триглицериди) са по-високи при пациенти без данни за нарушение на изходната регулация на липидите.
3 Наблюдава се при нормални изходни нива на гладно (< 5,17 mmol/l), които нарастват до високи стойности (> 6,2 mmol/l). Промени от референтните граници в изходните нива на общия холестерол на гладно (> 5,17 - < 6,2 mmol) до високи стойности (> 6,2 mmol) са много чести.
4 Наблюдава се при нормални изходни нива на гладно (< 5,56 mmol/l), които нарастват до високи стойности (> 7 mmol/l). Промени от референтните гранодь^
в изходните нива на глюкозата на гладно (> 5,56 - < 7 mmol) до високи стойности (> 7 mmol) са много чести.
5 Наблюдава се при нормални изходни нива на гладно (< 1,69 mmol/l), които нарастват до високи стойности (> 2,26 mmol/l). Промени от референтните граници в изходните нива на триглицеридите на гладно (> 1,69 - < 2,26 mmol) до високи стойности (> 2,26 mmol) са много чести.
6 В клинични изпитвания честотата на паркинсонизъм и дистония при пациенти, лекувани с оланзапин, е по-висока, но не и статистически значимо различна от плацебо. Лекуваните с оланзапин пациенти имат по-ниска честота на паркинсонизъм, акатизия и дистония в сравнение с титрирани дози халоперидол. При липсата на подробна информация относно предходната анамнеза на индивидуални остри и късни екстрапирамидни двигателни нарушения понастоящем не може да се направи заключение, че оланзапин причинява в по-малка степен късна дискинезия и/или други късни екстрапирамидни симптоми.
7 Остри симптоми като потене, безсъние, тремор, тревожност, гадене и повръщане са докладвани при внезапно спиране на оланзапин.
В клинични проучвания до 12 седмици плазмените концентрации на пролактин превишават горната граница на нормалния диапазон при приблизително 30 % от лекуваните с оланзапин пациенти, които имат нормална изходна стойност на пролактин. При повечето от тези пациенти повишенията на стойностите обикновено са умерени и остават под двукратната стойност на горната граница на нормалния диапазон.
Дългосрочна експозиция (най-малко 48 седмици):
При пациентите, които имат нежелани, клинично значими промени в наддаването на тегло, с течение на времето се повишават глюкозата, общият/LDL/HCL холестерол или триглицеридите. При възрастни пациенти, които завършват 9-12-месечно лечение, скоростта на нарастване на средните стойности на кръвната захар намалява след приблизително 6 месеца.
Допълнителна информация за специални популации
В клинични изпитвания при пациенти в напреднала възраст с деменция лечението с оланзапин се свързва с по-висока честота на смърт и мозъчносъдови нежелани реакции в сравнение с плацебо (вж. също точка 4.4). Много чести нежелани реакции, свързани с употребата на оланзапин при тази група пациенти, са абнормна походка и падания. Често са наблюдавани пневмония, повишена телесна температура, летаргия, еритем, зрителни халюцинации и инконтиненция на урина.
При клинични изпитвания с участието на пациенти с лекарствено индуцирана (допаминов агонист) психоза, свързана с болестта на Паркинсон, много често и по-често в сравнение с плацебо са докладвани влошаване на симптомите на паркинсонизъм и халюцинации.
При едно клинично проучване с пациенти с биполярна мания комбинирано лечение с валпроат и олапзапин води до 4,1% честота на неутропенията, потенциален съдействащ фактор може да са високи плазмени нива на валпроат. Олапзапин, приложен с литий или валпроат, води до повишена честота (> 10%) на тремор, сухота в устата, повишен апетит и наддаване на тегло. Нарушение в говора също е докладвано често.
При лечение с олапзапин в комбинация с литий или дивалпроекс се наблюдава повишение с > 7% от изходното телесно тегло при 17,4% от пациентите по време на острото лечение (до 6 седмици). Дългосрочното лечение с оланзапин (до 12 месеца) за профилактика на рецидиви при пациенти с биполярно разстройство е свързано с повишение с > 7% от изходното телесно тегло при 39,9% от пациентите.
Педиатрична популация:
Олапзапин не е показан за лечение при деца и юноши под 18 години. Макар че не са провеждани клинични проучвания за сравняване на юношите с възрастните, данните от изпитванията при юноши са сравнени с тези от изпитванията при възрастни.
Следната таблица обобщава нежеланите реакции, съобщавани с по-голяма честота при пациенти в юношеска възраст (между 13 и 17 години), отколкото при възрастни пациенти, или нежелани реакции, които са установени само при краткосрочни клинични изпитвания при юноши.
Клинично значимо наддаване на тегло (> 7%) изглежда се наблюдава по-често в популацията на юношите в сравнение с възрастни със сравними експозиции. Степента на наддаване на тегло и делът на пациентите в юношеска възраст, които имат клинично значимо наддаване на тегло, са по-големи при продължителна експозиция (най-малко 24 седмици), отколкото при краткосрочна експозиция.
При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Термините за честота са дефинирани както следва: много чести (> 1/10), чести (> 1/ 100 до< 1/10).
Нарушения на метаболизма и храненето
Много чести; наддаване на тегло , повишени нива на триглицериди10, повишен
апетит.
Чести: повишени нива на холестерол
Нарушения на нервната система
Много чести: седиране (включително: хиперсомния, летаргия, сомнолентност).
Стомашно-чревни нарушения
Чести: сухота в устата
Хепато-билиарни нарушения
Много чести: повишения на чернодробните трансаминази (ALT/AST; вж. точка 4.4).
Изследвания
Много чести: намален общ билирубин, повишена ОСГ, повишени плазмени нива на пролактин12.
При дългосрочна експозиция (най-малко 24 седмици) 89,4% наддават > 7%, 55,3% наддават > 15%, а 29,1% наддават > 25% от изходното си телесно тегло.
9 След краткосрочно лечение (медиана на продължителност 22 дни) наддаването на тегло > 7% спрямо изходното телесно тегло (kg) е много често (40,6 %) > 15% спрямо изходното телесно тегло е често (7,1 %), >25% е често (2,5 %)
10 Наблюдават се за нормални изходни нива на гладно (< 1,016 mmol/l), които нарастват до високи стойности (> 1,467 mmol/l), и промени от референтните граници в изходните нива на триглицеридите на гладно (> 1,016 mmol/l -< 1,467 mmol/l) до високи стойности (> 1,467 mmol/l).
11 Промени в изходните нива на общия холестерол на гладно спрямо нормалните (< 4,39 mmol/l) до високи стойности (> 5,17 mmol/l) са наблюдавани често. Промени от референтните граници в изходните нива на общия холестерол на гладно (> 4,39 - < 5,17 mmol) до високи стойности (> 5,17 mmol) са много чести.
12 Повишени плазмени нива на пролактин са докладвани при 47,4% от пациентите в юношеска възраст.
4.9 Предозиране
Признаци и симптоми
Много чести симптоми при предозиране (честота > 10%) включват тахикардия, възбуда/агресивност, дизартрия, различни екстрапирамидни симптоми и понижено ниво на съзнанието, вариращо от седиране до кома.
Други медицински значими последици на предозирането включват делир, конвулсии, кома, възможен невролептичен малигнен синдром, потискане на дишането, аспирация, хипертония или хипотония, ритъмни нарушения на сърцето (< 2% от случаите на предозиране) и кардиопулмонален арест. Фатални последици са докладвани при остро предозиране с доза от порядъка на 450 mg, но също така е докладвано преживяване след остро предозиране с приблизително 2 g оланзапин перорално.
Лечение
Няма специфичен антидот за оланзапин. Не се препоръчва предизвикване на повръщане. Могат да бъдат показани стандартните мерки за лечение на предозиране (т.е. стомашна промивка, прием на активен въглен). Съпътстващият прием на активен въглен показва намаляване на пероралната бионаличност на оланзапин с 50 до 60%.
Симптоматично лечение и проследяване на функциите на жизненоважни органи трябва да се започнат в съответствие с клиничните прояви, включително лечение на хипотонията и циркулаторния колапс и поддръжка на дихателната функция. Да не се използват адреналин, допамин или други симпатикомиметични средства с бета-агонистична активност, тъй като бета-стимулацията може да влоши хипотонията. Мониторирането на сърдечносъдовата система е необходимо за откриване на възможни аритмии. Стриктното медицинско наблюдение и мониториране трябва да продължи до възстановяването на пациента.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: диазепини, оксазепини и тиазепини.
АТС код: N05 AН03.
Фармакодинамични ефекти
Оланзапин е антипсихотично, антиманийно и стабилизиращо настроението средство, което показва широк фармакологичен профил по отношение на множество рецепторни системи.
В предклинични проучвания е доказан афинитетьт на оланзапин към редица рецептори (Ki <100 nM) за серотонин 5НТ2а/2С, 5НТ3, 5НТв; допамин D1, D2, D3, D4, D5; холинергични мускаринови рецептори M1-M5; α1-адренергични; и хистаминови H1 рецептори. Проучванията върху поведението при животни с оланзапин показват 5НТ, допаминов и холинергнчен антагонизъм, отговарящ на рецептор-свързващия профил. In vitro оланзапин показва по-голям афинитет към серотониновите 5НТ2, отколкото към допаминовите D2 рецептори, и по-голяма 5НТ2 активност в сравнение с D2 активността при in vivo модели.
Електрофизиологичните проучвания показват, че оланзапин селективно намалява възбуждането на мезолимбичните (А 10) допаминергични неврони, като в същото време упражнява слаб ефект върху пътищата в стриатума (А9), участващи в двигателните функции. Оланзапин намалява условния отговор на отбягване, което е тест, показателен за антипсихотична активност в дози, по-ниски от водещите до каталепсия - ефект, характерен за двигателните странични ефекти. За разлика от някои други антипсихотични средства оланзапин усилва отговора в условията на „анксиолитичен" тест.
В проучване на еднократна перорална доза (10 mg) с позитронно-емисионна томография (PET) при здрави доброволци оланзапин показва по-голямо свързване с 5НТ2а рецепторите, отколкото с допаминовите D2 рецептори. Освен това едно образно Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) проучване при пациенти c шизофрения показва, че при оланзапин-чувствителните пациенти има по-малко свързване с D2 рецепторите в стриатума в сравнение с пациентите, чувствителни към други антипсихотични средства и рисперидон, като тази находка е сравнима с находката при клозапин-чувствителните пациенти.
Клинична ефикасност
В две от две плацебо-контролирани и в две от три сравнителни контролирани проучвания при повече от 2 900 пациенти с шизофрения както с наличието на положителни, така и отрицателни симптоми, оланзапин показва статистически значимо подобрение както на негативните, така и на позитивните симптоми.
В мултинационално, двойно сляпо, сравнително проучване върху шизофрения, шизоафективни и подобни нарушения, включващо 1 481 пациенти с различна степен на свързани депресивни симптоми (изходна средна стойност 16,6 по скалата на Montgomery-Asberg за оценка на депресия), проспективният вторичен анализ на промяната на изходния спрямо крайния сбор от точки за оценка на настоението показва статистически значимо подобрение (Р=0,001) в полза на оланзапин (-6,0) спрямо халоперидол (-3,1).
При пациенти с маниен или смесен епизод на биполярно растройство ,оланзапин показва по-висока ефективност както спрямо плацебо, така и спрямо валпроат семинатрий (дивалпроекс) при намаляване на симптомите на мания за 3 седмици. Оланзапин също така показва сравними с халоперидол резултати за ефикасност, изразена с процента на пациентите с ремисия на симптомите на мания и депресия за 6 и 12 седмици. В проучване на комбинирана терапия с литий или валпроат за минимум 2 седмици добавянето на оланзапин 10 mg (комбинирано лечение с литий или валпроат) води до по-голямо намаление на симптомите на мания в сравнение с монотерапия с литий или валпроат след 6 седмици.
В 12-месечно проучване на профилактиката на рецидиви при пациенти с манийни епизоди, получили ремисия при лечение с оланзапин и след това рандомизирани да получават оланзапин или плацебо, оланзапин показва статистически значимо превъзходство спрямо плацебо по отношение на първичната крайна точка за профилактика на рецидиви при биполярно разстройство. Оланзапин показва и статистически значимо предимство спрямо плацебо по отношение на профилактиката на рецидиви както на мания, така и на депресия.
При второ 12-месечно проучване на профилактиката на рецидиви при пациенти с манийни епизоди, при които е постигната ремисия с комбинация от оланзапин и литий и рандомизирани след това да получават само оланзапин или литий, оланзапин показва не по-малка ефективност спрямо литий по отношение на първичната крайна точка за биполярни рецидиви (оланзапин 30,0%, литий 38,3%;P=0,055).
При 18-месечно проучване на комбинирана терапия на маниен или смесен епизод при пациенти, стабилизирани с оланзапин плюс стабилизатор на настроението (литий или валпроат), дългосрочното комбинирано лечение с оланзапин съвместно с литий или валпроат статистически не превъзхожда монотерапията с литий или валпроат по отношение на забавянето на биполярни рецидиви съгласно синдромни (диагностични) критерии.
Педиатрична популация
Опитът при юноши (на възраст от 13 до 17 години) е ограничен до краткосрочни данни за ефикасност при шизофрения (6 седмици) и при мания, свързана с биполярно разстройство тип1 (3 седмици), при по-малко от 200 юноши. Оланзапин е използван като гъвкава доза, започваща от 2,5 и стигаща до 20 mg/дневно. При лечение с оланзапин юношите наддават значимо повече на тегло в сравнение с възрастните. Степента на промените в общия холестерол, LDL холестерола, триглицеридите и пролактина на гладно (вж. точки 4.4 и 4,8) е по-голяма при юноши, отколкото при възрастни. Няма данни за поддържане на ефекта, а данните за дългосрочната безопасност са ограничени (вж. точки 4.4 и 4.8).
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция
Оланзапин се абсорбира добре след перорално приложение, като достига максимални плазмени концентрации в рамките на 5 до 8 часа. Абсорбцията не се повлиява от храна. Абсолютната бионаличност след венозно приложение не е определяна.
Разпределение
Свързването на оланзапин с плазмените протеини е околоо 93% при концентрации в рамките на 7 до около 1 000 ng/ml. Оланзапин се свързва главно с албумин и α1-acidglycoprotein.
БиотрансФормация
Оланзапин се метаболизира в черния дроб чрез цикли за конюгиране и окисление. Главният метаболит в кръвообращението е 10-N-глюкуронид, който не преминава през кръвно-мозъчната бариера. За образуването на метаболитите N-дезметил и 2-хидроксиметил допринасят цитохроми P450-CYP1A2 и Р450-CYP2D6; in vivo и двата метаболита показват значимо по-ниска фармакологична активност, отколкото оланзапин в проучвания при животни. Преобладаващата фармакологична активност се дължи на изходния оланзапин. След пероралнр приложение средният терминален полуживот на елиминиране на оланзапин при здрави индивиди варира в зависимост от възрастта и пола.
Елиминиране
При здрави индивиди в напреднала възраст (65 години и повече) средният полуживот на елиминиране е удължен в сравнение с по-младите индивиди (51,8 спрямо 33,8 часа), а клирънсът е намален (17,5 спрямо 18,2 l/час). Фармакокинетичната вариабилност, която се наблюдава при индивидите в напреднала възраст, е в диапазона на стойностите за по-младите индивиди. При 44 пациенти с шизофрения на възраст > 65 години дози от 5 до 20 mg/дневно не са били свързани с някакъв отличителен профил на нежелани събития.
При жени средният полуживот на елиминиране е леко удължен (36,7 спрямо 32,3 часа) в сравнение с този при мъже, а клирънсът е намален (18,9 срещу 27,3 l/час). Въпреки това профилът на безопасност на оланзапин (5-20 mg) е сравним между пациентите жени (n=467) и мъже (n=869).
Бъбречно увреждане
Не е установена значима разлика в средния полуживот на елиминиране (37,7 спрямо 32,4 часа) или в клирънса (21,2 спрямо 25,0 l/час) между пациентите с увредена бъбречна функция (креатининов клирънс < 10 ml/min) и здравите индивиди. Проучване на масовия баланс показва, че около 57% от белязания с радиоактивни изотопи оланзапин се установява в урината, главно под формата на метаболита.
Пушачи
При пушачи с лека чернодробна дисфункция средният полуживот на елиминиране (39,3 часа) е удължен, а клирънсът (18,0 l/час) е намален в сравнение със здрави непушачи (съответно 48,8 часа и 14,1 l/час).
При непушачи (мъже и жени) средният полуживот на елиминиране е удължен (38,6 спрямо 30,4 часа), а клирънсът е намален (18,6 спрямо 27,7l/час) в сравнение с пушачи.
Плазменият клирънс на оланзапин е по-нисък при пациентите в напреднала възраст в сравнение с младите индивиди, при жените в сравнение с мъжете и при непушачите в сравнение с пушачите. Въпреки това, значимостта и влиянието на възрастта, пола или пушенето върху клирънса на оланзапин и върху неговия полуживот е малка в сравнение с общата вариабилност между отделните индивиди.
Не са установени разлики във фармакокинетичните параметри при проучвания, проведени с европейци, японци и китайци.
Педиатрична популация
Юноши (на възраст от 13 до 17 години): Фармакокинетиката на оланзапин е подобна при юноши и възрастни. В клинични проучвания средната експозиция на оланзапин е около 27% по-висока при юноши. Демографските различия между юноши и възрастни включват по-ниско средно телесно тегло и по-малък брой пушачи при юношите. Подобни фактори вероятно допринасят за по-високата средна експозиция, наблюдавана при юноши.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Остра токсичност (при еднократна доза):
Признаците на перорална токсичност при гризачи са характерни за мощните невролептични съединения: хипоактивност, кома, тремор, клонични гърчове, саливация и потиснато наддаване на тегло. Медианните летални дози са приблизително 210 mg/kg (за мишки) и 175 mg/kg (за плъхове). Кучетата понасят еднократни перорални дози до 100 mg/kg, без да се наблюдава летален изход. Клиничните признаци включват седиране, атаксия, тремор, ускорен пулс, затруднено дишане, миоза и анорексия. При маймуни еднократни перорални дози до 100 mg/kg водят до прострация, а по-високите дози до непълна загуба на съзнание.
Токсичност при многократно приложение:
В проучвания върху мишки с продължителност до 3 месеца и върху плъхове и кучета с продължителност до 1 година преобладаващите ефекти са потискане на ЦНС, антихолинергични ефекти и периферни хематологични нарушения. Развива се толеранс към потискането на ЦНС. Параметрите на растежа намаляват при високи дози. При плъховете са наблюдавани обратими ефекти, които съответстват на повишените нива на пролактина и включват намаляване на теглото на яйчниците и матката, както и морфологични промени във влагалищния епител и млечните жлези.
Хематологична токсичност:
Ефекти върху хематологичните параметри се установяват при всички видове животни, включително доза-зависими понижения на циркулиращите левкоцити при мишки и неспецифични намаления на броя на циркулиращите левкоцитите при плъхове; не се установяват обаче доказателства за костномозъчна цитотоксичност. Обратима неутропения, тромбоцитопения или анемия се развива при малък брой кучета, лекувани с дози от 8 или 10 mg дневно (общата експозиция на оланзапин [площ под кривата - AUC] е 12 до 15 пъти по-висока от тази при човек след прием на доза от 12 mg. При цитопенични кучета не са наблюдавани нежелани ефекти върху прогениторните или пролифериращите клетки в костния мозък.
Репродуктивна токсичност:
Оланзапин няма тератогенни ефекти. Ссдирането повлиява копулативните способности на мъжките плъхове. Циклите на разгонване се засягат при дози от 1,1 mg/kg (3 пъти по-високи от максималната доза при хора), а репродуктивните параметри се повлияват при плъхове, на които е дадена доза от 3 mg/kg (9 пъти по-висока от максималната доза при хора). В поколението на плъховете, на които е даван оланзапин, се наблюдава забавяне във фсталното развитие и преходно намаляване на нивата на активност на поколението.
Мутагенност:
Оланзапин не е мутагенен или кластогенен при пълния набор от стандартни тестове, включващи тестове за бактериални мутации и in vitro и in vivo тестове при бозайници.
Карциногенност:
На базата на резултатите от проучванията върху мишки и плъхове е направен изводът, чс оланзапин не е карциногенен.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро на таблетката:
Лактоза монохидрат
Микрокристална целулоза
Кросповидон
Хидроксипропилцслулоза
Магнезиев стсарат
Обвивка на таблетката:
За 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg. 10 mg:
Хипромелоза (Е464)
Макрогол
Титанов диоксид (Е171)
Полисорбат 80 (Е433)
За 15 mg:
Хииромелоза (Е464)
Макрогол
Титанов диоксид (Е171)
Полисорбат 80 (Е433)
Индигокармин алуминиев лак (E132)
Xипромелоза (Е4 64)
Макрогол
Титанов диоксид (Е171)
Полисорбат 80 (Е433)
Железен оксид, червен (Е172)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо
6.3 Срок на годност
2 години
6.4 Специални условия на съхранение
Да не се съхранява при температура над 30°С.
6.5 Данни за опаковката
Оланзапин Акорд е опакован в Alu/Alu блистер с 28, 30, 35, 56 или 70 таблетки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
7 Притежател на разрешението за употреба
Accord Healthcare Limited Sage House, 319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HAI 4 HF
Обединеното кралство
8 Номер на разрешението за употреба
20100414;
20100415;
20100416;
20100417;
20100418;
20100419
9 Дата на първо разрешаване / подновяване на разрешението за употреба
05.07.2010
10 Дата на актуализиране на текста
Октомври 2012
