КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА/Nosteron 25 mg film-coated tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Ностерон 25 mg филмирани таблетки
Nosteron 25 mg film-coated tablets
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 25 mg екземестан (Exemestane).
Помощни вещества: Манитол 90,40 mg
За пълен списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Nosteron 25 mg film-coated tablets/
Филмирана таблетка
Бели до почти бели, кръгли, двойноизпъкнали филмирани таблетки с вдлъбнато релефно означение „Е25" от едната страна и гладки от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Екземестан е показан за адювантна терапия на жени след менопауза с положителен за естрогенови рецептори инвазивен рак на гърдата в ранен стадий, след 2-3 години първоначална адювантна терапия с тамоксифен.
Екземестан е показан за лечение на авансирал рак на гърдата при жени с естествен или индуциран постменопаузален статус, при които болестта е прогресирала след анти-естрогенна терапия.
Ефикасността не е доказана при пациенти с отрицателен за естрогенови рецептори статус.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Възрастни и пациенти в старческа възраст
Препоръчителната доза Ностерон е една 25 mg таблетка, която се приема веднъж на ден, след хранене.
При пациенти с ранен рак на гърдата, лечението с Ностерон трябва да продължи до завършване на пет години комбинирана секвенциална адювантна хормонална терапия .(тамоксифен, последван от Ностерон), или по-рано, ако се получи рецидив на тумора.
При пациенти с авансирал рак на гърдата, лечението с Ностерон трябва да продължи, докато има данни за прогресиране на тумора.
Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с бъбречна или чернодробна недостатъчност (вж. 5.2).
Деца
Не се препоръчва за употреба при деца
4.3 Противопоказания/Nosteron 25 mg film-coated tablets/
Ностерон е противопоказан при пациенти с известна свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества, при жени в пре-менопауза и при бременни и кърмещи жени. (вж. точка 4.6)
4.4 Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба
Ностерон не трябва да се прилага при жени с пре-менопаузален ендокринен статус. Ето защо, когато е клинично уместно, пост-менопаузалният статус трябва да бъде установен чрез оценка на нивата на LH, FSH и естрадиола.
Ностерон трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с чернодробна или бъбречна недостатъчност.
Ностерон съдържа забранено вещество, което може да даде положителен резултат при изследвания за допинг контрол.
Екземестан е мощно средство за понижаване на естрогените и след приложение се наблюдава намаляване на костната минерална плътност и повишен процент на фрактури (вж. точка 5.1). При адювантна терапия с Ностерон, на жени с остеопороза или с риск от остеопороза трябва да се направи официална оценка на минералната плътност на костите чрез костна денситометрия с използване на DEXA (Двуенергийна рентгенова абсорбциометрия) при започване на лечението. Въпреки, че няма достатъчно данни, които да показват ефекта от терапията при лечение на загубата на костната минерална плътност, причинена от Ностерон, при рисковите пациенти трябва да се започне лечение за остеопороза. Пациентите, лекувани с Ностерон, трябва да бъдат внимателно наблюдавани.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Данни in vitro показват, че лекарството се метаболизира чрез цитохром Р450 (CYP) ЗА4 и алдокеторедуктази (вж. 5.2) и не инхибира някой от основните CYP изоензими. При клинично изпитване на фармакокинетиката, специфичното инхибиране на CYP ЗА4 от кетоконазол не показва значителни ефекти върху фармакокинетиката на екземестан.
При изпитване за взаимодействие с рифампицин, мощен индуктор на CYP450, при доза от 600 mg дневно и еднократна доза от 25 mg екземестан, AUC на екземестан е намалена с 54% и Cmax с 41%. Тъй като клиничната значимост на това взаимодействие не е оценявана, едновременното прилагане на лекарства, като например рифампицин, антиконвулсанти (напр. фенитоин и карбамазепин) и билкови препарати, съдържащи Hypericum Perforatum (жълт кантарион), за които е известно, че индуцират CYP3A4, може да намали ефикасността на Ностерон.
Ностерон трябва да се използва предпазливо с лекарства, които се метаболизират чрез CYP3A4 и имат тесен терапевтичен прозорец.
Няма клиничен опит от едновременната употреба на Ностерон с други противоракови лекарства.
Ностерон не трябва да се прилага едновременно с естроген-съдържащи лекарства, тъй като това би се отразило отрицателно върху фармакологичното му действие.
4.6 Бременност и кърмене
Бременност
Няма клинични данни за бременности, при които има експозиция на Ностерон. Изследвания върху животни са показали репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Затова Ностерон е противопоказан при бременни жени.
Кърмене
Не е известно дали екземестан се отделя в кърмата. Ностерон не трябва да се прилага на кърмещи жени.
Жени с перименопаузален статус или детероден потенциал
Лекарят трябва да обсъди необходимостта от адекватна контрацепция с жени, които имат потенциал да забременеят, включително жени, които са перименопаузални или които наскоро са станали постменопаузални, докато постменопаузалният им статус се установи напълно (вж. точки 4.3 и 4.4).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
При употребата на лекарството се съобщава за сънливост, сомнолентност, астения и замаяност. Пациентите трябва да бъдат предупредени, че ако възникнат тези събития, техните физически и/или умствени способности, необходими за работа с машини или шофиране на кола, може да бъдат нарушени.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Nosteron 25 mg film-coated tablets/
Екземестан обикновено се понася добре във всички клинични изпитвания, проведени с Екземестан при стандартна доза 25 mg/ден и нежеланите лекарствени реакции обикновено са леки до умерени.
Процентът на оттегляне от изпитването поради нежелани събития е 7,4% при пациенти с ранен стадий на рак на гърдата, на които се прилага адювантна терапия е Екземестан след първоначална адювантна терапия с тамоксифен. Най-често съобщаваните нежелани реакции са горещи вълни (22%), артралгия (18%) и умора (16%).
Процентът на оттегляне от изпитването поради нежелани събития е 2,8% в общата популация пациенти с авансирал рак на гърдата. Най-често съобщаваните нежелани реакции са горещи вълни (14%) и гадене(12%).
Повечето нежелани реакции могат да бъдат приписани на нормалните фармакологични последствия на естрогенната депривация (например горещи вълни).
Съобщаваните нежелани лекарствени реакции са изброени по-долу по системо-органна класификация и честота.
Според честотата те се определят като:
Много чести (>1/10); чести (> 1/100 до <1/10); нечести (>1/1000 до <1/100); редки (>1/10000 до <1/1000); много редки (<1/10000) и неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Нарушения на метаболизма и храненето:
Чести :анорексия
Психични нарушения:
Много чести: безсъние
Чести :Депресия
Нарушения на нервната система.
Много чести:Главоболие
Чести Замаяност, синдром на карпалния тунел
Нечести: Сомнолентност
Съдови нарушения:
Много чести:Горещи вълни
Гастро-интестинални нарушения:
Много чести: Гадене
Чести Болки в корема, повръщане, запек, диспепсия, диария
Нарушения на кожата и подкожната тъкан:
Много чести:Увеличено потоотделяне
Чести:Обрив, алопеция
Нарушения на мускуло-скелетната система и костите:
Много чести:Болки в ставите и скелетната мускулатура
Чести :Остеопороза, фрактура
Общи нарушения и състояния на мястото на приложението:
Много чести:Умора
Чести Болка, периферен оток
Нечести:Астения
(*) Включва: артралгия и по-рядко болки в крайниците, остеоартрит, болки в гърба, артрит, миалгия и скованост на ставите.
Нарушения на кръвта и лимфната система
При пациенти с авансирал рак на гърдата рядко се съобщава за тромбоцитопения и левкопения. Временно понижение на лимфоцитите е наблюдавано при около 20% от пациентите, които приемат Екземестан, особено при пациенти с предшестваща лимфопения; обаче, средният брой на лимфоцитите при тези пациенти не се променя значително във времето и не е наблюдавано пропорционално нарастване на вирусните инфекции. Тези ефекти не са наблюдавани при пациенти, лекувани в изпитвания за рак на гърдата в ранен стадий .
Хепато-билиарни нарушения
Наблюдавано е повишение на параметрите на изследванията на чернодробната функция, включително ензими, билирубин и алкална фосфатаза .
В таблицата по-долу е дадена честотата на предварително определените нежелани лекарствени реакции и заболявания при изпитване за рак на гърдата в ранен стадий (1Е8), независимо от причинно-следствената връзка, за които се съобщава при пациенти, на които се прилага терапия по изпитването и до 30 дни след прекратяване на терапията по изпитването.
При изпитването IES, честотата на исхемичните сърдечни събития при терапевтичните рамена с екземестан и тамоксифен е съответно 4,5% спрямо 4,2%. Не са забелязани значителни разлики за всяко отделно сърдечно-съдово събитие, включително хипертония (9,9% спрямо 8,4%), миокарден инфаркт (0,6% спрямо 0,2%) и сърдечна недостатъчност (1,1% спрямо 0,7%)."
При изпитването IES, екземестан се свързва с по-голяма честота на хиперхолестеролемия в сравнение с тамоксифен (3,7% спрямо 2,1%).
При отделно двойно сляпо рандомизирано изпитване на постменопаузални жени с рак на гърдата в ранен стадий с нисък риск, лекувани с екземестан (N = 73) или плацебо (N = 73) в продължение на 24 месеца, екземестан се свързва със средно 7,9% средно понижаване на плазмения HDL-холестерол, в сравнение с 1% увеличение при плацебо. Има също и 5-6% намаляване на аполипопротеин Al в групата с екземестан спрямо 0-2% при плацебо. Ефектът върху другите анализирани параметри на липидите (общ холестерол, LDL холестерол, триглицериди, аполипопротеин-В и липопротеин-а) е много сходен в двете терапевтични групи. Клиничното значение на тези резултати не е ясно.
При изпитването IES, стомашна язва се наблюдава с по-висока честота в рамото с екземестан в сравнение с рамото с тамоксифен (0,7% спрямо <0,1%). На по-голямата част от пациентите на екземестан с язва на стомаха е прилагано едновременно лечение с нестероидни противовъзпалителни средства и/или имат анамнеза.
Нежелани реакции от постмаркетинговия опит (след пускането на пазара)
Хепато-билиарни нарушения:
Хепатит, холестатичен хепатит.
Тъй като за реакции се съобщава доброволно от популация с неопределена големина, не винаги е възможно да се направи надеждна оценка за тяхната честота или да се установи причинна връзка с експозицията на лекарството.
4.9 Предозиране
Провеждани са клинични изпитвания с Екземестан, прилаган до 800 mg в еднократна доза на здрави жени доброволки и до 600 мг дневно на постменопаузални жени с авансирал рак на гърдата; тези дози се понасят добре. Еднократната доза Екземестан, която може да доведе до животозастрашаващи симптоми, не е известна. При плъхове и кучета е наблюдавана смъртност след еднократни перорални дози еквивалентни съответно на 2000 и 4000 пъти препоръчителната доза за човек, на база mg/m2. Няма специфичен антидот при предозиране и лечението трябва да бъде симптоматично. Показани са общи поддържащи грижи, включително често проследяване на жизнените показатели и внимателно наблюдение на пациента.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: стероиден инхибитор на ароматазата; анти-неопластично средство
АТС код: L02BG06
Екземестан е необратим, стероиден инхибитор на ароматазата, структурно сходен с естествения субстрат андростендион. При жени в постменопауза, естрогени се произвеждат главно от превръщането на андрогените в естрогени чрез ензима ароматаза в периферните тъкани. Естрогенната депривация чрез инхибиране на ароматазата е ефективно и селективно лечение за хормонално-зависим рак на гърдата при жени в постменопауза. При жени в постменопауза, Екземестан перорално приложение значително понижава серумните концентрации на естроген, започвайки от 5 mg доза и достигайки максимална супресия (> 90%) при доза 10-25mg. При пациентки с рак на гърдата в постменопауза, лекувани с 25 mg дневна доза, ароматизацията в целия организъм намалява с 98%.
Екземестан не притежава прогестогенна или естрогенна активност. Леко изразена андрогенна активност, вероятно дължаща се на 17-хидро производното, е наблюдаванана предимно при високи дози. При изпитвания с многократно дневно дозиране екземестан не е показал забележимо въздействие върху надбъбречната биосинтеза на кортизол или алдостерон ,измерени преди или след стимулация с АСТН, което демонстрира неговата селективност по отношение на други ензими, участващи в стероидогенезата.
Поради това не е необходимо заместително лечение с глюкокортикоиди или минералкортикоиди. Леко повишение на серумните нива на LH и FSH, независещо от дозата, се наблюдава дори при ниски дози: Този ефект, обаче, е очакван за фармакологичния клас и вероятно е резултат на обратната връзка на хипофизно ниво, дължаща се на понижението на нивата на естроген, което стимулира хипофизната секрецията на гонадотропини и при жени в постменопауза.
Адювантна терапия на рак на гърдата в ранен стадий
При многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо изпитване, проведено с 4724 пациентки в постменопауза с положителен за естрогенни рецептори или неизяснен първичен рак на гърдата, тези от тях, които са останали без болестни прояви след провеждане на адювантна терапия с тамоксифен за 2 до 3 години, са били рандомизирани да получават 3 до 2 години Екземестан (25 mg/ден) или тамоксифен (20 или 30 mg/ден), за да завършат пълния 5-годишен период на хормонална терапия.
След лечение със средна продължителност около 30 месеца и среден период на проследяване около 52 месеца, резултатите показват, че последващото лечение с екземестан след 2 до 3 години адювантна терапия с тамоксифен се свързва с клинично и статистически значимо подобрение в преживяемостта без прояви на заболяване (DFS) в сравнение с продължаване на терапията с тамоксифен. Анализът показва, че през наблюдавания период на изпитването Екземестан намалява риска от повторна поява на рак на гърдата с 24% в сравнение с тамоксифен (коефициент на риска 0,76; р = 0,00015). Вижда се благоприятният ефект на екземестан спрямо тамоксифен по отношение на преживяемостта без прояви на заболяване, независимо от състоянието на възлите или предшестващата химиотерапия.
Екземестан също така значително намалява риска от рак на контралатералната гърда (коефициент на риска 0,57, р = 0,04158).
При цялата популация по изпитването се наблюдава тенденция за подобряване на общата преживяемост при екземестан (222 смъртни случаи) в сравнение с тамоксифен (2 смъртни случая), с коефициент на риска 0,85 (логаритмичен рангов критерий (log-rank test): р = 0,07362), което представлява 15% намаление в риск от смърт в полза на екземестан. Наблюдавано е статистически значимо 23% намаление на риска от смърт (коефициент на риска за общата преживяемост 0,77; квадратен тест на Wald chi: р = 0,0069) при екземестан в сравнение с тамоксифен при регулиране на предварително определени прогностични фактори (напр. състояние на ЕР, състояние на лимфните възли, предшестваща химиотерапия, употреба на ХЗТ (хормоно-заместителна терапия) и използването на бифосфонати).
Основните резултати за ефикасността при всички пациенти (всички участници, преминали рандомизация) и пациенти, които са положителни за естрогенови рецептори, са обобщени в таблицата по-долу:
* Логаритмичен рангов критерий; пациенти е ЕЯ+ = пациенти, които са положителни за естрогенови рецептори;
а Преживяемост без прояви на заболяването се дефинира като периода до първа поява на локални или дистални рецидиви, рак на контралатералната гърда или смърт по каквато и да е причина;
б Преживяемост без рак на гърдата се дефинира като периода до първа поява на локални или дистални рецидиви, рак на контралатералната гърда или смърт от рак на гърдата;
в Преживяемост без дистален рецидив се дефинира като периода до първа поява на дистален рецидив или смърт от рак на гърдата;
г Обща преживяемост се дефинира като смърт по каквато и да е причина.
При допълнителен анализ на подгрупа пациенти е положителен или неизвестен статус на естрогенните рецептори, неадаптираният коефициент на риска за обща преживяемост е 0,83 (логаритмичен рангов критерий: р = 0,04250), което представлява клинично и статистически значимо 17% намаление на риска от смърт.
Резултатите от подпроучване, оценяващо костните промени показват, че при жените, лекувани с Екземестан след 2 до 3 години на лечение с тамоксифен има умерено намаляване на костната минерална плътност. В цялото изпитване честотата на фрактурите в резултат на терапията, оценена по време на 30-месечен период на лечение е по-висока при пациентите, лекувани с Екземестан в сравнение с пациентите, лекувани с тамоксифен (4,5% и 3,3% съответно, р = 0,038).
Резултатите от подпроучване, оценяващо ендометриума показват, че след двугодишно лечение е настъпило средно намаление с 33% на дебелината на ендометриума при пациентите, лекувани с екземестан в сравнение с липса на значителна разлика при пациентите, лекувани с тамоксифен. Задебеляването на ендометриума, за което се съобщава в началото лечението по изпитването, претърпява обратно развитие към нормализация (<5 мм) при 54% от пациентите, лекувани с екземестан.
Лечение на авансирал рак на гърдата
При рандомизирано, наблюдавано от независима експертна комисия, контролирано клинично изпитване екземестан при дневна доза 25 mg е показал статистически значимо удължаване на преживяемостта, времето до прогресия (ТТР), времето до неуспех на лечението (ТТЕ) в сравнение със стандартно хормонално лечение с мегестрол ацетат при пациентки в постменопауза с авансирал рак на гърдата, който е прогресирал след или по време на лечението с тамоксифен или като адювантна терапия, или като терапия от първа линия при авансирало заболяване.
5.2 Фармакокинетични свойства
Абсорбция:
След перорално приложение на Ностерон, екземестан се абсорбира бързо. Частта от дозата абсорбирана от стомашно-чревния тракт, е висока. Абсолютната бионаличност при хора не е известна, въпреки че се очаква да бъде ограничена от изразен ефект на първо преминаване . Подобен ефект е довел до абсолютна бионаличност при плъхове и кучета 5%. След еднократна доза 25 mg , максимални плазмени концентрации 18 ng/ml се достигат след 2 часа. Едновременният прием с храна увеличава бионаличността с 40%.
Разпределение:
Обемът на разпределение на екземестан, без корекция за пероралната бионаличност, е приблизително 20 000 l. Кинетиката е линейна и терминалното време на полуживот е 24 часа. Свързването с плазмените протеини е 90% и е независимо от концентрацията. Екземестан и неговите метаболити не се свързват с еритроцитите.
Екземестан не се кумулира по неочакван начин след многократно дозиране.
Метаболизъм и екскреция:
Екземестан се метаболизира чрез окисление на метиленовата група на позиция 6 от CYP ЗА4 изоензима и/или редукция на 17-кетогрупата от алдокеторедуктазата, последвани от конюгиране. Клирънсът на екземестан е около 500 l/h, без корекция за пероралната бионаличност.
Метаболитите са неактивни или инхибирането на ароматазата е по-малко отколкото при основното съединение.
Количеството, екскретирано непроменено в урината, е 1% от дозата. В урината и фекалиите еднакви количества (40%) 14С-белязан екземестан се елиминират за една седмица.
Специални популации
Възраст:
Не е наблюдавана значима корелация между системната експозиция на екземестан и възрастта на индивида..
Бъбречна недостатъчност:
При пациенти с тежко бъбречно увреждане (CLcr < 30 ml/min) системната експозиция на екземестан е 2 пъти по-висока в сравнение с тази при здрави доброволци.. Като се има предвид профилът на безопасност на екземестан, не се счита за необходимо да се прави корекция на дозата.
Чернодробна недостатъчност:
При пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане експозицията на екземестан е 2-3 пъти по-висока в сравнение със тази при здрави доброволци. Като се има предвид профилът на безопасност на екземестан, не се счита за необходимо да се прави корекция на дозата.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Токсикологични проучвания:
Данните от изпитвания за токсичност при многократно приложение при плъхове и кучета могат най-общо да бъдат обяснени с фармакологичната активност на екземестан като ефекти на репродуктивни и аксесорни органи. Други токсикологични ефекти (върху черния дроб, бъбреците и централната нервна система) са наблюдавани само при експозиции, преценени като достатъчно по-големи от максималната експозиция при хора, които имат несъществено значение за клиничната практика.
Мутагенност:
Екземестан не е бил генотоксичен при бактерии (Тест на Ames), при V79 клетки от китайски хамстер , при хепатоцити от плъх или при микроядрен тест при мишки. Въпреки че екземестан е кластогенен при лимфоцити in vitro, той не ебил кластогенен при две изпитвания in vivo.
Репродуктивна токсичност:
Екземестан е ембриотоксичен при плъхове и зайци при нива на системна експозиция, сходни на тези, получени при хора след прилагане на доза 25 mg/ден. Не е имало данни за тератогенност.
Карциногенност:
При двугодишно изпитване за карциногенност при женски плъхове, не са наблюдавани свързани с лечението тумори. При мъжки плъхове изпитването е прекратено на седмица 92, поради преждевременната смърт от хронична нефропатия. При двугодишно изпитване за карциногенност при мишки е наблюдавано увеличение на честотата на чернодробните неоплазми и при двата пола при средни и високи дози (150 и 450 mg/kg/ден ).Счита се, че тези резултати са свързани с индукцията на чернодробните микрозомни ензими, ефект, наблюдаван при мишки, но не и при клинични изпитвания. Също така е забелязано увеличаването на честотата на бъбречните тубулни аденоми при мъжки мишки при високи дози (450 mg/кг/ден). Тази промяна се счита за специфична за вида и пола и възниква при доза, при която има 63-кратно по-голяма експозиция от експозицията от терапевтични дози при хора. Нито един от тези наблюдавани ефекти не се счита от клинично значение за лечението на пациенти с екземестан.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Сърцевина:
Манитол
Микрокристална целулоза
Кросповидон
Натриев нишестен гликолат (тип А)
Хипромелоза Е5
Полисорбат 80
Колоиден силициев анхидрид
Магнезиев стеарат
Покритие на таблетката
Хипромелоза бср (Е464)
Макрогол (400)
Титанов диоксид (Е 171)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо.
6.3 Срок на годност
30 месеца
6.4 Специални условия на съхранение
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение.
6.5 Данни за опаковката
Таблетките Ностерон са опаковани в бели непрозрачни блистери от PVC/PVdC-алуминий.
Видове опаковки: 15, 20, 30, 90, 100 и 120 таблетки в блистерна опаковка
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Всеки не употребен продукт или негоден материал трябва да се унищожава в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Gedeon Richter Pic. 1103 Budapest, Gyömröi ut 19-21 Унгария
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Да се попълни според националните изисквания.
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Да се попълни според националните изисквания.
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Да се попълни според националните изисквания.
