Octanine F powd. inj. vial 500 IU + solv. vial 5 ml x 1; powd. inj. vial 1 000 IU + solv. vial 10 ml x 1/Октанайн
Original PDF
Кратка характеристика на продукта/Octanine F powd. inj. vial 500 IU + solv. vial 5 ml x 1; powd. inj. vial 1 000 IU + solv. vial 10 ml x 1/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Октанайн F 500 IU, прах и разтворител за инжекционен
Octanine F 500 IU, powder and solvent for solution for injection
Октанайн F 1000 IU, прах и разтворител за инжекционен разтвор
Octanine F 1000 IU, powder and solvent for solution for injection
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Октанайн F 500 IU представлява прах и разтворител за инжекционен разтвор и съдържа 500 IU Човешки коагулационен фактор IX за флакон.
Продуктът съдържа прибилизително 100 IU/ml Човешки коагулационен фактор IX, когато е разтворен с 5 ml Вода за инжекции (Ph. Eur.).
Октанайн F 1000 IU представлява прах и разтворител за инжекционен разтвор и съдържа 1000 IU Човешки коагулационен фактор IX за флакон.
Продуктът съдържа прибилизително 100 IU/ml Човешки коагулационен фактор IX, когато е разтворен с 10 ml Вода за инжекции (Ph. Eur.).
Активността (IU) е определена като е използван European Pharmacopoeia едностъпков коагулационен метод, в сравнение с интернационален стардарт на Световната Здравна Организация. Специфичната активност на Октанайн F е приблизително 100 IU/mg протеин. Октанайн F не съдържа антибактериални или консервиращи агенти.
Този продукт съдържа до 3 mmol (или 69 mg) натрий за 1 флакон Октанайн F 500 IU и до 6 mmol (или 138 mg) натрий за 1 флакон Октанайн F 1000 IU. Това трябва да се има предвид при пациенти на диета с контролиран прием на натрий.
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Octanine F powd. inj. vial 500 IU + solv. vial 5 ml x 1; powd. inj. vial 1 000 IU + solv. vial 10 ml x 1/
Прах и разтворител за инжекционен разтвор.
Прахът е бял или светло жълт и представлява трошлива маса.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Лечение и профилактика на кръвоизливи при пациенти с Хемофилия В (вроден дефицит на Човешки коагулационен фактор IX)
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението трябва да се провежда под наблюдение от лекар с опит в лечението на хемофилия.
4.2.1 Дозировка
Дозировката и продължителността на заместителната терапия зависят от степента на дефицит на Човешки коагулационен фактор IX, локализацията и интензивноста на кръвоизливите и клиничното състояние на пациента.
Броя на единиците коагулационен фактор IX се изразяват в Международни единици (IU), които са в съответствие с настоящия стандарт на Световната здравна организация за продукти съдържащи Човешки коагулационен фактор IX. Активноста на коагулационния фактор IX в плазмата се изразява или като проценти (отнесено към нормална човешка плазма) или Международни единици (отнесено към международния стандарт за фактор IX в плазмата)
Една Международна единица фактор IX активност е еквивалентна на количеството фактор IX в 1 ml нормална човешка плазма. Изчислението на необходимата доза фактор IX се базира на емперичната находка, че 1 IU фактор IX на kg телесно тегло повишава активноста на фактор IX в плазмата с 1% от нормалната активност. Така необходимата доза се определя като се използва следната формула:
Необходими единици = телесно тегло (kg) х желаното повишение на активността (%)(IU/dl) х 0,8
Прилаганото количество и честотата на приложение винаги трябва да са ориентирани към клиничната ефективност при индивидуалният случай. Рядко се налага, продуктите съдържащи фактор IX, да се прилагат по-често от един път дневно.
При случай на последващи хеморагични епизоди, активноста на фактор IX не трябва да пада по-ниско от определената плазмена активност на фактор IX в плазмата (в % от нормалната) за съответния период. Следващата таблица може да се използва като ориентир при дозиране в епизоди на кръвоизливи и хирургически манипулации:
| Степен на кръвоизлива Тип на хирургична манипулация |
Изискващо се ниво на фактор IX (%) | Честота (часове) и продължителност (дни) на терапията |
| Хеморагии-Ранни хемартрози, мускулни кръвоизливи и кървене от венците | 20-40 | Повтаряне на всеки 24 часа. Най-малко 1 ден, след като кръвоизливите проявяващи се с болка отшумят или се постигне пълно оздравяване |
| Хеморагии-Големи кръвоизливи:Хемартрози, кръвоизливи в мускулите или хематоми | 30-60 | Повтаряне на инфузията всеки 24 часа за 3-4 дни или повече докато болката или острото нарушение в движението отшумят. |
| Хеморагии-Кръвоизливи застрашаващи живота | 60-100 | Повтаряне на инфузията на всеки 8 до 24 часа, до пълното излекуване. |
| Хирургични манипулации-Малки, включително зъбни екстракции | 30-60 | Всеки 24 часа, най-малко 1 ден след пълното оздравяване |
| Хирургични манипулации-Големи | 80-100 (пре и пост-оперативно) | Повтаряне на инфузията на всеки 8-24 часа до пълното заздравяване на раните, тогава терапия за най-малко 7 дни за поддържане на фактор IX активността в диапазона 30-60% (IU/dl). |
По време на курса на лечение, се препоръчва определяне активността на фактор IX чрез подходящи методи за уточняване на необходимата доза и честота на приложението. При случаи на значителни хирургични интервенции е задължително провеждането на постоянен контрол на лечението чрез коагулационен анализ (активност на фактор IX в плазмата). Различните пациенти може да се отличават по техния отговор при прилагане на фактор IX, да проявяват различна степен на in vivo възстановяване и различно време полуживот на фактор IX.
За продължителна профилактика на кръвоизливи при пациенти с тежка хемофилия В трябва да се прилагат дози от 20 до 30 IU фактор IX на kg телесно тегло два пъти седмично. Дозировката трябва да се съобразява с индивидуалния отговор на всеки пациент. В някои случаи, особено при по-млади пациенти, са необходими по-високи дози и по-кратки интервали на приложение.
При проучване, проведено при 25 деца на възраст под 6 години, средната дневна доза е била сходна за профилактика и за лечение на кръвоизливи, 35 до 40 IU/kg телесно тегло.
Пациентите трябва да се мониторират за развитието на фактор IX инхибитори. Ако очакваните нива на активност на фактор IX в плазмата не са постигнати или кървенето не е овладяно с определената доза, трябва да се предприемат действия за установяване наличието на инхибитори срещу фактор IX. При пациенти с високи нива на инхибиторите, трябва да се обсъди приложението на други терапевтични възможности. Това лечение трябва да се провежда от лекари с опит в лечението на болни от хемофилия. Виж също точка 4.4.
Няма достатъчно налични данни за препоръчване на продължителна инфузия на Октанайн F при хирургични процедури.
4.2.2 Начин на приложение
Начина на разтвавяне е описан в точка 6.6. Октанайн F се прилага интравенозно. Препоръчва се да не се прилага на повече от 2-3 ml на минута.
4.3 Противопоказания/Octanine F powd. inj. vial 500 IU + solv. vial 5 ml x 1; powd. inj. vial 1 000 IU + solv. vial 10 ml x 1/
- Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
- Известно алергично свързано намаляване на броя на тромбоцитите по време на лечение с хепарин (HIT тип II).
4.4 Специални предупреждения и специални указания за употреба
- Като при всеки друг лекарствен продукт, съдържащ белтък за интравенозно приложение, са възможни алергични реакции. Продуктът съзържа следи от човешки белтъци, освен фактор IX и хепарин (вж. също 4.3 и 4.8).Пациентите трябва да бъдат информирани за ранните прояви на реакциите на свръхчувствителност, включващи обриви, генерализирана
уртикария, тежест в гърдите, хрипове, спадане на кръвното налягане, анафилаксия. Пациентите трябва да бъдат инструктирани, при настъпване на тези симптоми, да прекратят незабавно инжектирането и да се свържат с техния лекар.
При случай на шок да се следват медицинските стандарти за лечение на шок.
- Стандартните мерки за профилактика на инфекции в резултат на употребата на лекарствени продукти, приготвени от човешка кръв или плазма, включват подбор на донорите, изследвания на индивидуалните дарявания и плазмените пулове за специфични маркери за наличие на инфекциозни причинители и включване на ефективни производствени процеси за иниктивиране/отстраняване на вируси. Въпреки това, при прилагането на лекарствени продукти, получени от човешка кръв или плазма, възможността от пренасяне на инфекциозни причинители не може да бъде изключена напълно. Това се отнася и също за неизвестни или новопоявили се вируси или други патогени.
- Предприетите мерки се считат за ефективни при вируси с липидна обвивка като HIV, HBV and HCV, и за необвития вирус HAV. Мерките може би имат ограничено действие срещу необвити вируси, като парвовирус В19.
- Инфекцията с парвовирус В19 може да бъде тежка за бременни жени (фетална инфекция) и за индивиди с имунен дефицит или повишена еритропоеза (напр. хемолитична анемия).
- Подходящи ваксинации (хепатит А и В) трябва да се обсъдят при пациенти, получаващи редовно/повторно фактор IX концентрат, получен от човешка плазма.
- След повторно лечение с продукти, съдържащи Човешки коагулационен фактор IX, пациентите трябва да бъдат проследени за развитието на неутрализиращи антитела (инхибитори), които трябва да бъдат определени количествено в Бетесда единици (BU), като се използва подходящо биологично тестуване.
- В научната литература има публикувани доклади, показващи връзка между установяването на инхибитори срещу фактор IX и алергичните реакции. Поради това пациенти проявили алергични реакции трябва да се изследват за наличието на инхибитори. Трябва да се отбележи, че пациенти с фактор IX инхибитори може би имат повишен риск от анафилаксия, последваща имунен конфликт с фактор IX. Поради риска от алергични реакции към фактор IX концентрат, първоначалното приложение на фактор IX трябва, да се провежда под медицинско наблюдение с възможност за провеждане на съответните мероприятия при евентуални алергични реакции.
- Употребата на фактор IX комплекс концентрати исторически е било асоциирано с развитие на тромбоемболични усложненя (рискът е по-висок при ниско пречистените продукти), употребата на фактор IX съдържащи продукти може да бъде потенциално опасна при пациенти с белези на фибринолиза и при пациентни с дисиминирана интравазална кагулопатия (DIC). Поради потенциалния риск от тромбоемболични усложнения, клиничното наблюдение за ранни белези на тромбоза и консумативна коагулопатия трябва да бъде предприета с подходящи биологични тестове, когато продукта се прилага при пациенти с чернодробни заболявания, постоперативно, при новородени или пациенти с риск от тромботични феномени или дисеминрана интравазална коагулопатия. При всяка от тези ситуации, ползата от прилагането на Октанайн F трябва да се съпостави с риска от тези усложнения.
- До момента, няма достатъчно резултати, полечени при проведените проучвания, на хирургични процедури, проведени при постоянна инфузия на Октанайн F.
- Строго е препоръчително, всеки път когато на пациента се прилага Октанайн F, името и партидния номер на продукта да се записват, с цел, осигуряване на връзка между пациента и партидния номер на продукта.
4.5 Взаимодействие с други лекарства и други форми на взаимодействие
Няма известни взаимодействия на продукти, съдържащи Човешкия коагулационен фактор IX с други лекарствени продукти.
4.6 Бременност и кърмене
Не са провеждани проучвания за въздействието на фактор IX върху репродукцията при животни. Поради рядкото наличие на хемофилия Б при жени, опит от използването на фактор IX по време на бременност и кърмене не е наличен. Поради това, при бременност и кърмене, фактор IX трябва да се прилага само по абсолютни показания.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са наблюдавани ефекти върху способноста за шофиране и работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Octanine F powd. inj. vial 500 IU + solv. vial 5 ml x 1; powd. inj. vial 1 000 IU + solv. vial 10 ml x 1/
| Системно-органен клас | Редки | Много редки |
| Нарушения на имунната система | Реакции на свръхчувствителност | Анафилактичен шок |
| Съдови нарушения | Емболизъм | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Нефротичен синдром | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Хепарин инцуцирана тромбоцитопения Пирексия |
|
| Изследвания | Инхибитори към фактор IX |
редки (≥1/10 000 до <1/1 000)
много редки (<1/10 000), включително изолирани доклади
• Свръхчувствителност или алергични реакции (които може да включват ангиоедем, остра болка и парене на мястото на инжектиране, тръпки, зачервяване, генерализирана уртикария, главоболие, парестазии, хипотензия, сънливост, гадене, обърканост, тахикардия, тежест в гърдите, изтръпвания, повръщане, хриптене) се наблюдават рядко при пациенти лекувани с продукти съдържаци фактор IX. В някои случаи тези реакции прогресират до тежка анафилаксия и те се асоциират с развитието на фактор IX инхибитори (вж. също 4.4).
• Пациенти с хемофилия В може да развият антитела (инхибитори) срещу фактор IX. Появата на тези инхибитори, се проявява с недостатъчен клиничен отговор. В тези случаи се препоръчва свързване със специализиран център за лечение на хемофилия. Проведено е проучване с 25 деца с хемофилия Б, 6 от тях не лекувани до момента, имащи среден брой дни с лечение с Октанайн F от 38 дни (интервал от 8 до 90). Всички пациенти са имали ниво на фактор IX инхибитори <0,4 BU. Не са наблюдавани инхибитори по време на лечението.
• Нефротичен синдром е бил докладван след опит за индуциране на имунен толеранс при болни с хемофилия В с налични фактор IX инхибитори и анамнеза за алергични реакции.
• В редки случаи се наблюдава повишение на телесната температура.
• Има потенциален риск от тромбоемболични усложнения след прилагането на продукт, съдържащ нископречистен фактор IX. Прилагането на продукти съдржащи ниско пречистен фактор IX се асоциира с отделни случаи на миокарден инфаркт, дисеминирана интравазална коагулопатия, венозни тромбози и белодробна тромбемболия. Прилагането на високопречистени продукти като Октанайн F рядко се асоциират с подобни епизод.
• Поради съдържането на хепарин, неочаквано, в редки случаи може да се наблюдава алергично индуцирана редукция на тромбоцитите до под 100 000/μl или 50% от стойностите преди лечението (тромбоцитопения тип II). При пациенти които не са били свръхчувствителни към хепарин преди лечението, това намаляване на броя на тромбоцитите може да се наблюдава 6-14 дни след началото на лечението. При пациенти с предшестваща лечението свръхчувствителност на хепарин, тази реакция може да настъпи няколко часа след началото на приложението.
Такава тежка форма на редукция на тромбоцити може де се придружава, или да бъде резултат на артериални и венозни тромбози, тромбоемболизъм, тежки нарушения на съсирването (консумативна коагулопатия), кожни некрози на мястото на приложението, петехиални кръвоизливи, пурпура и петна по кожата. Ако настъпят специфични алергични реакции инжектирането с Октанайн F трябва да се преустанови незабавно. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да не използват продукти съдържащи хепарин в бъдеще. Поради този рядко наблюдаван хепариново индуциран ефект върху тромбоцитите, броя на тромбоцитите в кръвта на пациента трябва стриктно да се мониторира, особенно в началото на лечанието. За вирусната безопасност виж точка 4.4.
4.9 Предозиране
Няма докладвани симптоми на предозиране с човешки коагулационен фактор IX.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група. Антихеморагични лекарства: кръвен коагулационен фактор IX.
АТС код: B02BD04
Фактор IX е едноверижен гликопротеин с молекулна маса около 68 000 Далтона. Той е витамин К зависим коагулационен фактор който се синтезира в черния дроб. Фактор IX се активира от фактор Х1а по вътрешният коагулационен път, и посредством фактор VII/тъканен фактор комплекса по вътрешния коагулационен път. Активираният фактор IX в комбинация с активираният фактор VIII активират фактор X. Това накрая предизвиква преобразуването на протромбина в тромбин, който от своя страна превръща фибриногена във фибрин и съсирека се сформира.
Хемофилия В е полово-свързано предаващо се, наследствено заболяване на коагулационната система, дължащо се на намалено ниво на фактор IX, което предизвиква профузни кръвоизливи от ставите, мускулите или вътрешните органи, както спонтанни така и в резултат на случайни или хирургични травми. Чрез заместителната терапия плазменото ниво на фактор IX се повишава и по този начин се създава възможност за временна корекция на дефицита на фактор IX, и корекция на склонноста към кървене.
Проведено е проучване при 25 деца на възраст под 6 години. От тях, 6 пациенти не са били лекувани до момента, 13 са имали под 50 дни на лечение, и 6 са имали над 50 дни на лечение. Възстановяването след приложение на >25 IU Октанайн F телесно тегло е проучено през първите 3 месеца от лечението и след 12-24 месеца. Възстановяването (геометрично средно ± sd, едностъпков анализ, актуална активност) е било изчислено 0,8±1,4 и 0,9±1,3%/IU/kg телесно тегло, респективно при първото и второто проучване. Тези резултати показват, че през проучения период възстановяването остава стабилно при детската популация.
5.2 Фармакокинетични свойства
При проведеното фармакокинетично проучване с Октанайн F при 13 пациента над 13 години (средна възраст 28 години, интервал 12-61 години), страдащи от хемофилия Б, са получени следните резултати:
*AUC = повърхност под кривата
*MRT = средно време на задържане
*SD = стандартно отклонение
Увеличеното възстановяване е било изпитано при второ проучване. Мета анализът на всички оценки на възстановявването (п=19) показват възстановяване приблизително 1IUхdl-1х IU-1 х kg. Не са установени разлики във възстановяването, при тестуване след 3 и 6 месеца лечение.
5.3 Преклинични данни за безопасност
Човешкият плазмен коагулационен фактор IX (от концентрата) е нормална съставка на човешката плазма и действа като ендогенния фактор IX.
Наличните токсикологични данни за TNBP and Полисорбат 80, все още ограничени за бъдещето, показват, че нежеланите лекарствени реакции са пренебрежимо малки при предвижданата експозиция при хора.
Помощни вещества:
Октанайн F съдържа дефинирано количество L-аргинин, L-лизин, хепарин и различни йони (натриеви, хлорни, цитратни). Токсикологичните данни за тези субстанции показват, че не трябва да се очакват нежелани лекарствени реакции, когато се следва препоръчаната дозировка.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Прах за инжекционен разтвор: хепарин, натриев хлорид, натриев цитрат, аргинин хидрохлорид и лизин хидрохлорид.
Разтворител: Вода за инжекции.
6.2 Несъвместимости
Октанайн F не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Трябва да се използва само приложеният инжекционен/инфузионен комплект, защото може да настъпят нарушения в лечението, предизвикани от абсорбцията на човешкия коагулационен фактор IX по вътрешната повърхност на някои инжекционни/инфузионни пособия.
6.3 Срок на годност
2 години.
След разтваряне продуктът трябва да се използва незабавно. Все пак, химична и физична стабилност е демонстрирана за 72 часа при до 25°С.
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява до 25°С. Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналнат опаковка с цел защита от светлина. За условията на съхранение на разтворен продукт вж. 6.3. Да се съхранява на място недостъпно за деца.
6.5 Вид и съдържание на опаковката
Октанайн F се предлага в комбинирана опаковка, състояща се от две картонени кутии, обвити заедно с целофан.
Октанайн F 500 IU:
Кутия 1: флакон от 30 ml (стъкло тип I), съдържащ прах за инжекционен разтвор, затворен със запушалка (хлорбутилова гума) и flip off капачка (алуминий); информационна листовка за пациента.
+
Кутия 2: 5 ml разтворител (вода за инжекции) (тип I или тип II стъкло), затворен със запушалка (халобутилова гума) and a flip off капачка (алуминий); информационна листовка за пациента.
Октанайн F 1000 IU:
Кутия 1: флакон от 30 ml (стъкло тип I), съдържащ прах за инжекционен разтвор, затворен със запушалка (хлорбутилова гума) и flip off капачка (алуминий); информационна листовка за пациента.
+
Кутия 2: 10 ml разтворител (вода за инжекции) (тип I или тип II стъкло), затворен със запушалка (халобутилова гума) and a flip off капачка (алуминий); информационна листовка за пациента.
Кутия 2 също съдържа следните медицински пособия:
Спринцовка за еднократна употреба, 1 двувърха игла, 1 филтърна игла, 1 инфузионна система ("бътерфлай") и 2 тампона с алкохол.
6.6 Инструкции за употреба
Моля прочетете всички инструкции и ги спазвайте стриктно!
По време на процедурата описано по-долу трябва да се съблюдава абсолютна стерилност!
Да не се използва след срока на годност, означен на опаковката.
Продукта се разтваря бързо при стайна температура и представлява бистър или леко опалесциращ разтвор. Не използвайте разтвора ако е мътен или ако в него има неразтворени частици.
Инструкция за разтваряне
1. Затоплете разтворителя (Вода за инжекции) и концентрата в затворени флакони при стайна температура. Поддържайте тази температура при разтварянето.
Ако използвате топла водна баня за затоплянето, постарайте се водата да не влиза в контакт с гумената запушалка или капсулата на флакона. Температурата на водната баня не трябва да надвишава 37 °С.
2. Отстранете капсулите от флакона с концентрат и флакона с разтворител и почистете гумената запушалка с антисептичния тампон.
3. Отстранете защитната капачка откъм късият край на двувърхата игла, като внимавате да не докосвате открития връх на иглата.
След това прободете в центъра гумената запушалка на флакона с разтворител като насочите и поддържате вертикално иглата.
За да изтеглите течността напълно от флакона с разтворител, иглата трябва да се въведе в гумената запушалка по пътя който прониква запушалката и е видим във флакона.
4. Отстранете защитната капачка от другия, дълъг край на двувърхата игла, като внимавате да не докосвате открития връх на иглата. Хванете флакона с разтворител обратно (с горната част насочена на долу) над изправения флакон с концентрат и
бързо перфорирайте c иглата центъра на гумената капачка на флакона с концентрат. Вакуума във флакона с концентрат изтегля разтворителя.
5. Отстранете двувърхата игла заедно с празния флакон разтворител от флакона с концентрат. Бавно завъртете флакона с концентрат до неговото пълно разтваряне. При стайна температура Октанайн F се разтваря бързо до бистър разтвор.
Разтвореният продукт трябва да се проверява визуално за частици или промяна в цвета.
Ако концентрата не може да се разтвори напълно или се образуват агрегати от неразтворени частици не използвайте продукта.
Приготвеният разтвор трябва да се използва незабавно и еднократно.
Инструкция за инжектиране:
Преди и по време на инжектирането на фактор IX, пулсова честота на пациента трябва да се следи. Ако се установи чувствително повишаване на пулсовата честота трябва да се намали скоростта на инжектиране или да се прекрати приложението.
1. След разтваряне на концентрата по посоченият по-горе начин, отстранете защитната опаковка от филтърната игла и перфорирайте гумената капачка на флакона с концентрат.
2. Отстранете капачката на филтърната игла и прикачете спринцовката.
3. Обърнете флакона с прикачената спринцовка надолу, и изтеглете разтвора в спринцовката.
4. Дезинфекцирайте определеното инжекционна място с дезинфектиращ тампон.
5. Отстранете филтърната игла от спринцовката и прикачете инфузионната игла тип „бътерфлай" към спринцовката.
6. Инжектирайте разтвора интравенозно с бавна скорост от 2-3 ml/min.
Пациентите използващи повече от един флакон Октанайн F концентрат за едно приложение, може да използват същата инфузионна игла тип „бътерфлай" и спринцовка отново. Филтърната игла е за еднократна употреба. Винаги използвайте филтърната игла при изтегляне на готовия разтвор в спринцовката.
Неизползваният разтвор и използваните материали трябва да се изхвърлят съгласно регионалните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Octapharma (IP) Ltd.
The Zenith Building Spring Gardens
Manchester M2 1AB, Великобритания
8. РЕГИСТРАЦИОНЕН НОМЕР
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА ПОСЛЕДНА РЕДАКЦИЯ НА ТЕКСТА
08.08.2007 год.
