Листовки на лекарства Листовките направени достъпни за вас

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. Име на лекарствения продукт
Мерсинол 75 mg филмирани таблетки
Mersinol 75 mg филмирани таблетки
2. Качествен и количествен състав
Всяка филмирана таблетка съдържа 97.86 mg клопидогрел бисулфат, съответстващо на 75 mg клопидогрел (Clopidogrel).
Помощни вещества: всяка филмирана таблетка съдържа 78.14 mg лактоза и 0.29 mg лецитин (съдържащ соево масло (Е322)).

За пълния списък на помощните вещества, вижте точка 6.1.
3. Лекарствена форма
Филмирана таблетка
Розови, кръгли, двойно-изпъкнали, филмирани таблетки с диаметър 9 mm и надпис "I" от едната страна.
4. Клинични данни
4.1. Терапевтични показания
Клопидогрел е показан при възрастни за предпазване от атеротромботични инциденти при: • Пациенти с анамнеза за миокарден инфаркт (от няколко дни до 35 дни), исхемичен инсулт (от 7-мия ден до 6-тия месец) или установено периферно артериално заболяване.
За допълнителна информация вижте точка 5.1.
4.2. Дозировка и начин на приложение
• Възрастни и лица в старческа възраст
Клопидогрел трябва да се прилага като единична дневна доза от 75 ггщ с или без храна.
• Фармакогенетика
Статус на слаб CYP 2С19 метаболизатор е свързан с намален отговор към клопидогрел. Оптималната схема на прилагане за слаби метаболизатори все още не е определена (вж.точка 5.2).

• Педиатрични пациенти
Безопасността и ефикасността на клопидогрел при деца и юноши все още не са установени.
• Бъбречно увреждане
Терапевтичния опит е ограничен при пациенти с бъбречно нарушение (вж. точка 4.4).
• Чернодробно увреждане
Терапевтичния опит е ограничен при пациенти с умерено изразено чернодробно заболяване, при които може да има хеморагична диатеза (вж. точка 4.4).
4.3. Противопоказания
• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества на лекарствения продукт.
• Тежко чернодробно увреждане.
• Активно патологично кървене като пептична язва или интракраниална хеморагия.
4.4. Специални предупреждения и предпазни мерки за употреба
Поради риск от кървене и хематологични нежелани лекарствени реакции, веднага трябва да се вземе предвид изследване на кръвната картина и/или други подходящи изследвания, в случай на поява на клинични симптоми, насочващи към кървене по време на лечението (вж. точка 4.8). Подобно на други антитромботични средства, клопидогрел трябва да се прилага с внимание при пациенти, които може да са изложени на опасност от усилено кървене поради травма, хирургична интервенция или други патологични състояния и при пациенти лекувани с АСК, хепарин, глюкопротеин IIb/IIIа инхибитори или нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВЛ), включително СОХ-2 инхибитори. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци на кървене, включително и окултно кървене, особено през първите седмици на лечението и/или след инвазивни кардиологични процедури или хирургия. Едновременното приложение на клопидогрел с перорални антикоагуланти не се препоръчва, тъй като може да увеличи интензивността на кървене (вж. точка 4.5).
Ако пациентът подлежи на планова операция и антиагрегантният ефект е временно нежелан, клопидогрел трябва да се спре 7 дни преди хирургичната интервенция. Пациентите трябва да информират лекарите и зъболекарите, че приемат клопидогрел преди насрочване на хирургична манипулация и преди приемането на нов лекарствен продукт. Клопидогрел удължава времето на кървене и трябва да се прилага с внимание при пациенти, които имат нарушения със склонност към кървене (особено стомашно-чревни и вътреочни).
Пациентите трябва да бъдат уведомени, че времето за спиране на кървенето е по-продължително от обичайното при лечение с клопидогрел (самостоятелно или в комбинация с АСК), а те от своя страна трябва да информират своя лекар за всяко необичайно кървене (локализация или продължителност).
Случаи на тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП) са докладвани много рядко след употреба на клопидогрел, понякога и след краткотрайно лечение. Тя се характеризира с тромбоцитопения и микроангиопатична хемолитична анемия, придружена с неврологични изменения, бъбречна дисфунция или фебрилитет. ТТП е състояние с възможен летален изход, изискващо бързо лечение, включително плазмафереза.
Поради липса на данни, клопидогрел не се препоръчва през първите 7 дни след остър исхемичен инсулт.

Фармакогенетика:
Основавайки се на литературни данни, пациентите с генетично намалена CYP2С19 функция имат по-ниска системна експозиция на активния метаболит на клопидогрел и понижени антитромбоцитни отговори, и обикновено показват по-висока честота на сърдечно-съдови инциденти след миокарден инфаркт, отколкото при пациенти с нормална CYP2С19 функция (вж. точка 5.2).
Тъй като клопидогрел се метаболизира частично до своя активен метаболит от CYP2С19, употребата на лекарства, които инхибират активността на този ензим, се очаква да доведе до понижени лекарствени нива на активния метаболит на клопидогрел и намалена клинична ефикасност. Едновременната употреба на лекарства, които инхибират CYP2С1.9 трябва да • се избягва (вж. точка 4.5 за списък на CYP2С19 инхибитори, вж. също точка 512)\
Въпреки че, данните за CYP2C19 инхибиране варират в класа Инхибитори на протонната помпа, клинични изпитвания, предполагат взаимодействие между клопидогрел и евентуално всички представители на този клас. Следователно едновременната употреба с инхибитори на протонната помпа трябва да се избягва, ако не е крайно наложителна. Няма доказателства, че други лекарства, намаляващи стомашната киселинност като Н2 блокерите или антиацидите повлияват антитромбоцитната активност на клопидогрел.
Терапевтичният опит при пациенти с бъбречно увреждане е ограничен. Следователно при такива болни клопидогрел се прилага с повишено внимание (вж. точка 4.2).
Опитът е ограничен при болни с умерено изразено чернодробно заболяване, които могат да имат хеморагична диатеза. По тази причина клопидогрел трябва се прилага с повишено внимание при тази популация (вж. точка 4.2).
Непоносимост към галактоза, Lapp-лактазен дефицит, глюкозно-галактозна малабсорбция
Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазна недостатъчност или глюкозо-галактозна малабсорбция, не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Лецитин
Този лекарствен продукт не трябва да се прилага, ако пациентът е със свръхчувствителност към фъстъци или соя.
Контейнерът с таблетки съдържа сушител, който не трябва да се гълта.
4.5. Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Перорални антикоагуланти: едновременното приложение на клопидогрел с перорални антикоагуланти не се препоръчва, тъй като може да увеличи интензивността на кървене (вж. точка 4.4).
Глюкопротеин Ilb/IIIa инхибитори: клопидогрел трябва се прилага с повишено внимание при пациенти, които може да са изложени на опасност от усилено кървене поради травма, хирургична интервенция или други патологични състояния, когато приемат едновременно глюкопротеин Ilb/IIIa инхибитори (вж. точка 4.4).

Ацетилсалицилова киселина (АСК): АСК не променя клопидогрел-медиираната инхибиция на АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация, но клопидогрел усилва ефекта на АСК върху колаген-индуцираната тромбоцитна агрегация. Едновременното приложение на 500 mg АСК двукратно дневно за един ден обаче, не удължава значително времето на кървене, предизвикано от лечението с клопидогрел. Възможно е фармакодинамично взаимодействие между клопидогрел и АСК, което увеличава риска от кървене. Следователно, едновременната им
употреба става с повишено внимание (вж. точка 4.4). Въпреки това клопидогрел и АСК са прилагани едновременно до една година (вж. точка 5.1).

Хепарин: в клинично проучване при здрави хора клопидогрел не налага промяна на дозата на хепарина, нито променя ефекта му върху коагулацията. Едновременното приложение с хепарин не е довело до ефект върху потискането на тромбоцитната агрегация предизвикано от клопидогрел. Възможно е фармакодинамично взаимодействие между клопидогрел и хепарин, което увеличава риска от кървене. Следователно, едновременната им употреба трябва да става с повишено внимание (вж. точка 4.4).

Тромболитици: безопасността на едновременно прилагане на клопидогрел, фибрин или не-фибрин специфични тромболитични агенти и хепарин е оценена при пациенти с остър миокарден инфаркт. Честотата на клинично значимото кървене е била сходна с тази, наблюдавана при едновременно приложение на тромболитични агенти и хепарин с АСК (вж. т. 4.8.).

Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС): в клинично проучване проведено при здрави доброволци, едновременното приложение на клопидогрел и напроксен повишава окултните стомашно-чревни кръвоизливи. Поради липса на проучвания за взаимодействия с други НСПВС обаче, понастоящем не е ясно дали има повишен риск от стомашно-чревно кървене с всички НСПВС. Следователно НСПВС, включително СОХ-2 инхибитори, и клопидогрел трябва да се прилагат едновременно с повишено внимание (вж. точка 4.4).

Друго съпътстващо лечение:
Тъй като клопидогрел се метаболизира частично от CYP2С19 до своя (неговия) активен метаболит, очаква се употребата на лекарства, които инхибират активността на този ензим, да доведе до понижени лекарствени нива на активния метаболит на клопидогрел и до понижение в клиничната ефикасност. Едновременната употреба на лекарства, които инхибират CYP2С19 трябва да се избягва (вж. точки 4.4 и 5.2).

Лекарства, които инхибират CYP2С19 включват омепразол и езомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбамазепин и хлорамфеникол.

Инхибитори на протонната помпа
Въпреки че данните за CYP2С19 инхибиране варират в класа Инхибитори на протонната помпа, клинични изпитвания, предполагат взаимодействие между клопидогрел и евентуално всички представители на този клас. Поради това едновременната употреба с инхибитори на протонната помпа трябва да се избягва, ако не е крайно наложителна. Няма доказателства,че други лекарства, намаляващи стомашната киселинност като Н2 блокерите или антиацидите повлияват антитромбоцитната активност на клопидогрел.
За проучване на потенциални фармакодинамични и фармакокинетични взаимодействия на клопидогрел и други съпътстващи лекарствени продукти, са проведени значителен брой клинични проучвания. Не са наблюдавани клинично значими фармакодинамични взаимодействия когато клопидогрел е прилаган едновременно с атенолол, нифедипин, или с атенолол и нифедипин заедно. Нещо повече фармакодинамичната активност на клопидогрел не се повлиява значително при едновременно приложение с фенобарбитал, симетидин или естроген.
Фармакокинетиката на дигоксин или теофилин не се променя от едновременно прилагане на клопидогрел. антиацидите не променят степента на абсорбция на клопидогрел.
Данни от проучвания върху човешки чернодробни микрозоми показаха, че карбоксиловата киселина, метаболит на клопидогрела би могла да инхибира активността на Цитохром Р450 2С9. Това би могло да доведе до повишени плазмени нива на лекарствени продукти като фенитоин, толбутамид и НСПВС, които се метаболизират чрез същия Цитохром Р450 2С9. Данни от проучването САРШЕ показват, че фенитоин и толбутамид безопасно могат да се прилагат успоредно с клопидогрел.
Освен информацията за специфичните лекарствени взаимодействия представена по-горе, проучвания за взаимодействия при едновременната употреба на клопидогрел и някои други лекарствени продукти при пациенти с атеротромботични заболявания не са провеждани. Пациентите, участвали в клиничните проучвания с клопидогрел обаче, са получавали голям брой съпътстващи лекарствени продукти, включващи диуретици, бета блокери, АСЕ-инхибитори, калциеви антагонисти, холестерол понижаващи средства, коронарни
вазодилатори, антидиабетни средства (включително инсулин), антиепилептични средства, и GP IIb/IIIа антагонисти без доказателства за клинично значими нежелани взаимодействия.
4.6. Бременност и кърмене
Бременност
Поради липса на клинични данни относно експозицията на клопидогрел по време на бременност, за предпочитане е, като предпазна мярка, да не се използва клоридогрел по време на бременност.
Експерименталните проучвания при животни не показват пряко или непряко вредно въздействие върху бременността, ембрионалното/фетално развитие, раждането или постнаталното развитие (вж. точка 5.3).
Не е известно дали клопидогрел се екскретира в кърмата. Проучванията при животни показват, че клопидогрел се екскретира в кърмата. Като предпазна мярка, кърменето не трябва да продължава по време на лечението с клопидогрел.
4.7. Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Клопидогрел не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
4.8. Нежелани лекарствени реакции
Безопасността на клопидогрел е била оценена при повече от 42 000 пациенти, които са участвали в клинични проучвания, включващи над 9 000 пациенти лекувани за 1 година или повече. Клинично значимите нежелани лекарствени реакции наблюдавани в проучванията CAPRIE, CURE, CLARITY и COMMIT са обсъдени по-долу. Като цяло, клопидогрел 75 mg/дневно е сравним с АСК 325 mg/дневно в CAPRIE независимо от възрастта, пола и расата. В допълнение към опита от клиничните проучвания, нежелани лекарствени реакции са съобщавани и спонтанно.
Кървенето е най-често съобщаваната реакция както при клиничните проучвания, така и при постмаркетинговия опит, където е съобщавана най-често през първия месец :яа лечението.
В CAPRIE, при пациенти лекувани с клопидогрел или АСК, общата честота на кървене е 9,3%. Честотата на тежките случаи е 1,4% при клопидогрел и 1,6% при АСКч
В CURE, честотата на случаите на масивно кървене за клопидогрел + АСК е доза-зависима от АСК (< 100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%) както честотата на случаите на масивно кървене за плацебо+АСК (<100 mg: 2.0%; 100-200 mg: 2.3%; >200 mg: 4,0%). Рискът от кървене (животозастрашаващо, масивно, слабо, други видове) намалява по време на изпитването: 0-1 месец (клопидогрел: 9,6%; плацебо: 6,6%), 1-3 месеца (клопидогрел: 4,5%; плацебо: 2,3%), 3-6 месеца (клопидогрел: 3,8%; плацебо: 1,6%), 6-9 месеца (клопидогрел: 3,2%; плацебо: 1,5%), 9-12 месеца (клопидогрел:1,9%; плацебо 1,0%).
Не е наблюдаван по-голям брой на случаи на масивно кървене с клопидогрел + АСК през първите 7 дни след коронарен байпас при пациенти, които са спрели терапията повече от пет дни преди операцията (4,4% клопидогрел+АСК спрямо 5,3% плацебо+АСК). При пациенти, останали на терапия в продължение на 5 дни преди коронарния байпас, честотата на случаите е била 9,6% за клопидогрел+АСК, и 6,3% за плацебо+АСК.
В CLARITY е наблюдавано общо увеличение на кървенето в групата клопидогрел + АСК (17,4%) спрямо групата на плацебо + АСК (12,9%). Честотата на масивно кървене при групите е сходна в (1,3% спрямо 1,1%, съответно при групите на клопидогрел + АСК и плацебо + АСК). Това е наблюдавано и в подгрупите от пациенти, определени по характеристики на изходно ниво и вида на фибринолитичното или хепариново лечение.
В COMMIT, общата честота на нецеребрално масивно кървене или церебрално кървене е ниска и сходна и при двете групи (0,6% спрямо 0,5%, съответно в групите на клопидогрел + АСК и плацебо + АСК).
Нежелани лекарствени реакции настъпили по време на клиничните проучвания или
съобщени спонтанно, са представени по-долу. Тяхната честота е определена въз основа на
следната конвенция:
чести (>1/100 до < 1/10);
нечести(>1/1 000 до< 1/100);
редки (>1/10 000 до < 1/1 000);
много редки (<1/10 000).
При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Системно-органна класификацияЧестиНечестиРедкиМного редки

Нарушения наТромбоцитопения,Неутропения,Тромботична
кръвта и лимфната системалевкопения, еозинофилиявключително тежка неутропениятромбоцитопенична пурпура (ТТП) (вж. точка 4.4), апластична анемия, панцитопения, агранулоцитоза, тежка тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия
Нарушения на имунната системаСерумна болест, анафилактоидни реакции

Психични нарушения
Халюцинации, обърканост

Нарушения на нервната система
Интракраниално кървене (съобщени са няколко случаи с фатален изход), главоболие, парестезия, замаяностНарушения във вкусовите възприятия

Нарушения на очите
Кръвоизлив в очите (конюктивата, окото, ретината)

Нарушения на ухото и лабиринта
Вертиго

Съдови нарушения
ХематомСериозна хеморагия, кървене от оперативна рана, васкулит, хипотония

Респираторни,
Епистаксис Кръвоизливи в
гръдни,дихателната
медиастиналнисистема,
нарушения(хемоптиза,
белодробна
хеморагия),
бронхоспазъм,
интестициален
пневмонит

Стомашно-Стомашно-Стомашна язва иретроперитонеалнаСтомашно-чревна и
чревничревнадуоденална язва,хеморагияретроперитонеална
нарушенияхеморагия,гастрит,хеморагия с
диария,повръщане,фатален изход,
коремнагадене, запек,панкреатит, колит
болка,флатуленция(включително язвен
диспепсияили лимфоцитен
колит), стоматит.

Хепато-билиарни нарушения
Остра чернодробна
недостатъчност,
хепатит,
отклонения в
чернодробните
функционални
тестове

Нарушения на кожата и на подкожната тъкан
ОбразуванеОбрив, сърбеж,Булозен дерматит
сининикожни(токсична
кръвоизливиепидермална
(пурпура)некролиза, синдром
на Stevens-Johnson,
еритема
мултиформе),
ангиоедем,
еритематозен
обрив, уртикария,
екзема, лихен
планус

Нарушения намускулно- скелетната система и съединителната тъкан
Кръвоизливи в
мускулно-.
скелетната система (хемартроза), артрит, артралгия, миалгия

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
ХематурияГломерулонефрит, повишен креатинин в кръвта

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Кръвоизлив на мястото на инжектиранеТреска

Изследвания
Удължено време на кървене, понижен брой неутрофили, понижен брой тромбоцити
4.9. Предозиране
Предозирането в резултат на приложение на клопидогрел може да доведе до удължено време на кървене и последващите усложнения от кръвенето. Ако възникне кървене, трябва да се приложи подходяща терапия. Не е установен антидот на фармакологичната активност на клопидогрел. Ако е необходима незабавна корекция на удълженото време на кървене, трансфузия на тромбоцитна маса може да противодейства на ефектите на клопидогрел.
5. Фармакологични свойства
5.1. Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: инхибитори на тромбоцитната агрегация, изключващи хепарин,
АТС код: В01АС 04.

Клопидогрел е предлекарство, един от чийто метаболити е инхибитор на тромбоцитната агрегация. Клопидогрел трябва да бъде метаболизиран от CYP450 ензимите до получаване на активния метаболит, който инхибира тромбоцитната агрегация. Активният метаболит на клопидогрел селективно инхибира свързването на аденозин дифосфат (АДФ) към тромбоцитните му P2Yi2 рецептори, и последващата АДФ-медиирана активация на гликопротеин GPIIb/IIIa комплекса, като по този начин инхибира тромбоцитната агрегация. Поради необратимото свързване, повлияните тромбоцити остават засегнати до края на своя живот (приблизително 7-10 дни) и възстановяване на нормалната тромбоцитна функция настъпва при следващото поколение тромбоцити. Тромбоцитната агрегация, предизвикана от други агонисти освен АДФ също се инхибира чрез блокиране на увеличената тромбоцитната активация от освободения АДФ.
Тъй като активният метаболит се образува чрез CYP450 ензимите, някои от които са полиморфни или са обект на инхибиране от други лекарства, не всички пациенти ще имат адекватна тромбоцитна агрегация.
Многократното приложение на 75 mg дневно води до устойчиво инхибиране на АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация от първия ден, което прогресивно нараства и достига стационарно състояние между 3 и 7 ден. При стационарно състояние средното ниво на инхибиция, постигнато с 75 mg дневно е между 40 % и 60 %. Тромбоцитната агрегация и времето на кървене постепенно се възвръщат към изходните стойности обикновено 5 дни след прекъсването на лечението.
Безопасността и ефективността на клопидогрел е била оценена в 4 двойно-слепи изпитвания, включили над 80 000 пациента: изпитването CAPRIE, сравнение на клопидогрел и АСК, и изпитванията CURE, CLARITY и COMMIT, сравняващи клопидогрел и плацебо и двата лекарствени продукта в комбинация с АСК и друго стандартно лечение.
Пресен миокарден инфаркт (МИ), пресен мозъчен инсулт ши установена периферна артериална болест
Проучването CAPRIE включва 19 185 пациента с атеротромбоза манифестирана с пресен миокарден инфаркт (< 35 дни), пресен исхемичен инсулт (между 7 дни и 6 месеца) или доказана периферна артериална болест (ПАБ). Пациентите са рандомизирани на 75 mg клопидогрел дневно или на 325 mg АСК дневно и са проследени от една до три години. В подгрупата с миокарден инфаркт, повечето от пациентите са получавали АСК през първите дни след острия инфаркт на миокарда.
Клопидогрел значително редуцира честотата на новите исхемични инциденти (комбинирана основна цел включваща миокарден инфаркт, исхемичен инсулт и съдова смърт) в сравнение с АСК. При „intention to treat" анализа в групата с клопидогрел са възникнали 939 инцидента, а в групата с АСК-1 020 (редукция на относителния риск (RRR) с 8,7 % [95 % CI: 0,2 до 16,4]; р = 0,045), което съответства за всеки 1 000 пациента лекувани две години, допълнително предотвратени исхемични инциденти при 10 пациента [С1:0 до 20]. Анализът на общата смъртност като вторична крайна точка не показва значително различие между клопидогрел (5,8 %) и АСК (6 %).
В подгрупов анализ според състоянието (миокарден инфаркт, исхемичен инсулт или ПАБ) най-благоприятен е ефекта при пациентите с ПАБ (достига се статистическа значимост при р = 0,003), (особено тези, които са с анамнеза и за миокарден инфаркт) (RRR = 23,7 %; CI: 8,9 до 36,2) и по-слаб (без значима разлика спрямо АСК) при пациентите с инсулт (RRR = 7,3 %; CI: -5,7 до 18,7) [р=0,258]. При пациентите включени поради скоро прекаран миокарден инфаркт, клопидогрел е по-малко ефективен, но без статистическа разлика спрямо АСК (RRR = - 4 %;С1: -22,5 до 11,7 [р=0,639]). Допълнително чрез подгруповия анализ по отношение на възрастта се установява, че ефектът от клопидогрел при пациенти над 75 години е по-слаб от този при пациентите < 75 години.
Тъй като в проучването CAPRJE не е имало възможност за оценка на ефективността в отделните подгрупи, не е ясно дали различията в редукцията на относителния риск при отделните състояния са реални или са случайни.
5.2. Фармакинетични свойства
Абсорбция
След еднократно и многократно перорално приложение на дози от 75 mg дневно, клопидогрел се абсорбира бързо. Основният пик на плазмените нива на непроменения клопидогрел (приблизително 2.2-2.5 ng/ml след еднократна перорална доза от 75 mg) настъпва приблизително 45 минути след прием. Абсорбцията е най-малко 50 %, въз основа на екскрецията с урината на метаболитите на клопидогрел.

Разпределение
Клопидогрел и главният циркулиращ (неактивен) метаболит се свързват обратимо in vitro с човешките плазмени протеини (съответно 98 % и 94 %). In vitro, свързването не зависи от степента на насищане, при широки граници на концентрацията.

Метаболизъм
Клопидогрел екстензивно се метаболизира в черния дроб. In vitro и in vivo клопидогрел се метаболизира по два основни метаболитни пътя: един, осъществяван от естерази и водещ до хидролиза и получаване на неактивни деривати на карбоксиловата киселина (85% от циркулиращите метаболити), и друг, осъществяван от множество цитохроми Р450. Клопидогрел първо се метаболизира до 2-оксо-клопидогрел междинен метаболит. Последващият метаболизъм на междинния метаболит 2-оксо-клопидогрел води до образуване на активния метаболит, тиолов дериват на клопидогрел. In vitro този метаболитен път се осъществява от CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активният тиолов метаболит, който е изолиран in vitro, се свързва бързо и необратимо към тромбоцитните рецептори, което инхибира тромбоцитната агрегация.

Елиминиране
След перорален прием на маркиран с 14С клопидогрел при хора приблизително 50 % се екскретира в урината и около 46 % през фекалиите за 120-часов интервал след приема. След еднократна перорална доза от 75 mg клопидогрел има полуживот от приблизително 6 часа. Елиминационният полуживот на основния циркулиращ (неактивен) метаболит е 8 часа след еднократно или многократно приложение.

Фармакогенетика
Няколко полиморфни CYP450 ензима активират клопидогрел. CYP2C19 е включен във формирането на активния метаболит и на междинния метаболит 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетиката и антитромбоцитните ефекти на активния метаболит на клопидогрел, измерени чрез анализ на ex-vivo тромбоцитна агрегация, се различават в зависимост от CYP2C19 генотипа. CYP2C19*1 алелът, съответства на цялостен функционален метаболизъм, докато CYP2C19*2 и CYP2C19*3 алелите съответстват на намален метаболизъм. CYP2C19*2 и CYP2C19*3 алелите са отговорни за 85% от намалената функция при бялата раса и 99% при азиатците. Други алели, свързани с намаления метаболизъм, включват CYP2C19*4, *5, *6,*7 и
*8, но те се срещат по-рядко в общата популация. Публикуваните честоти за обичайните CYP2C19 фенотипове и генотипове са отразени в таблицата по-долу.
Фенотипна и генотипна честота на CYP2C19 Честота (%)

Бяла раса Черна раса (п=966) Азиатци
(11=1356)
(n=573)
Екстензивен
74
66
38
метаболизъм:
CYP2C19*1/*1
Междинен метаболизъм:

29
50
CYP2C19*l/*2 или *1/*3
Слаб метаболизъм:
2
4
14
CYP2C19*2/*2, *2/*3
или
3/*3
Към днешна дата влиянието на CYP2C19 генотипа върху фармакокинетиката на активния метаболит на клопидогрел е било оценено при 227 индивида от 7 описани проучвания. Намаленият CYP2C19 метаболизъм при междинни и слаби метаболизатори понижава Стах и AUC на активния метаболит с 30 - 50%, след натоварващи дози от 300 или 600 mg и поддържаща доза от 75 mg. Резултат от понижената експозиция на активния метаболит е по-ниска тромбоцитната инхибиция или по-висока остатъчна тромбоцитна реактивност. Според данните намалени антитромбоцитни отговори към клопидогрел са описани за междинни и слаби метаболизатори при 21 описани изпитвания, включващи 4 520 индивида. Сравнителната разлика в антитромботичния отговор между генотипните групи варира между проучванията в зависимост от използвания за оценка на отговора метод, но обикновено е по-голям от 30%.
Връзката между CYP2C19 генотипа и резултата от лечението с клопидогрел е оценена в анализи, последвали 2 клинични изпитвания (подпроучване CLARITY [п=465] и TRITON-TIMI 38 [п=1,477]) и 5 кохортни проучвания (общо п=6,489). В CLARITY и едно от кохортните проучвания (n=765; Trenk), честотата на сърдечносъдовите инциденти не се различава значително в зависимост от генотипа. В TRITON-TIMI38 и 3 от кохортните изпитвания (n=3,516; Collet, Sibbing, Giusti), пациентите с нарушен метаболитен статус (общо междинен и слаб) са имали по-висока честота на сърдечносъдови инциденти (смърт, миокарден инфаркт и инсулт) или тромбоза на стента, в сравнение с екстензивните метаболизатори. В петото кохортно изпитване (n=2,208; Simon), повишена честота на инцидентите е наблюдавана само при слаби метаболизатори.
Фармакогенетично изследване може да идентифицира генотипа свързан е вариабилност в активността на CYP2C19.
Възможно е наличието на генетични варианти на други CYP450 ензими с ефект върху способността за образуване на активния метаболит на клопидогрел.

Специални популации
Фармакокинетиката на активният метаболит на клопидогрел не е позната при тези специални популации.

Бъбречни нарушения
След многократно приложение на дози от 75 mg клопидогрел дневно при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс между 5 и 15 т1/пип) инхибирането на АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация е по-ниско (25%) отколкото наблюдаваното при здрави индивиди, въпреки това, удължаването на времето на кървене е сходно, с това наблюдавано при здрави индивиди, приемащи 75 mg клопидрогел дневно. Освен това, при всички пациенти, клиничната поносимост е била добра.

Чернодробни нарушения
След многократно прилагане на доза от 75 mg клопидогрел дневно в продължение на 10 дни при пациенти с тежко чернодробно нарушение, инхибирането на АДФ -индуцираната тромбоцитна агрегация е сходна с това наблюдавано при здрави индивиди. Удължаването на средното време на кървене също е било сходно в двете групи.

Раса
Преобладаването на алелите на CYP2С19, определящи междинен и слаб CYP2С19 метаболизъм се различават в зависимост от расата/ етноса (вж. Фармакогенетика). Налични са, ограничени данни от литературата за азиатските популации за оценяване на клиничната значимост на това CYP генотипизиране по отношение на изхода от клиничните инциденти.
5.3. Предклинични данни за безопасност
Предклиничните проучвания при плъхове и маймуни най-често установяват чернодробни промени, при дози надвишаващи най-малко 25 пъти терапевтичната доза при хора, които са в резултат на ефект върху чернодробните метаболизиращи ензими.Такъв ефект не е установен при хора, приемащи терапевтична доза клопидогрел. При много високи дози при същите животни е установена и нарушена стомашна поносимост (гастрит, стомашни ерозии и/или повръщане).
Няма доказателства за карциногенен ефект при прилагане на клопидогрел 78 седмици на мишки и 104 седмици на плъхове в дози до 77 mg/kg дневно (съответстващо на най-малко 25-пъти по-висока доза от терапевтичната при хора).

Множеството in vitro u in vivo проучвания за генотоксичност показват, че клопидогрел няма такъв ефект.

Клопидрогел не влияе върху фертилитета на мъжки и женски плъхове и няма тератогенен ефект върху плъхове и зайци. Когато се прилага при кърмещи плъхове предизвиква слабо забавяне на развитието на поколението. Специфични фармакокинетични проучвания с маркиран клопидогрел показват, че първичната субстанция или нейни метаболити се екскретират в млякото, следователно пряк (слаба токсичност) или косвен ефект (леко вкусово усещане) не може да се изключи.
6. Фармацевтични данни
6.1. Списък на помощните вещества
Ядро:
Лактоза, безводна
Микрокристална целулоза
Кросповидон тип А
Глицеролов дибехенат
Талк

Обвивка:
Поливинилов алкохол
Талк
Макрогол 3350
Лецитин (соево масло) (Е322)
Титанов диоксид (Е171)
Червен железен оксид (Е172)
6.2. Несъвместимости
Неприложимо.
6.3. Срок на годност
Опаковка от PVC/PE/PVDC-алуминиеви блистери: 1 година
Опаковка от Aluminium/Aluminium блистери и контейнери с таблетки: 3 години
6.4. Специални условия на съхранение
Опаковка от PVC/PE/PVDC-алуминиеви блистери: да се съхранява под 25°С.
Опаковка от Aluminium/Aluminium блистери и контейнери с таблетки: да се съхранява под
30°С.
6.5. Данни за опаковката
Блистерни опаковки от PVC/PE/PVDC-Aluminium или Aluminium/Aluminium. Контейнери с таблетки (HDPE) затворени с капачка на винт (LDPE) с пунктиран пръстен и сушител (силикагел).
Брой в опаковка:
Блистери: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60 и 90 таблетки. Контейнери с таблетки: 100 таблетки.
Не всички видови опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
6.6. Специални предпазни мерки при изхвърляне/и работа Няма специални изисквания.
7. Притежател на разрешението за употреба
Medochemie Ltd
1-10 Constantinoupoleos str, P.O. Box 51409, Limassol, CY 3505 Кипър
8. Номер(а) на разрешението за употреба
9. Дата на първо разрешаване/подновяване на разрешението за употреба
Дата на първо разрешение: Дата на последно подновяване:
10. Дата на актуализиране на текста
май 2010 г.