КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКАТА ПРОДУКТА/Mycophenolate Mofetil Mylan 500 mg film-coated tablets/
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Микофенолат мофетил Майлен 500 mg филмирани таблетки.
Mycophenolate mofetil Mylan 500 mg Film-coated tablets '
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 500 mg микофенолат мофетил (mycophenolate mofetil).
За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА/Mycophenolate Mofetil Mylan 500 mg film-coated tablets/
Филмирани таблетки.
Овална, двойно изпъкнала със скосени краища таблетка, със светло розов цвят и надпис "MYLAN" от едната страна и "472" от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Микофенолат мофетил Майлен е показан в комбинация с циклоспорин и кортикостероиди за профилактика на остро отхвърляне на трансплантата при пациенти с алогенна трансплантация на бъбреци, сърце или черен дроб.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението с Микофенолат мофетил Майлен трябва да се започне и да се провежда от специалисти с подходяща квалификация в областта на трансплантацията.
Употреба при бъбречна трансплантация:
Възрастни: пероралното лечение с Микофенолат мофетил Майлен трябва да се започне до 72 часа след трансплантацията. Препоръчваната доза при пациенти с бъбречна трансплантация е 1 g, приложен два пъти дневно (2 g дневна доза).
Деца и юноши (на възраст от 2 до 18 години): препоръчваната доза микофенолат мофетил е 600 mg/m2, приложена перорално два пъти дневно (до максимална доза 2 g дневно). Микофенолат мофетил Майлен трябва да се предписва само на пациенти с телесна повърхност над 1,5 m2 при доза 1 g два пъти дневно (2 g дневна доза). Тъй като някои нежелани реакции възникват по-често в тази възрастова група (вижте точка 4.8) сравнение с възрастните, може да се наложи временно намаляване на дозата или прекъсване на лечението; при това ще трябва да се вземат предвид съответните клинични фактори, включително тежестта на реакцията.
Деца (< 2 години): данните относно безопасността и ефикасността при деца на възраст под 2 години са ограничени. Те са недостатъчни, за да се направят препоръки за дозиране и поради това употребата в тази възрастова група не се препоръчва.
Употреба при сърдечна трансплантация:
Възрастни: пероралното лечение с Микофенолат мофетил Майлен трябва да се започне до 5 дни след трансплантацията. Препоръчваната доза при пациенти с трансплантация на сърце е 1,5 g, приложени два пъти дневно (3 g дневна доза).
Деца: няма данни за приложение при деца с транплантация на сърце.
Употреба при чернодробна трансплантация:
Възрастни: интравенозното лечение с микофенолат мофетил трябва да се започне през първите 4 дни след трансплантацията на черен дроб, като пероралното лечение с Микофенолат мофетил Майлен да започне колкото се може по-скоро след като пациентът може да го понесе. Препоръчваната перорална доза при пациенти с трансплантация на черен дроб е 1,5 g, приложени два пъти дневно (3 g дневна доза).
Деца: няма данни за приложение при деца с транплантация на черен дроб.
Употреба при пациенти в старческа възраст (> 65 години): препоръчваната доза от 1 g, приложен два пъти дневно при пациенти с трансплантация на бъбрек, и 1,5 g два пъти дневно при пациенти с трансплантация на сърце или черен дроб са подходящи за пациенти в старческа възраст.
Употреба при бъбречно увреждане: при пациенти с трансплантация на бъбрек с тежко хронично бъбречно увреждане (гломерулната филтрация < 25 ml/min/1,73 m2) извън периода непосредствено след трансплантацията трябва да се избягват дози по-високи от 1 g, прилаган два пъти дневно. Тези пациенти трябва също да се наблюдават внимателно. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти със забавено постоперативно функциониране на бъбречната присадка (вижте точка 5.2). Няма данни при пациенти с трансплантация на сърце и черен дроб и тежко хронично бъбречно увреждане.
Употреба при тежко чернодробно увреждане: не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с трансплантация на бъбрек и тежко паренхимно заболяване на черния дроб. Няма данни при пациенти с трансплантация на сърце и тежко паренхимно заболяване на черния дроб.
Лечение по време на епизоди на отхвърляне:
МФК (микофенолова киселина) е активният метаболит на микофенолат мофетил. Отхвърлянето на трансплантирания бъбрек не води до промени във фармакокинетиката на МФК; не се налага намаляване на дозата или преустановяване на Микофенолат мофетил Майлен. Няма основание за коригиране на дозата на Микофенолат мофетил Майлен след отхвърляне на трансплантирано сърце. Няма фармакокинетични данни при отхвърляне на трансплантиран черен дроб.
4.3 Противопоказания/Mycophenolate Mofetil Mylan 500 mg film-coated tablets/
Наблюдавани са реакции на свръхчувствителност към микофенолат мофетил или към някое от помощните вещества (вижте точка 4.8). Поради това Микофенолат мофетил Майлен е противопоказан при пациенти със свръхчувствителност към микофенолат мофетил или микофенолова киселина.
Микофенолат мофетил е противопоказан при жени, които кърмят (вижте точка 4.6).
За информация за употреба при бременност и изисквания за контрацепция вижте точка 4.6.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Пациентите, получаващи имуносупресивна терапия в комбинация с други лекарствени продукти, включително микофенолат мофетил , са подложени на повишен риск от развитие на лимфоми и други злокачествени заболявания, особено на кожата (вижте точка 4.8). Рискът изглежда е свързан по-скоро с интензивността и продължителността на имуносупресията, отколкото с употребата на някой специфичен продукт. Като общ съвет за намаляване до минимум на риска от рак на кожата трябва да се ограничи излагането на слънчева светлина и източник на UV облъчване, като се носи защитно облекло и се използва слънцезащитен продукт с висок фактор на защита.
Пациентите, получаващи микофенолат мофетил трябва да се инструктират да съобщават незабавно за всеки признак на инфекция, неочаквано кръвонасядане, кървене или всякаква друга проява на потискане на костния мозък.
Пациенти, лекувани с имуносупресори, включително микофенолат мофетил, са изложени на повишен риск от опортюнистични инфекции (бактериални, гъбични, вирусни и протозойни), инфекции с летален изход и сепсис (вижте точка 4.8). Сред опортюнистичните инфекции са свързана с ВК вирус нефропатия и прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), свързана с JC вирус. Тези инфекции често са свързани с висока обща имуносупресивна обремененост и може да доведат до сериозни или летални състояния, които лекарите трябва да имат предвид при диференциалната диагноза при имуносупресирани пациенти с влошаваща се функция ва бъбреците или неврологични симптоми.
Пациентите, получаващи микофенолат мофетил, трябва да се проследяват за проява на неутропения, която може да бъде свързана със самия микофенолат мофетил, със съпътстващо медикаментозно лечение, вирусни инфекции или комбинация от тези причини. Пълна кръвна картина на пациентите, лекувани с микофенолат мофетил, трябва да се прави всяка седмица през първия месец, два пъти месечно през втория и третия месец на лечението, след това ежемесечно през първата година. Ако се развие неутропения (абсолютен брой на неутрофилите < 1,3 х 103/д1), може да се наложи да се прекъсне или преустанови лечението с микофенолат мофетил.
Съобщават се случаи на чиста аплазия на еритроцити (ЧАЕ) при пациенти, лекувани с микофенолат мофетил в комбинация с други имуносупресори. Механизмът на ЧАЕ, индуцирана от микофенолат мофетил, не е известен. ЧАЕ може да отзвучи при намаляване на дозата или преустановяване на лечението с микофенолат мофетил. Промени в терапията с микофенолат мофетил трябва да се предприемат само при съответно наблюдение на реципиентите на трансплантати, за да се сведе до минимум риска от отхвърляне на присадката (вижте точка 4.8).
Пациентите трябва да се информират, че по време на лечение с микофенолат мофетил ваксинацииите може да бъдат по-малко ефективни и употребата на живи атенюирани ваксини трябва да се избягва (вижте точка 4.5). Противогрипната ваксина може да бъде от полза. Предписващите лекари трябва да направят справка с националните указания за противогрипна ваксинация.
Тъй като приложението на микофенолат мофетил е било свързано с повишена честота на нежелани събития от страна на храносмилателната система, включително нечести случаи на улцерация на стомашно-чревния тракт, кръвоизлив и перфорация, микофенолат мофетил трябва да се прилага внимателно при пациенти с активно сериозно заболяване на храносмилателната система.
Микофенолат мофетил е инхибитор на IMPDH (инозин монофосфат дехидрогеназа). Поради това, теоретически, приложението му трябва да се избягва при пациенти с рядката наследствена недостатъчност на хипоксантин-гуанин фосфорибозил-трансферазата (HGPRT), като синдром на Lesch-Nyhan и Kelley-Seegmiller.
Използването на микофенолат мофетил по време на бременност се свързва с повишен риск за вродени малформации. Лечение с микофенолат мофетил трябва да се назначи при отрицателен тест за бременност (вижте точка 4.6).
Препоръчва се микофенолат мофетил да не се прилага едновременно с азатиоприн, защото такова комбинирано приложение не е изследвано.
С оглед на значителното намаление на AUC на МФК от холестирамин, трябва да се внимава при едновременното приложение на микофенолат мофетил с лекарствени продукти, които повлияват ентерохепаталния кръговрат поради възможност да се намали ефикасността на микофенолат мофетил.
Наличие на риск: не е установена ползата от микофенолат мофетил в комбинация с такролимус или сиролимус (вижте също точка 4.5).
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Ацикловир: наблюдавани са по-високи концентрации на ацикловир в плазмата, когато микофенолат мофетил е прилаган с ацикловир, отколкото при самостоятелно приложение на ацикловир. Промените във фармакокинетиката на МФКГ (фенолов глюкуронид на МФК) (МФКГ се повишава с 8 %) са били минимални и нямат клинично значение. Тъй като концентрациите на МФКГ в плзмата, както и концентрациите на ацикловир, се повишават при увреждане на бъбреците, има вероятност микофенолат мофетил и ацикловир или неговите прекурсори, напр. валацикловир, да се конкурират за тубулната секреция и по този начин допълнително да се увеличат концентрациите на двете лекарства.
Антиациди съдържащи магнезиев и алуминиев хидроксид: абсорбцията на микофенолат мофетил е била намалена при приложение с антиациди.
Холестирамин: след еднократно прилагане на 1,5 g микофенолат мофетил на здрави лица, които предварително са получавали 4 g холестирамин три пъти дневно в продължение на 4 дни, е наблюдавано намаление на АТЛС на МФК с 40 % (вижте точка 4.4 и точка 5.2). При едновременно приложение трябва да се внимава поради възможността за намаление на ефикасността на микофенолат мофетил.
Лекарствени продукти, които повлияват ентерохепаталната циркулация: трябва да се внимава при употребата на лекарствени продукти, които повлияват ентерохепаталната циркулация, поради възможността за намаление на ефикасността на микофенолат мофетил.
Циклоспорин А: фармакокинетиката на циклоспорин А (CsA) не се повлиява от микофенолат мофетил. Напротив, ако се прекрати едновременното лечение с циклоспорин, трябва да се очаква повишаване на AUC на МФК с около 30%.
Ганцикловир: въз основа на резултатите от едно изследване с еднократно, перорално приложение на препоръчваните дози микофенолат и ганцикловир интравенозно и известните ефекти на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на микофенолат мофетил (вижте точка 4.2) и ганцикловир, се очаква, че едновременното приложение на тези продукти (които се конкурират за механизма на тубулна секреция в бъбреците) ще доведе до увеличение на концентрациите на МФКГ и ганцикловир. Не се очаква значителна промяна на фармакокинетиката на МФК и не се налага коригиране на дозата на микофенолат мофетил. При пациенти с увреждане на бъбреците, при които микофенолат мофетил и ганцикловир или неговите прекурсори, напр. валганцикловир, се прилагат едновременно, трябва да се спазват препоръките за дозиране на ганцикловир и пациентите трябва да се наблюдават внимателно.
Перорални контрацептиви: фармакокинетиката и фармакодинамиката на пероралните контрацептиви не са били повлияни от едновременното приложение с микофенолат мофетил (вижте също точка 5.2).
Рифампицин: едновременното приложение на микофенолат мофетил и рифампицин води до намалена експозиция на МФК (AUC0-12Ч) с 18 % до 70 % и при пациенти, които не приемат циклоспорин. Препоръчва се да се мониторират стойностите на експозиция на МФК и съответно да се коригират дозите на микофенолат мофетил за поддържане на клинична ефикасност при едновременно приложение на рифампицин.
Сиролимус: при пациенти с трансплантация на бъбрек едновременното приложение на микофенолат мофетил и CsA води до намалена експозиция на МФК с 30-50 %, сравнение с пациентите, получавали комбинацията от сиролимус и подобни дози микофенолат мофетил (вижте също точка 4.4).
Севеламер: наблюдавано е понижение на Cmax и AUC 0-12 на МФК съответно с 30 % и 25 % при едновременно приложение на Микофенолат мофетил Майлен и севеламер без някакво клинично значение (т.е. отхвърляне на присадката). Препоръчително е все пак да се прилага микофенолат мофетил поне един час преди или три часа след прием на севеламер, за да се сведе до минимум ефектът върху абсорбцията на МФК. Няма данни за приложението на микофенолат мофетил с други фосфороуловители, освен севеламер.
Триметоприм/сулфаметоксазол: не е наблюдаван ефект върху бионаличността на МФК.
Норфлоксацин и метронидазол: при здрави доброволци не е наблюдавано значимо взаимодействие, когато микофенолат мофетил е прилаган едновременно с норфлоксацин, или с метронидазол. Но комбинацията на норфлоксацин и метронидазол намалява експозицията на МФК с около 30 % след еднократна доза микофенолат мофетил.
Ципрофлоксацин и амоксицилин плюс клавуланова киселина: Съобщава се за намаляване на най-ниските концентрации на МФК с 50 % при реципиенти на трансплантация на бъбрек в дните непосредствено след започване на пероралното приемане на ципрофлоксацин или амоксицилин плюс клавуланова киселина. Наблюдава се тенденция за намаляване на този ефект при продължителна употреба на антибиотиците и отзвучаване до няколко дни след прекратяването им. Промените в най-ниските концентрации може да не отразяват точно промените в общата експозиция на МФК. Поради това промяна в дозата на микофенолат мофетил обикновено няма да е необходима при липса на клинични данни за нарушена функция на присадката. Трябва да се извършва обаче стриктно клинично наблюдение по време на лечението с комбинацията и малко след антибиотичната терапия.
Такролимус: при пациенти с трасплантация на черен дроб, при които е започнато лечение с микофенолат мофетил и такролимус, AUC и Cmax на МФК, активният метаболит на микофенолат мофетил, не са били значимо повлияни при едновременно приложение с такролимус. Напротив, наблюдавано е повишение с приблизително 20 % на AUC на такролимус при многократно приложение на микофенолат мофетил (1,5 g два пъти дневно) на пациенти, приемащи такролимус. При пациенти с трансплантация на бъбрек обаче, концентрацията на такролимус изглежда не се променя от микофенолат мофетил (вижте също точка 4.4).
Други взаимодействия: едновременното приложение на пробенецид с микофенолат мофетил при маймуни е довело до трикратно повишение на плазмената AUC на МФКГ. По този начин други лекарства, за които се знае, че са подложени на тубулна секреция в бъбреците, може да се конкурират с МФКГ и така да се повишат концентрации на МФКГ в плазмата или на други лекарства, които се елиминират чрез тубулна секреция.
Живи ваксини: живи ваксини не трябва да се прилагат при прациенти с увреден имунен отговор. Антитяло отговорът към други ваксини може да бъде намален (вижте също 4.4).
4.6 Бременност и кърмене
Препоръчва се лечението с микофенолат мофетил да не се започва преди получаването на отрицателен тест за бременност. Ефективна контрацепция трябва да се прилага преди началото на лечение с микофенолат мофетил, по време на лечението и в продължение на шест седмици след преустановяването му (вижте точка 4.5). Пациентките трябва да се инструктират да се консултират незабавно с лекуващия си лекар при настъпване на бременност.
Употребата на Микофенолат мофетил Майлен по време на бременност не се препоръчва освен в случаите, когато няма по-подходящо алтернативно лечение. Микофенолат мофетил Майлен трябва да се прилага при бременни жени само ако потенциалната полза надхвърля потенциалния риск за
фетуса. Има ограничени данни за употребата на микофенолат мофетил при бременни жени. Има, обаче, съобщения за вродени малформации, включително малформации на ухото, т.е. патологично оформено или липсващо външно/средно ухо, при деца на пациентки, които в периода на бременността са били изложени на микофенолат мофетил в комбинация с други имуносупресори. Съобщават се случаи на спонтанен аборт при пациентки, изложени на микофенолат мофетил. Експерименталните проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вижте точка 5.3).
Доказано е, че микофенолат мофетил се екскретира в млякото при кърмещи плъхове. Не е известно дали лекарството се екскретира в кърмата при човека. Поради вероятността от сериозни нежелани реакции към микофенолат мофетил при кърмачетата, приложението на микофенолат мофетил е противопоказано при кърмачки (вижте точка 4.3).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Фармакодинамичният профил и съобщените нежелани реакции показват, че появата на ефект е малко вероятна.
4.8 Нежелани лекарствени реакции/Mycophenolate Mofetil Mylan 500 mg film-coated tablets/
Следните нежелани ефекти обобщават нежеланите реакции по време на клиничните проучвания:
Главно нежеланите реакции, свързани с прилагането на микофенолат мофетил в комбинация с циклоспорин и кортикостероиди, включват диария, левкопения, сепсис и повръщане и има данни за по-голяма честота на някои видове инфекции (вижте точка 4.4).
Злокачествени заболявания:
Пациентите, получаващи комбинирана имуносупресивна терапия, включително микофенолат мофетил, са подложени на повишен риск от развитие на лимфоми и други злокачествени заболявания, особено на кожата (вижте точка 4.4). При контролирани клинични проучвания при пациенти с трансплантация на бъбрек (данни за 2 g), сърце и черен дроб, проследявани в продължение на най-малко 1 година, лимфопролиферативно заболяване или лимфом са развили 0,6 % от пациентите, получавали микофенолат мофетил (2 g или 3 g дневно) в комбинация с други имуносупресори. Немеланомен рак на кожата е наблюдаван при 3,6 % от пациентите; други видове злокачествени заболявания са наблюдавани при 1,1 % от пациентите. Данните от безопасността при едно 3-годишно проучване при пациенти с трансплантация на бъбрек и сърце не са показали неочаквани промени на честотата на злокачествените заболявания, сравнение с данните от изследването, провеждано в продължение на 1 година. Пациентите с трансплантация на черен дроб са били проследявани най-малко 1 година, но по-малко от 3 години.
Опортюнистични инфекции:
Всички трансплантирани пациенти са подложени на по-голям риск от опортюнистични инфекции; рискът нараства с общото имуносупресорно натоварване (вижте точка 4.4). Най-често срещаните опортюнистични инфекции при пациенти, получаващи микофенолат мофетил (2 g или 3 g дневно) заедно с други имуносупресори по време на контролирани клинични проучвания при пациенти с трансплантация на бъбрек (данни за 2 g), сърце и черен дроб, проследявани в продължение на най-малко 1 година, са били кожно-лигавична кандида, синдром на СМУ виремия и херпес симплекс. Пациентите със синдром на СМУ виремия са били 13,5 %.
Деца и юноши (на възраст от 2 до 18 години):
Видът и честотата на нежеланите реакции по време на едно клинично проучване, включващо 92 деца и юноши на възраст от 2 до 18 години, лекувани перорално с 600 mg/m2 микофенолат мофетил два пъти дневно, по принцип са били подобни на тези, наблюдавани при възрастни пациенти, лекувани с 1 g микофенолат мофетил два пъти дневно. Следните нежелани събития, свързани с лечението, обаче са били по-чести при детската популация, особено при деца под 6-годишна възраст, сравнение с възрастните: диария, сепсис, левкопения, анемия и инфекция.
Пациенти в старческа възраст (> 65 години):
Пациенти в старческа възраст (> 65 години) по принцип може може да са изложени на по-голям риск от нежелани реакции, дължащи се на имуносупресия. Сравнение с по-млади индивиди пациентите в старческа възраст, които получават микофенолат мофетил, като част от комбинирана имуносупресорна терапия, могат да бъдат изложени на повишен риск от някои инфекции (включително заболяване с тьканна инвазия на цитомегаловирус) и вероятно от кръвоизливи в стомашно-чревния тракт и белодробен оток.
Други нежелани реакции:
Нежеланите реакции, вероятно или възможно свързани с приложението на микофенолат мофетил, съобщени при > 1/10 и при > 1/100 до < 1/10 от пациентите, лекувани с микофенолат мофетил, по време на контролираните клинични проучвания при пациенти с трансплантация на бъбрек (данни за 2 %), сърце и черен дроб, са изброени в таблицата по-долу.
Нежелани реакции, вероятно или възможно свързани с приложението на микофенолат мофетил, съобщени при пациенти, лекувани с микофенолат мофетил в комбинация с циклоспорин и кортикостероиди по време на клинични проучвания при трансплантация на бъбрек, сърце и черен дроб
При групирането по системо-органни класове нежеланите реакции се изброяват в зависимост от тяхната честота, като са използвани следните категории: много чести (> 1/10); чести (> 1/100 до < 1/10); нечести (> 1/1 000 до < 1/100); редки (> 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000), с неопределена честота (не могат да бъдат оценени от наличните данни). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Инфекции и инфестации
Много чести Сепсис, стомашно-чревна кандидоза, инфекция на пикочните пътища, херпес симплекс, херпес зостер
Чести Пневмония, грип, инфекция на дихателните пътища, респираторна монилиаза, инфекция на стомашно чревния тракт, кандидоза, гастроентерит, инфекция, бронхит, фарингит, синузит, инфекция от гъбички по кожата, кандида инфекция на кожата, вагинална кандидоза, ринит
Неоплазми доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)
Чести Рак на кожата, доброкачествена неоплазма на кожата
Нарушения на кръвта и лимфната система
Много чести Левкопения, тромбоцитопения, анемия
Чести Панцитопения, левкоцитоза
Нарушения на метаболизма и храненето
Чести Ацидоза, хиперкалиемия, хипокалиемия, хипергликемия, хипомагнезиемия, хипокалциемия, хиперхолестеролемия, подагра, анорексия
Психични нарушения
Чести Възбуда, объркване, депресия, тревожност, абнормно мислене, безсъние
Нарушения на нервната система
Чести Гърчове, хипертензия, тремор, сънливост, миастеничен синдром, замайване, главоболие, парестезйя, дизгеузия
Сърдечни нарушения
Чести Тахикардия
Съдови нарушения
Чести Хипотония, хипертония, вазодилатация
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Чести Плеврален излив, диспнея, кашлица
Стомашно-чревни нарушения
Много чести Повръщане, коремна болка, диария, гадене
Чести Кръвоизлив от стомашно-чревния тракт, перитонит, илеус, колит, стомашна язва, дуоденална язва, гастрит, езофагит, стоматит, запек, диспепсия, метеоризъм, оригване
Хепато-билиарни нрушения
Чести Хепатит, жълтеница, хипербилирубинемия
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Чести Хипертрофия на кожата, обрив, акне, алопеция
Нарушения на мускулно скелетната система и съединителната тъкан
Чести Артралгия
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Чести Увреждане на бъбреците
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Чести Оток, треска, тръпки, болка, неразположение, астения
Изследвания
Чести Повишени стойности на чернодробни ензими, повишен креатинин в кръвта, повишена лактат дехидрогеназа в кръвта, повишена урея в кръвта, повишена алкална фосфатаза в кръвта загуба на тегло
Забележка:
501 пациенти (2 g микофенолат мофетил дневно), 289 пациенти (3 g микофенолат мофетил дневно) и 277 пациенти (2 g интравенозно/ 3 g перорално микофенолат мофетил дневно) са били лекувани по време на клинични изпитвания фаза III за предотвратяване на отхвърляне при трансплантация на бъбрек, сърце и черен дроб, съответно.
Следните нежелани ефекти обобщават нежеланите реакции от постмаркетинговия опит:
Видовете нежелани реакции, които се съобщават по време на постмаркетинговия период на микофенолат мофетил, са подобни на отбелязаните по време на контролираните клинични проучвания при трансплантация на бъбрек, сърце и черн дроб. Допълнителните нежелани реакции, съобщени от постмаркетинговия опит, са описани по-долу, като в скоби е посочена и тяхната честота, ако е била известна.
Стомашно-чревен тракт: хиперплазия на венците (>1/100 до <1/10), колит, включително цитомегаловирусен колит, (> 1/100 до < 1/10), панкреатит (> 1/100 до < 1/10) и случаи на атрофия на чревните вили.
Нарушения, свързани с имуносупресията: сериозни животозастрашаващи инфекции, включващи менингит, ендокардит, туберкулоза и атипична микобактериална инфекция. Има съобщения за случаи на нефропатия, свързана с ВК вирус, и случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), свързана с JC вирус, при пациенти, лекувани с имуносупресори, включително микофенолат мофетил. Има съобщения за случаи на агранулоцитоза (> 1/1000 до < 1/100) и на неутропения; поради това се препоръчва редовно проследяване на пациентите, лекувани с микофенолат мофетил (вижте точка 4.4). Има съобщения и за случаи на апластична анемия и потискане на костния мозък при пациенти, лекувани с микофенолат мофетил, като някои от тези случаи са били с летален изход.
Нарушение на кръвта и лимфната система:
Съобщават се случаи на чиста аплазия на червените кръвни клетки (ЧАЧКК) при пациенти, лекувани с микофенолат мофетил (вижте точка 4.4).
При пациенти, лекувани с микофенолат мофетил, са наблюдавани отделни случаи на аномалия на морфологията на неутрофилите, включително придобита аномалия на Pelger-Huet. Тези промени не са свързани с нарушение на функцията на неутрофилите. Тези промени в хематологичните изследвания може да показват „олевяване" на зрелостта на неутрофилите, което може погрешно да се интерпретира като признак на инфекция при имуносупресирани пациенти, като такива, които се лекуват с микофенолат мофетил.
Свръхчувствителност:
Има съобщения за реакции на свръхчувствителност, включително ангионевротичен оток и анафилактична реакция.
Вродени нарушения: за допълнителна информация вижте точка 4.6.
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения:
Има отделни съобщения за интерстициално белодробно заболяване и белодробна фиброза при пациенти, лекувани с микофенолат мофетил в комбинация с други имуносупресори, някои от които са завършили летално.
4.9 Предозиране
От клиничните проучвания и от постмаркетинговия опит са получени съобщения за предозиране с микофенолат мофетил. В много от тези случаи не се съобщава за нежелани събития. В тези случаи на предозиране, когато се съобщава за нежелани събития, те съответстват на познатия профил на безопасност на лекарствения продукт.
Очаква се, че вероятно предозирането на микофенолат мофетил може да доведе до прекомерно потискане на имунната система и увеличаване на чувствителността към инфекции и потискане на костния мозък (вижте точка 4.4). Ако се развие неутропения, приложението на микофенолат мофетил трябва да се преустанови или дозата да се намали (вижте точка 4.4).
Не следва да се очаква, че хемодиализа ще може да отстрани клинично значими количества МФК или МФКГ. Секвестранти на жлъчните киселини като колестирамин може да отстранят МФК чрез понижаване на ентерохепаталната рециркулация на лекарството (вижте точка 5.2).
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група:Имуносупресор, селективен имуносупресор
АТС код: L04AA06.
Микофенолат мофетил е 2-морфолиноетилов естер на МФК. МФК е мощен, селективен, неконкурентен и обратим инхибитор на инозин монофосфат дехидрогеназата и поради това инхибира пътищата на de novo синтезата на гуанозиновия нуклеотид без инкорпориране в ДНК. МФК има по-мощен цитостатичен ефект върху лимфоцитите отколкото върху другите клетки, тъй като пролиферацията на Т- и В-лимфоцитите зависи критично от de novo синтезата на пурините, докато другите видове клетки могат да използват резервни пътища.
5.2 Фармакокинетични свойства
След перорално приложение микофенолат мофетил се резорбира бързо и в голяма степен и се подлага на пълен предсистемен метаболизъм до активния метаболит МФК. Както се доказва чрез потискането на острото отхвърляне след трансплантация на бъбрек, имуносупресивната активност на микофенолат мофетил корелира с концентрацията на МФК. Средната бионаличност на пероралния микофенолат мофетил, основаваща се на AUC на МФК, е 94 % от интравенозно приложения микофенолат мофетил. Приема на храна не повлиява степента на резорбция (AUC на МФК), когато микофенолат мофетил се прилага в дози от 1,5 g два пъти дневно на пациенти с трансплантация на бъбрек. Cmax на МФК обаче е била намалена с 40 % при наличие на храна. След перорално приложение микофенолат мофетил не се измерва системно в плазмата. При клинично значими концентрации МФК се свързва с плазмените албумини в 97 %.
В резултат от ентерохепаталния кръговрат вторично повишение на концентрацията на МФК в плазмата обикновено се наблюдава приблизително 6-12 часа след приемане на дозата. Едновременното приложение на холестирамин (4 % три пъти дневно) се свързва с намаление на AUC на МФК с приблизително 40 %, което показва, че ентерохепаталният кръговрат е значителен.
МФК се метаболизира предимно чрез глюкуронил трансферазата до фенолов глюкуронид на МФК (МФКГ), който е фармакологично неактивен.
Незначително количество от лекарството (< 1 % от дозата) се екскретира като МФК в урината. Приетият перорално радиоактивно маркиран микофенолат мофетил се открива напълно до обема на приложената доза 93 % в урината, а 6 % - във фекалиите. По-голямото количество (около 87 %) от приложената доза се екскретира в урината като МФКГ.
При концентрации, които се наблюдават при клинично приложение, МФК и МФКГ не се отстраняват чрез хемодиализа. При високи концентрации на МФКГ в плазмата (> 100 р.g/ml) се отделят малки количества от МФКГ.
В ранния посттрансплантационен период (< 40 дни след трансплантацията) средната AUC на МФК е била приблизително с 30 % по-ниска и C max приблизително с 40 % по-ниска при пациенти с трансплантация на бъбрек, сърце и черен дроб, сравнение с късния посттрансплантационен период (3-6 месеца след трансплантацията).
Бъбречно увреждане:
В едно проучване с еднократна доза (6 лица в група) средната плазмена AUC на МФК, наблюдавана при лица с тежко хронично увреждане на бъбреците (гломерулната филтрация < 25 ml/min/1,73 тm2), е била с 28-75 % по-висока, сравнение с наблюдаваните средни стойности при нормални здрави индивиди или лица с по-малка степен на увреждане на бъбреците. Същевременно, средната AUC на МФКГ при единична доза е била 3-6 пъти по-висока при лица с тежко увреждане на бъбреците, сравнение с лица с леко увреждане на бъбреците или нормални здрави индивиди, което съответства на известния начин на бъбречно елиминиране на МФКГ. Не е проучено многократното приложение на микофенолат мофетил при пациенти с тежко хронично увреждане на бъбреците. Няма данни за пациенти с трансплантация на сърце и черен дроб с тежко хронично бъбречно увреждане.
Забавено функциониране на бъбречната присадка:
При пациенти със забавено постоперативно функциониране на бъбречната присадка средната AUC (0-12ч) на МФК е била сравнима с наблюдаваната при пациенти след трансплантация без забавена функция на присадката. Средната плазмена AUC (0-12ч) на МФКГ е била 2-3 пъти по-голяма отколкото при пациенти след трансплантация без забавяне на функционирането на присадката. Може да се наблюдава преходно увеличение на свободната фракция и концентрация на плазмената МФК при пациенти със забавена функция на бъбречната присадка. Малко вероятно е да се налага коригиране на дозата на микофенолат мофетил.
Чернодробно увреждане:
При доброволци с алкохолна цироза процесите на глюкуронизиране на МФК в черния дроб са били относително незасегнати от паренхимното заболяване на черния дроб. Ефектите на чернодробното заболяване върху този процес вероятно зависят от конкретното заболяване. Чернодробно заболяване с предимно билиарно увреждане обаче, като първичната билиарна цироза, може да има различен ефект.
Деца и юноши (на възраст от 2 до 18 години):
Оценявани са фармакокинетичните показатели при 49 деца с трансплантация на бъбрек, лекувани с 600 mg/m2 микофенолат мофетил перорално два пъти дневно. При тази доза са достигнати стойности на AUC на МФК подобни на тези при възрастни пациенти с трансплантация на бъбрек, получавали микофенолат мофетил в доза от 1 g два пъти дневно в ранния и късния посттрансплантационен период. Вътре във възрастовите групи стойностите на AUC на МФК в ранния и късния посттрансплантационен период са били подобни.
Пациенти в старческа възраст (> 65 години):
Фармакокинетичното профил на микофенолат мофетил при пациенти в старческа възраст не е специално изследвано.
Перорални контрацептиви:
Фармакокинетиката на пероралните контрацептиви не се е повлияла от едновременното приложение с микофенолат мофетил (вижте също точка 4.5). Едно проучване с едновременно прилагане на микофенолат мофетил (1 g два пъти дневно) и комбинирани перорални контрацептиви, съдържащи, етинилестрадиол (0,02 mg до 0,04 mg) и левоноргестрел (0,05 mg до 0,15 mg), дезогестрел (0,15 mg) или гестоден (0,05 mg до 0,10 mg), проведено при 18 жени без трансплантация (без приемане на други имуносупресори) в продължение на 3 последователни менструални цикъла, не е показало клинично значимо влияние на микофенолат мофетил върху потискащия ефект на пероралните контрацептиви върху овулацията. Стойностите на LH, FSH и прогестерона серума не са се повлияли значително.
5.3 Предклинични данни за безопасност
При експериментални модели микофенолат мофетил не е бил туморогенен. Най-високата доза, прилагана при проучванията на канцерогенността при животни, е довела до приблизително 2 до 3 пъти по-висока системна експозиция (AUC или С1Пах), наблюдавана при пациенти с трансплантация на бъбрек в препоръчваната клинична доза от 2 g дневно и 1,3-2 пъти по-висока от системната експозиция (AUC или Cmax), установена при пациенти с трансплантация на сърце, при препоръчваната клинична доза от 3 g дневно.
Два теста за генотоксичност (in vitro тест с миша лимфома и in vivo микронуклеарен тест върху костен мозък на мишки) са показали, че микофенолат мофетил има потенциал да предизвика хромозомни аберации. Тези ефекти може да са свързани с фармакодинамичния начин на действие, т.е. с инхибиране на нуклеотидната синтеза в чувствителните клетки. Други тестове in vitro за откриване на генни мутации не са показали генотоксична активност.
Микофенолат мофетил няма ефект върху фертилността на мъжки плъхове при перорални дози до 20 mg/kg/дневно'. Системната експозиция при тази доза представлява 2 до 3 пъти клиничната експозиция при препоръчваната клинична доза от 2 g дневно при пациенти с трансплантация на бъбрек и 1,3-2 пъти клиничната експозиция при препоръчваната клинична доза от 3 g дневно при пациенти с трансплантация на сърце. При проучване на женската фертилност и репродукция, проведено при плъхове, перорални дози от 4,5 mg/kg/дневно са предизвикали малформации (включително анофталмия, агнатия и хидроцефалия) в първото поколение при отсъствие на майчина токсичност. Системната експозиция при тази доза е била приблизително 0,5 пъти клиничната експозиция при препоръчваната клинична доза от 2 g дневно при пациенти с трансплантация на бъбрек и приблизително 0,3 пъти клиничната експозиция при препоръчваната клинична доза от 3 g дневно при пациенти с трансплантация на сърце. Не са установени ефекти върху фертилността или репродуктивните показатели при майките или при следващото поколение.
При тератологичните проучвания при плъхове и зайци са наблюдавани фетални резорбции и малформации при плъхове при доза от 6 mg/kg/дневно (включително анофталмия, агнатия и хидроцефалия) и при зайци при доза 90 mg/kg/дневно (включително сърдечносъдови и бъбречни аномалии, като ектопия на сърцето и ектопия на бъбреците, и диафрагмална и умбиликална херния) при липса на майчина токсичност. Системната експозиция при тези стойности е приблизително равна на или по-малка от 0,5 пъти клиничната експозиция при препоръчваната клинична доза от 2 g дневно при пациенти с трансплантация на бъбрек и приблизително 0,3 пъти клиничната експозиция при препоръчваната клинична доза от 3 g дневно при пациенти с трансплантация на сърце.
Допълнение към точка 4.6.
Хемопоетичната и лимфната системи са били основните органи, засегнати при токсикологичните изследвания, проведени с микофенолат мофетил при плъхове, мишки, кучета и маймуни. Тези ефекти са наблюдавани при стойности на системна експозиция равни на или по-малки от клиничната експозиция при препоръчваната доза от 2 g дневно при реципиенти на бъбреци. Стомашно-чревни ефекти са били наблюдавани при кучета при стойности на системна експозиция равни на или по-малки от клиничната експозиция при препоръчваната доза. Стомашно-чревни и бъбречни ефекти, подсказващи за дехидратация, също са били наблюдавани при маймуни при най-високата доза (стойности на системна експозиция равни на или по-високи от клиничната експозиция). Профилът на неклинична токсичност на микофенолат мофетил изглежда е съвместим с нежеланите събития, наблюдавани при клиничните проучвания при хора, които сега осигуряват данни за безопасност от по-голямо значение за популацията пациенти (вижте точка 4.8).
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Сърцевина на таблетката:
Микрокристална целулоза
Прежелатиницирано царевично нишесте
Поливидон (К-30)
Колоидален, безводен силициев диоксид
Магнезиев стеарат
Натриев лаурил сулфат
Кроскармелоза натрий
Обвивка на таблетката:
Поливинилов алкохол
Титанов диоксид (Е171)
Макрогол 3350
Талк(Е553Ь)
Червен железен оксид (Е 172)
Жълт железен оксид (Е 172)
6.2 Несъвместимости
Неприложимо.
6.3 Срок на годност
Блистери: 12 месеца
Бутилки 2 години.
6.4 Специални условия на съхранение
Блистери: Да се съхранява при температура под 25°С. Да се съхранява в оргиналната опаковка, за да се предпази от влага.
Бутилки: Да се съхранява при температура под 25°С. Да се съхранява в оргиналната опаковка, за да се предпази от влага. Да се използва до 90 дни след отваряне. След отваряне на бутилката да се затваря добре.
6.5 Данни за опаковката
Бутилка от непрозрачен HDPE с кръгла форма и защитна, застопоряваща се капачка от полипропилен съдържаща 20, 50, 60, 120, 150, 180, 300. 450 и 500 филмирани таблетки. В бутилките има също пакетче десигнант, сдържащ бял активен силицииев гел.
Бутилка от непрозрачен HDPE с кръгла форма и свободно завинтваща се капачка от полипропилен съдържаща 20, 50, 60, 120, 150, 180, 300, 450 и 500 филмирани таблетки. В бутилките има също пакетче десигнант, съдържащ бял активен силицииев гел.
Бутилка от непрозрачен HDPE с цилиндрична форма и свободно завинтваща се капачка от полипропилен съдържаща 20, 50, 60, 120, 150, 180, 300. 450 и 500 филмирани таблетки. В бутилките има също пакетче десигнант, съдържащ бял активен силицииев гел.
Блистер от PVC/Al/LDPE с цвят на кехлибар/хартия. Блистерът е от прозрачен PVC с цвят на кехлибар и гръб от хартия слепена с фолио от LDPE/ А1 покрита чрез гореща технология с шел лак и е в картонена опаковка съдържаща 20, 50, 60, 120, 150, 180, 300, 450 и 500 таблетки
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне
Тъй като микофенолат мофетил е показал тератогенни ефекти при плъхове и зайци, таблетките Микофенолат мофетил Майлен таблетки не трябва да се чупят.
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се унищожават в съответствие с местните изисквания.
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Generics [UK] Ltd, Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL, Великобритания
8. HOMEP(A) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Авгусг 2010
